Структурно- и катион-зависимый механизм взаимодействия трициклических антидепрессантов с NMDA‑рецептором по данным молекулярного моделирования

Аннотация

Известно, что некоторые трициклические антидепрессанты (ТЦА), включая амитриптилин (ATL), кломипрамин (CLO) и дезипрамин (DES), эффективны для купирования нейропатической боли. Ранее было установлено, что ATL, CLO и DES способны потенциал-зависимо блокировать трансмембранные глутаматные NMDA-рецепторы (NMDAR), играющие ключевую роль в патогенезе нейропатической боли. Несмотря на схожую структуру, ATL, CLO и DES взаимодействуют с NMDAR с разной эффективностью. Цель представленного исследования – методами компьютерного моделирования изучить связывание ATL, CLO и DES с NMDAR и выявить структурные особенности препаратов, определяющие их ингибиторную активность по отношению к NMDAR. Был проведен молекулярный докинг исследуемых ТЦА в канал NMDAR, методом молекулярной динамики (МД) рассчитаны конформационные изменения полученных комплексов в липидном бислое. Внутри канала NMDAR выявлен один сайт для связывания третичных аминов ATL и CLO (верхний) и два сайта для вторичного амина DES (верхний и нижний), расположенных вдоль оси канала на разном расстоянии от внеклеточной стороны мембраны. Методом МД установлено, что положение DES в нижнем сайте стабилизируется только в присутствии катиона натрия внутри канала NMDAR. За счет одновременного взаимодействия двух атомов водорода своей катионной группы с аминокислотными остатками аспарагина в ионной поре DES прочнее связывается с NMDAR, по сравнению с ATL и CLO, чем могут быть обусловлены его более сильные побочные эффекты. Выдвинуто предположение, что ATL менее эффективно связывается с NMDAR, по сравнению с DES и CLO, из-за меньшей конформационной подвижности. Выявленные особенности структурно- и катион-зависимого механизма взаимодействия ТЦА с NMDAR помогут дальнейшей разработке эффективной и безопасной противоболевой терапии.

Сноски

* Адресат для корреспонденции.

Дополнительные материалы

Приложение

Вклад авторов

Н.Н. Шестакова – концепция и руководство работой; Д.А. Белинская и Н.Н. Шестакова – проведение экспериментов, обсуждение результатов исследования, написание текста; Н.Н. Шестакова – редактирование текста статьи.

Финансирование

Данная работа финансировалась за счет средств бюджета ИЭФБ РАН в рамках государственного задания № 075-00264-24-00.

Благодарности

Результаты работы получены с использованием вычислительных ресурсов суперкомпьютерного центра Санкт-Петербургского политехнического университета Петра Великого (https://scc.spbstu.ru/).

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Соблюдение этических норм

Настоящая статья не содержит описания каких-либо исследований с участием людей и животных в качестве объектов исследований.

Список литературы

1. Obata, H. (2017) Analgesic mechanisms of antidepressants for neuropathic pain, Int. J. Mol. Sci., 18, 2483, doi: 10.3390/ijms18112483.

2. Fornasari, D. (2017) Pharmacotherapy for neuropathic pain: a review, Pain Ther., 6 (Suppl 1), 25-33, doi: 10.1007/s40122-017-0091-4.

3. Lenkey, N., Karoly, R., Kiss, J. P., Szasz, B. K., Vizi, E. S., and Mike, A. (2006) The mechanism of activity-dependent sodium channel inhibition by the antidepressants fluoxetine and desipramine, Mol. Pharmacol., 70, 2052-2063, doi: 10.1124/mol.106.026419.

4. Wu, W., Ye, Q., Wang, W., Yan, L., Wang, Q., Xiao, H., and Wan, Q. (2012) Amitriptyline modulates calcium currents and intracellular calcium concentration in mouse trigeminal ganglion neurons, Neurosci. Lett., 506, 307-311, doi: 10.1016/j.neulet.2011.11.031.

5. Cardoso, F. C., Schmit, M., Kuiper, M. J., Lewis, R. J., Tuck, K. L., and Duggan, P. J. (2021) Inhibition of N-type calcium ion channels by tricyclic antidepressants – experimental and theoretical justification for their use for neuropathic pain, RSC Med. Chem., 13, 183-195, doi: 10.1039/d1md00331c.

6. Punke, M. A., and Friederich, P. (2007) Amitriptyline is a potent blocker of human Kv1.1 and Kv7.2/7.3 channels, Anesth. Analg., 104, 1256-1264, doi: 10.1213/01.ane.0000260310.63117.a2.

