Новости и сообщения

Биологический факультет МГУ имени Ломоносова

В 2019 году исполняется 80 лет с момента создания кафедры биохимии (бывшей кафедры биохимии животных) биологического факультета Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова. Основателем и первым заведующим кафедрой стал Сергей Евгеньевич Северин, вторым профессором кафедры — Владимир Александрович Энгельгардт. Таким образом, у истоков кафедры стояли два выдающихся отечественных биохимика. За прошедшие 80 лет кафедра выпустила более 1200 биохимиков, успешно работающих в различных областях физико-химической биологии по всему миру. По случаю юбилея редколлегия журнала «Биохимия» обратилась к выпускникам кафедры с предложением опубликовать на страницах издания свои работы, при этом никакие ограничения по форме публикации не ставились. На это обращение откликнулись выпускники четырех поколений, закончившие кафедру биохимии как в самые первые годы ее существования, так и совсем недавно, работающие и в России, и за рубежом. В результате редакция получила более 20 статей, очень разных по форме (экспериментальные работы, обзоры, аналитические исследования) и стилю представления данных. Единственное, что всех их объединяет безоговорочно — это кафедра биохимии биологического факультета МГУ.

Редколлегия журнала надеется, что статьи настоящего выпуска смогут в определенной степени отразить разносторонность интересов и заметные успехи выпускников кафедры биохимии, юбилей создания которой отмечается в этом году.

Научной группой Института биохимической физики им. Н.М. Эмануэля РАН (Москва), совместно с коллегами химического факультета Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова (Москва), Института молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН (Москва) и Института физиологически активных веществ РАН (Черноголовка, Московская обл.) впервые показано потенциальное участие сфингоидных оснований в апоптотической гибели клеток нервной системы при боковом амиотрофическом склерозе. Результаты исследований опубликованы в статье У.А. Гутнер и соавт. («Биохимия», том 84, вып. 10, стр. 1437–1449).

Сфингоидные основания – потенциальные индукторы апоптоза при боковом амиотрофическом склерозе

Метаболизм сфингоидных оснований

Боковой амиотрофический склероз (БАС) — неизлечимое нейродегенеративное заболевание, характеризующееся селективной дегенерацией двигательных нейронов спинного мозга и моторной коры и ствола головного мозга. В последнее время интенсивно исследуются механизмы апоптоза (программируемой гибели клеток), который может быть ответственен за дегенерацию двигательных нейронов при этом заболевании.

Как для спорадической, так и наследственной формы БАС характерны различные нарушения липидного метаболизма. Особое место среди липидов занимают сфинголипиды, которые являются наиболее важными источниками вторичных мессенджеров, передающих сигналы клеточной пролиферации, дифференцировки и апоптоза. В основе структуры сфинголипидов присутствует сфингоидное основание — сфингозин. Свободный сфингозин (СФЗ) возникает в результате гидролиза церамида церамидазой и вновь превращаться в церамид с помощью церамидсинтазы. Сфингозин и сфинганин способны индуцировать многие типы апоптоза. В частности, они вызывают деградацию ДНК, проводят токсический сигнал от фактора некроза опухоли-α, индуцируют окислительный стресс, активируют каспазы и многие другие сигнальные молекулы апоптоза. Сфингозин способен фосфорилироваться до сфингозин-1-фосфата (СФЗ-1-Ф) в результате действия двух киназ. Этот метаболит, напротив, обладает антиапоптотическими свойствами и защищает клетки от гибели.

Метаболизм сфингоидных оснований представлен на рисунке. Однако участие сфингоидных оснований в гибели двигательных нейронов при БАС практически не известно.

Целью исследования являлось определение изменений содержания сфингоидных оснований — сфингозина, сфинганина и сфингозин-1-фосфата и экспрессии генов ферментов, участвующих в их метаболизме, в структурах головного мозга (гиппокампе, коре и мозжечке) и в поясничном отделе спинного мозга трансгенных мышей линии FUS(1-359), моделирующих боковой амиотрофический склероз на разных стадиях его развития.