7. Cottingham, C., Percival, S., Birky, T., and Wang, Q. (2014) Tricyclic antidepressants exhibit variable pharmacological profiles at the alpha(2A) adrenergic receptor, BBRC, 451, 461-466, doi: 10.1016/j.bbrc.2014.08.024.

8. Proudman, R. G. W., Pupo, A. S., and Baker, J. G. (2020) The affinity and selectivity of α-adrenoceptor antagonists, antidepressants, and antipsychotics for the human α1A, α1B, and α1D-adrenoceptors, Pharmacol. Res. Perspect., 8, 00602, doi: 10.1002/prp2.602.

9. Onali, P., Dedoni, S., and Olianas, M. C. (2010) Direct agonist activity of tricyclic antidepressants at distinct opioid receptor subtypes, J. Pharmacol. Exp. Ther., 332, 255-265, doi: 10.1124/jpet.109.159939.

10. Jeong, B., Song, Y. P., Chung, J. Y., Park, K. C., Kim, J., So, I., and Hong, C. (2023) Low concentrations of tricyclic antidepressants stimulate TRPC4 channel activity by acting as an opioid receptor ligand, Am. J. Physiol. Cell Physiol., 324, C1295-C1306, doi: 10.1152/ajpcell.00535.2022.

11. Lin, H., Heo, B. H., Kim, W. M., Kim, Y. C., and Yoon, M. H. (2015) Antiallodynic effect of tianeptine via modulation of the 5-HT7 receptor of GABAergic interneurons in the spinal cord of neuropathic rats, Neurosci. Lett., 598, 91-95, doi: 10.1016/j.neulet.2015.05.013.

12. Moraczewski, J., Awosika, A. O., and Aedma, K. K. (2003) Tricyclic Antidepressants, in StatPearls [Internet], StatPearls Publishing, Treasure Island, F.L.

13. Tohda, M., Urushihara, H., and Nomura, Y. (1995) Inhibitory effects of antidepressants on NMDA-induced currents in Xenopus oocytes injected with rat brain RNA, Neurochem. Int., 26, 53-58, doi: 10.1016/0197-0186(94)00101-Y.

14. Szasz, B. K., Mike, A., Karoly, R., Gerevich, Z., Illes, P., Vizi, E. S., and Kiss, J. P. (2007) Direct inhibitory effect of fluoxetine on N-methyl-D-aspartate receptors in the central nervous system, Biol. Psychiatry, 62, 1303-1309, doi: 10.1016/j.biopsych.2007.04.014.

15. Kohno, T., Kimura, M., Sasaki, M., Obata, H., Amaya, F., and Saito, S. (2012) Milnacipran inhibits glutamatergic N-methyl-D-aspartate receptor activity in spinal dorsal horn neurons, Mol. Pain, 8, 45, doi: 10.1186/1744-8069-8-45.

16. Barygin, O. I., Nagaeva, E. I., Tikhonov, D. B., Belinskaya, D. A., Vanchakova, N. P., and Shestakova, N. N. (2017) Inhibition of the NMDA and AMPA receptor channels by antidepressants and antipsychotics, Brain Res., 1660, 58-66, doi: 10.1016/j.brainres.2017.01.028.

17. Stepanenko, Y. D., Sibarov, D. A., Shestakova, N. N., and Antonov, S. M. (2022) Tricyclic antidepressant structure-related alterations in calcium-dependent inhibition and open-channel block of NMDA receptors, Front. Pharmacol., 12, 815368, doi: 10.3389/fphar.2021.815368.

18. Belinskaia, D. A., Belinskaia, M. A., Barygin, O. I., Vanchakova, N. P., and Shestakova, N. N. (2019) Psychotropic drugs for the management of chronic pain and itch, Pharmaceuticals (Basel), 12, 99, doi: 10.3390/ph12020099.

19. Hanwell, M. D., Curtis, D. E., Lonie, D. C., Vandermeersch, T., Zurek, E., and Hutchison, G. R. (2012) Avogadro: an advanced semantic chemical editor, visualization, and analysis platform, J. Cheminform., 4, 17, doi: 10.1186/1758-2946-4-17.

20. Hansen, K. B., Yi, F., Perszyk, R. E., Furukawa, H., Wollmuth, L. P., Gibb, A. J., and Traynelis, S. F. (2018) Structure, function, and allosteric modulation of NMDA receptors, J. Gen. Physiol., 150, 1081-1105, doi: 10.1085/jgp.201812032.