Представленные результаты наших исследований демонстрируют резко выраженную дисрегуляцию в метаболизме сфингоидных оснований, включая сфингозин, сфинганин и сфингозин-1-фосфат, преимущественно в спинном мозге мышей, в то время как содержание этих сфинголипидов оказывается на низком уровне и практически не меняется в структурах головного мозга в процессе развития БАС. Это может определяться поражением именно двигательных нейронов при этом заболевании. При этом резко повышается содержание сфингозина и сфинганина и снижается отношение антиапоптотического агента — СФЗ-1-Ф к проапоптотическим СФЗ и сфинганину, что указывает на резкую интенсификацию гибели клеток в структурах спинного мозга. Такого разрушительного процесса в головном мозге мы не наблюдаем.

Обнаружены также значительные изменения в экспрессии генов ферментов, участвующих в метаболизме сфингозина и сфингозин-1фосфата на терминальной стадии развития БАС в спинном мозге. Повышается уровень мРНК кислой церамидазы Asah1, локализованной в лизосомах, тогда как уровень экспрессии нейтральной церамидазы Asah2, которая находится на поверхности плазматической. мембраны, достоверно снижается в ходе прогрессии FUS-опосредованной протеинопатии. Эти данные демонстрируют повышение уровня сфингозина в лизосомах. Изменение активности лизосомальной церамидазы может указывать на развитие «лизосомального» апоптоза. Отмечен резкий скачок экспрессии СФЗ-1-Ф-лиазы, которая приводит к распаду СФЗ-1-Ф до конечных продуктов — этаноламин-фосфата и гексадеценаля. Параллельно происходит снижение киназной активности на терминальной стадии заболевания, что демонстрирует падение антиапоптотических резервов клеток двигательных нейронов и стремительное развитие апоптоза на терминальной стадии заболевания.

Применение метода масс-спектрометрии позволило изучить различия в уровнях трех самых важных сфингоидных оснований, анализ которых другими методами довольно затруднителен. Мы впервые продемонстрировали возможное участие сфингоидных оснований в гибели клеток спинного мозга при развитии БАС. Кроме того, эти данные получены на модели, которая довольно близко имитирует спорадическую форму БАС у человека. Более глубокое понимание биологических путей, регулирующих метаболизм различных сфинголипидов при развитии БАС, может привести к идентификации мишеней для лекарственных препаратов. В качестве таких мишеней могут выступить ферменты метаболизма сфингоидных оснований, участвующих в патогенезе БАС, например, ингибиторы кислой церамидазы, ответственной за генерацию сфингозина. Особый интерес в качестве потенциального лекарственного средства для лечения БАС представляет препарат Fingolimod — синтетический аналог сфингозина, который в организме фосфорилируется и оказывает влияние, характерное для сфингозин-1-фосфата, антиапоптотического метаболита сфинголипидов. Таким образом, подробное изучение изменений в метаболизме сфингоидных оснований при БАС позволит более подробно понять его патологические аспекты и создать новые лекарственные средства для лечения данной нейродегенеративной патологии.

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ:

Текст подготовлен автором: Ульяна Александровна Гутнер

Для связи с авторами: alicealessenko@gmail.com

ДАТА ПУБЛИКАЦИИ ПОСТ-РЕЛИЗА:

18.10.2019

Научной группой кафедры клеточной биологии и гистологии МГУ им. М.В. Ломоносова показано, что растительный гормон жасмоновая кислота в культивируемых нормальных и опухолевых клетках эпидермального происхождения активирует гены, ассоциированные со стрессом эндоплазматического ретикулума. В опухолевых клетках это приводит к повышению уровня синтеза одного из маркёров дифференцировки — белка инволюкрина. В настоящее время для жасмоновой кислоты и её производных известны некоторые механизмы действия на жизнеспособность и метаболизм клеток человека, однако активация стресса ЭПР была продемонстрирована впервые. Результаты исследований опубликованы в статье М.С. Вильдановой и соавт. («Биохимия», том 84, вып. 9, стр. 1289–1300.)

Новый механизм действия фитогормона жасмоновой кислоты на клетки человека

Растительные гормоны — вещества различной химической природы, вырабатываемые клетками растений и регулирующие их рост, дифференцировку и адаптацию к внешним условиям. Выделенные растительные гормоны в определённых концентрациях могут оказывать влияние на жизнеспособность и метаболизм клеток человека и животных. Для жасмоновой кислоты и её производ­ных показана избирательная цитотоксичность по отношению ко многим типам опухолевых клеток, а также другие эффекты, не связанные с гибелью, включая дифференцировку и усиление секреторной активности. Целью работы, проведённой научной группой кафедры клеточной биологии и гистологии МГУ, являлось исследование возможности активации стресса эндоплазматического ретикулума (ЭПР) жасмоновой кислотой (ЖК) и выявление отличий в реакции на действие ЖК культиви­руемых иммортали­зованных нетуморогенных клеток человека НаСаТ и клеток эпидермоидной карциномы человека А431. В обеих клеточных линиях при концентрации 2 мМ наблюдалось подавление пролиферации, усиление экспрессии генов стресса ЭПР, гипертрофические изменения комплекса Гольджи. Однако паттерн активации генов, ассоциированных со стрессом ЭПР, различался: в клетках НаСаТ наблюдалось усиление экспрессии генов GRP78, ATF4 и CHOP, а в клетках А431 — только ATF4. В клетках А431 также наблюдалось повышение уровня синтеза белка инволюкрина, что может свидетельство­вать об активации дифференцировки. Следовательно, ЖК индуцирует стресс ЭПР в обеих клеточных линиях, но у иммортализо­ванных нетуморогенных и опухолевых клеток эпидермального происхождения последствия стресса ЭПР носят селективный характер.

Полученные данные могут быть использованы в исследованиях, направленных на изучение влияния растительных гормонов на клетки животных и человека, включая разработку подходов к противоопухолевой терапии.

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ:

Текст подготовлен автором: Мария Сергеевна Вильданова

Для связи с авторами: vch41048@mail.ru

ДАТА ПУБЛИКАЦИИ ПОСТ-РЕЛИЗА:

13.09.2019

Специалистами Института молекулярной генетики РАН и Института биоорганической химии им. акад. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН выдвинута гипотеза о механизме функционирования раковых стволовых клеток при условии, что они существуют.

Основа эволюции раковой опухоли

а) Взаимодействие рецептора с растворимым лигандом. б) Взаимодействие рецептора с лигандом, связанным с клеткой. в) Взаимодействие кластеров рецептора и лиганда, связанных с клеткой.

Основные постулаты гипотезы, выдвинутой в обзоре Е.Д. Свердлова и И.П. Чернова («Биохимия», том 84, вып. 9, стр. 1267–1280):

  1. 1. Раковых стволовых клеток, как таковых, не существует, а существуют раковые стволовые комплексы (РСКом), состоящие из раковой клетки, прочно связанной молекулами адгезии со стромальной клеткой(ами) с образованием синапсоподобного межклеточного пространства, через которое происходит межклеточный обмен информацией, и в котором концентрация паракринных сигнальных молекул высока благодаря малому объему синаптической щели.
  2. 2. Стромальная клетка (клетки) в РСКом служит портативной нишей, которая для раковой стволовой клетки играет ту же роль, что и ниша, формируемая нормальной тканью, для нормальной стволовой клетки. В процессе метастазирования портативная ниша путешествует с раковой клеткой в составе РСКом.
  3. 3. Раковая клетка в составе комплекса способна делиться асимметрично: одна клетка остается в составе комплекса, а другая отделяется и дает дифференцируемую не стволовую клетку (стволовость). Эффективный паракринный обмен между клетками РСКом позволяет объединить их защитные системы (повышенная резистентность).
  4. 4. РСКом способен стохастически разрушаться, образуя не стволовую раковую клетку; в свою очередь, частично дифференцированные не стволовые раковые клетки способные связываться со стромальным компонентом, дедифференцироваться за счет паракринных сигналов и образовывать новый РСКом.