21. Stepanenko, Y. D., Boikov, S. I., Sibarov, D. A., Abushik, P. A., Vanchakova, N. P., Belinskaia, D., Shestakova, N. N., and Antonov, S. M. (2019) Dual action of amitriptyline on NMDA receptors: enhancement of Ca-dependent desensitization and trapping channel block, Sci. Rep., 9, 19454, doi: 10.1038/s41598-019-56072-z.

22. Song, X., Jensen, M. Ø., Jogini, V., Stein, R. A., Lee, C. H., Mchaourab, H. S., Shaw, D. E., and Gouaux, E. (2018) Mechanism of NMDA receptor channel block by MK-801 and memantine, Nature, 556, 515-519, doi: 10.1038/s41586-018-0039-9.

23. Chou, T. H., Epstein, M., Michalski, K., Fine, E., Biggin, P. C., and Furukawa, H. (2022) Structural insights into binding of therapeutic channel blockers in NMDA receptors, Nat. Struct. Mol. Biol., 29, 507-518, doi: 10.1038/s41594-022-00772-0.

24. UniProt Consortium (2023) UniProt: the Universal Protein Knowledgebase in 2023, Nucleic Acids Res., 51, D523-D531, doi: 10.1093/nar/gkac1052.

25. Sievers, F., Wilm, A., Dineen, D., Gibson, T. J., Karplus, K., Li, W., Lopez, R., McWilliam, H., Remmert, M., Söding, J., Thompson, J. D., and Higgins, D. G. (2011) Fast, scalable generation of high-quality protein multiple sequence alignments using Clustal Omega, Mol. Syst. Biol., 7, 539, doi: 10.1038/msb.2011.75.

26. Humphrey, W., Dalke, A., and Schulten, K. (1996) VMD: visual molecular dynamics, J. Mol. Graph., 14, 33-38, doi: 10.1016/0263-7855(96)00018-5.

27. Phillips, J. C., Braun, R., Wang, W., Gumbart, J., Tajkhorshid, E., Villa, E., Chipot, C., Skeel, R. D., Kalé, L., and Schulten, K. (2005) Scalable molecular dynamics with NAMD, J. Comput. Chem., 26, 1781-1802, doi: 10.1002/jcc.20289.

28. Lyskov, S., Chou, F. C., Conchúir, S. Ó., Der, B. S., Drew, K., Kuroda, D., Xu, J., Weitzner, B. D., Renfrew, P. D., Sripakdeevong, P., Borgo, B., Havranek, J. J., Kuhlman, B., Kortemme, T., Bonneau, R., Gray, J. J., and Das, R. (2013) Serverification of molecular modeling applications: the Rosetta Online Server that Includes Everyone (ROSIE), PLoS One, 8, 63906, doi: 10.1371/journal.pone.0063906.

29. Wu, E. L., Cheng, X., Jo, S., Rui, H., Song, K. C., Dávila-Contreras, E. M., Qi, Y., Lee, J., Monje-Galvan, V., Venable, R. M., Klauda, J. B., and Im, W. (2014) CHARMM-GUI Membrane Builder toward realistic biological membrane simulations, J. Comput. Chem., 35, 1997-2004, doi: 10.1002/jcc.23702.

30. Abraham, M. J., Murtola, T., Schulz, R., Páll, S., Smith, J. C., Hess, B., and Lindahl, E. (2015) GROMACS: High performance molecular simulations through multi-level parallelism from laptops to supercomputers, SoftwareX, 1-2, 19-25, doi: 10.1016/j.softx.2015.06.001.

31. Huang, J., Rauscher, S., Nawrocki, G., Ran, T., Feig, M., de Groot, B. L., Grubmüller, H., and MacKerell, A. D., Jr. (2017) CHARMM36m: an improved force field for folded and intrinsically disordered proteins, Nat. Methods, 14, 71-73, doi: 10.1038/nmeth.4067.

32. Bussi, G., Zykova-Timan, T., and Parrinello, M. (2009) Isothermal-isobaric molecular dynamics using stochastic velocity rescaling, J. Chem. Phys., 130, 074101, doi: 10.1063/1.3073889.

33. Parrinello, M., and Rahman, A. (1981) Polymorphic transitions in single crystals: a new molecular dynamics method, J. Appl. Phys., 52, 7182-7190, doi: 10.1063/1.328693.

34. Darden, T., York, D., and Pedersen, L. (1993) Particle mesh Ewald: An N log(N) method for Ewald sums in large systems, J. Chem. Phys., 3, 10089-10092, doi: 10.1063/1.464397.