Предлагается общая терапевтическая стратегия, мишенью которой являются контакты между раковыми и стромальными клетками. Их разрушение должно приводить к исчезновению раковых стволовых комплексов, невозможности метастазирования и разрушению опухоли.

Когда статья Свердлова и Чернова [1] уже была в печати, появились работы, которые дают сильные дополнительные доводы в пользу высказываемой авторами гипотезы РСКом. Солидные опухоли выделяют большое количество циркулирующих опухолевых клеток (circulating tumor cell — CTC) в кровоток, но только небольшая их часть (оценочно 0,2% [2]) способны выживать и в конечном итоге вызывать явные метастатические образования. Фактически эффективное метастазирование (>90% [2]) осуществляют кластеры CTC, называемые иногда circulating tumor microemboli (CTM) [3] и определяемые как группы из двух или более агрегированных CTCs. Оценивается, что опухолевые клетки отделяются от первичной опухоли со скоростью 3,2 х 106 клеток на грамм опухоли в день, но более половины их погибает. Остается примерно одна клетка на 106–107 лейкоцитов [3]. Молекулярные механизмы, ответственные за образование кластеров, их распространение и пути, обеспечивающие их выживаемость и метастатический потенциал, остаются в основном неизвестными. Тем не менее, ясно, что активными участниками кластеризации являются адгезивные и цитоскелетные процессы. Изменения в свойствах клеточной адгезии необходимы для установления и поддержания признаков стволовости раковых клеток [4]. Стойкие, зависимые от адгезии, взаимные сигналы в кластерах СТС могут обеспечивать стимулы выживания комплексов и, таким образом, способствовать эффективному распространению метастаз [5]. В частности, агрегация клеток в кровотоке придает СТС кластерам характеристики, подобные раковым стволовым клеткам, что приводит к более эффективному образованию метастазов во вторичных органах [6–8].

Для того чтобы такие кластеры сохранялись, связи между клетками в них должны быть достаточно прочными. При этом если константы диссоциации (КД) растворимых лигандов с мембранными рецепторами имеют высокоаффинное связывание (КД в диапазоне от пМ до нМ), то между мономерными мембранными рецепторными белками и мембранными лигандами связывание крайне низкоаффинное (KД от мкМ до мМ), и комплексы часто имеют период полураспада порядка долей секунды [9]. Поэтому любое межклеточное распознавание между двумя мембранами должно включать большие многовалентные массивы, содержащие сотни, возможно, тысячи рецепторов, которые увеличивают общую авидность межклеточного контакта до уровня, достаточного для запуска сигнального события [9–11] (рисунок). И это действительно наблюдается, в частности, в случае иммунологического синапса – специализированной структуры, образующейся между клетками иммунной системы и характеризующейся: (1) близким (12–15 нм) положением мембраны иммунной клетки к мембране другой клетки, (2) адгезией между взаимодействующими клетками, (3) стабильностью и (4) направленной секрецией паракринных молекул [12].

В совокупности кластеризация обеспечивает стабильность сигнализации, эффективную совместную активацию, более высокую специфичность и снижает вероятность воздействия белок-деградирующих ферментов на результат взаимодействия [13].

Отсюда следует, что поскольку прочность контакта между клетками зависит от кластеризации молекул адгезии, которая является одним из условий образования синапсов, то сам по себе прочный контакт может служить основанием для гипотезы о том, что он образуется в результате формирования кластеров лигандов и рецепторов и, возможно, синапсоподобной структуры.

В свою очередь прочная и продолжительная связь между раковой и стромальными клетками позволяет осуществить интенсивный паракринный обмен между ними, преобразование их цитоскелетов, в частности, с продвижением аппарата Гольджи к месту межклеточного контакта [14], что придает обмену направленный характер. В результате стромальные компоненты комплекса начинают играть роль ниши, а связанная с ней раковая клетка приобретает стволовые свойства.

В то же время, в этом сильном связывании потенциально заложена высокая уязвимость кластеров рецепторов – они представляют более специфическую мишень для терапевтического воздействия.

Литература

  1. 1. Свердлов Е.Д., Чернов И.П. (2019) Раковый стволовой комплекс, не раковая стволовая клетка, основа эволюции раковой опухоли, Биохимия, т. 84, 9, с. 1267–1280, doi: 10.1134/S0320972519090057.
  2. 2. Tripathi, S., Jolly, M. K., Woodward, et al. (2018) Analysis of hierarchical organization in gene expression networks reveals underlying principles of collective tumor cell dissemination and metastatic aggressiveness of inflammatory breast cancer, Frontiers in oncology, 8, 244, doi: 10.3389/fonc.2018.00244.
  3. 3. Bailey, P. C., and Martin, S. S. (2019) Insights on CTC biology and clinical impact emerging from advances in capture technology, Cells, 8(6). pii: E553, doi: 10.3390/cells8060553.
  4. 4. Basu, S., Cheriyamundath, S., and Ben-Ze’ev, A. (2018) Cell–cell adhesion: linking Wnt/beta-catenin signaling with partial EMT and stemness traits in tumorigenesis, F1000Research, 7, doi: 10.12688/f1000research.15782.1.
  5. 5. Giuliano, M., Shaikh, A., Lo, H., et al. (2018) Perspective on circulating tumor cell clusters: why it takes a village to metastasize, Cancer Res., 78, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-17-2748.
  6. 6. Gkountela, S., Castro-Giner, F., Szczerba, B. M., et al. (2019) Circulating tumor cell clustering shapes DNA methylation to enable metastasis seeding, Cell, 176(1-2), 98-112.e14, doi: 10.1016/j.cell.2018.11.046.
  7. 7. Liu, X., Taftaf, R., Kawaguchi, M., et al. (2019) Homophilic CD44 interactions mediate tumor cell aggregation and polyclonal metastasis in patient-derived breast cancer models, Cancer Discovery, 9, 96-113, doi: 10.1158/2159-8290.CD-18-0065.
  8. 8. Rodrigues, P., and Vanharanta, S. (2019) Circulating tumor cells: come together, right now, over metastasis, Cancer Discovery, 9, 22-24, doi: 10.1158/2159-8290.CD-18-1285.
  9. 9. Wright, G. J. (2009) Signal initiation in biological systems: the properties and detection of transient extracellular protein interactions, Molecular bioSystems, 5, 1405-1412, doi: 10.1039/B903580J.
  10. 10. Jaqaman, K., and Grinstein, S. (2012) Regulation from within: the cytoskeleton in transmembrane signaling, Trends in cell biology, 22, 515-526, doi: 10.1016/j.tcb.2012.07.006.
  11. 11. Shi, Y. (2012) To forge a solid immune recognition, Protein & Cell, 3, 564-570, doi: 10.1007/s13238-012-2933-5.
  12. 12. Dustin, M. L., and Baldari, C. T. (2017) The immune synapse: past, present, and future, Methods in Molecular Biology, 1584, 1-5, doi: 10.1007/978-1-4939-6881-7_1.
  13. 13. Nussinov, R., Jang, H., and Tsai, C. J. (2015) Oligomerization and nanocluster organization render specificity, Biological Reviews of the Cambridge Philosophical Society, 90, 587-598, doi: 10.1111/brv.12124.
  14. 14. Ritter, A. T., Angus, K. L., and Griffiths, G. M. (2013) The role of the cytoskeleton at the immunological synapse, Immunological Reviews, 256, 107-117, doi: 10.1111/imr.12117.