35. Hess, B., Bekker, H., Berendsen, H. J. C., and Fraaije, J. G. E. M. (1997) LINCS: A linear constraint solver for molecular simulations, J. Comp. Chem., 18, 1463-1473, doi: 10.1002/(SICI)1096-987X(199709)18:12<1463::AID-JCC4>3.0.CO;2-H.

36. Kortagere, S., Ekins, S., and Welsh, W. J. (2008) Halogenated ligands and their interactions with amino acids: implications for structure-activity and structure-toxicity relationships, J. Mol. Graph. Model., 27, 170-177, doi: 10.1016/j.jmgm.2008.04.001.

37. Shestakova, N. N., and Vanchakova, N. P. (2006) Theoretical conformational analysis of antidepressant as a way for evaluation of their efficiency for pain and itch syndrome management in patients with end-stage renal disease under chronic hemodialysis, Dokl. Biochem. Biophys., 409, 203-205, doi: 10.1134/s160767290604003x.

38. Hackos, D. H., Lupardus, P. J., Grand, T., Chen, Y., Wang, T. M., Reynen, P., Gustafson, A., Wallweber, H. J., Volgraf, M., Sellers, B. D., Schwarz, J. B., Paoletti, P., Sheng, M., Zhou, Q., and Hanson, J. E. (2016) Positive allosteric modulators of GluN2A-containing NMDARs with distinct modes of action and impacts on circuit function, Neuron, 89, 983-999, doi: 10.1016/j.neuron.2016.01.016.

39. Parsons, C. G., Panchenko, V. A., Pinchenko, V. O., Tsyndrenko, A. Y., and Krishtal, O. A. (1996) Comparative patch-clamp studies with freshly dissociated rat hippocampal and striatal neurons on the NMDA receptor antagonistic effects of amantadine and memantine, Eur. J. Neurosci., 8, 446-454, doi: 10.1111/j.1460-9568.1996.tb01228.x.

40. Riediger, C., Schuster, T., Barlinn, K., Maier, S., Weitz, J., and Siepmann, T. (2017) Adverse effects of antidepressants for chronic pain: a systematic review and meta-analysis, Front. Neurol., 8, 307, doi: 10.3389/fneur.2017.00307.

41. Sibarov, D. A., Abushik, P. A., Poguzhelskaya, E. E., Bolshakov, K. V., and Antonov, S. M. (2015) Inhibition of plasma membrane Na/Ca-exchanger by KB-R7943 or lithium reveals its role in Ca-dependent N-methyl-d-aspartate receptor inactivation, J. Pharmacol. Exp. Ther., 355, 484-495, doi: 10.1124/jpet.115.227173.

42. Sibarov, D. A., Poguzhelskaya, E. E., and Antonov, S. M. (2018) Downregulation of calcium-dependent NMDA receptor desensitization by sodium-calcium exchangers: a role of membrane cholesterol, BMC Neurosci., 19, 73, doi: 10.1186/s12868-018-0475-3.

43. Шестакова Н. Н., Сухов И. Б., Андреева-Гатева П. (2023) Доклиническое исследование противоболевой терапии при диабетической нейропатии на животной модели, Вестн. БГМУ, 2, 19-21.

44. Сухов И. Б., Чистякова О. В., Баюнова Л. В., Шестакова Н. Н. (2023) Оценка побочных эффектов применения ингибитора Na-Ca обменника KB-R7943 как противоболевого препарата при диабетической нейропатии у крыс, Интегр. физиол., 4, 69-78, doi: 10.33910/2687-1270-2023-4-1-69-78.

45. Van Hecke, O., Austin, S. K., Khan, R. A., Smith, B. H., and Torrance, N. (2014) Neuropathic pain in the general population: a systematic review of epidemiological studies, Pain, 155, 654-662, doi: 10.1016/j.pain.2013.11.013.

46. Bouhassira, D. (2019) Neuropathic pain: definition, assessment and epidemiology, Rev. Neurol. (Paris), 175, 16-25, doi: 10.1016/j.neurol.2018.09.016.

47. Smith, B. H., Hébert, H. L., and Veluchamy, A. (2020) Neuropathic pain in the community: prevalence, impact, and risk factors, Pain, 161, S127-S137, doi: 10.1097/j.pain.0000000000001824.

48. Smith, B. H., and Torrance, N. (2012) Epidemiology of neuropathic pain and its impact on quality of life, Curr. Pain Headache Rep., 16, 191-198, doi: 10.1007/s11916-012-0256-0.