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ:

Текст и иллюстрация подготовлены автором: И.П. Чернов

Для связи с авторами: igor.palich@gmail.com

ДАТА ПУБЛИКАЦИИ ПОСТ-РЕЛИЗА:

09.09.2019

Командой исследователей из лаборатории генных и клеточных технологий факультета фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова и лаборатории молекулярной эндокринологии Национального медицинского исследовательского центра кардиологии Минздрава России впервые были проанализированы данные о генетических факторах риска развития болезней Альцгеймера, Паркинсона, сосудистой деменции и других нейродегенеративных заболеваний.

Новые механизмы регуляции выживаемости нейронов головного мозга при эпилепсии

Известно, что эпилепсия, нейродегенеративные и ишемические состояния головного мозга сопровождаются массивной гибелью нейронов и являются причиной развития когнитивных расстройств. Благодаря современным достижениям в области биохимии и молекулярной биологии появилась возможность изучать взаимосвязь между факторами риска и белками-мишенями, ответственными за развитие данных патологий. В последнее время заметно возрос интерес к участию системы активаторов плазминогена в различных физиологических и патологических состояниях ЦНС. Помимо канонического участия в протеолизе, эта система вовлечена в регуляцию широкого спектра физиологических и патологических реакций в головном мозге. В обзоре А.А. Шмаковой и соавт. («Биохимия», том 84, вып. 9, стр. 1211–1225) впервые проанализированы данные о механизмах участия системы активаторов плазминогена при патологических состояниях головного мозга на примере эпилепсии. В частности, ее роль в регуляции возбудимости и гибели нейронов, активации внутриклеточной сигнализации в нейронах и глиальных клетках, проницаемости гемато-энцефалического барьера, воспалении, нейритогенезе и синаптической пластичности; детально описаны известные механизмы, посредством которых система активаторов плазминогена влияет на эти процессы.

Дальнейшее изучение роли компонентов этой системы в регуляции патологических процессов, сопровождаемых нейродегенерацией и гибелью нейронов, является перспективным в свете понимания патогенеза и лечения эпилепсии.

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ:

Текст и иллюстрация подготовлены авторами: А.А. Шмакова, Е.В. Семина

Для связи с авторами: e-semina@yandex.ru

ДАТА ПУБЛИКАЦИИ ПОСТ-РЕЛИЗА:

03.09.2019

Наш партнёр «Биомолекула» в девятый раз проводит конкурс на лучшую научно-популярную работу о современной биологии.

Организаторы приглашают талантливых популяризаторов науки интересно рассказать, красиво нарисовать или увлекательно снять что-нибудь на свою любимую тему. Основная тематика конкурса: молекулярная биология и биофизика, биомедицина, био- и нанотехнологии.

Работы на конкурс принимаются с 1 июня по 1 октября 2019 г. включительно.

Более подробная информация и правила проведения конкурса «Био/мол/текст-2019» размещены на сайте biomolecula.ru.

Дорогие коллеги!

Наш дистрибьютор, компания Springer Nature, запустил новый сервис SharedIt.

SharedIt — один из механизмов предоставления ограниченного свободного доступа к публикуемым статьям. Доступ к файлам осуществляется на независимой платформе ReadCube по ссылкам. Пользователи имеют возможность:

  • просматривать (читать) текст статьи и все материалы в полном объёме;
  • выделять текст и давать комментарии в файлах;
  • просматривать цитирования данной статьи;
  • переходить на связанные по тематике статьи;
  • анализировать статистику просмотров статьи в режиме SharedIt.

Онкологические заболевания являются глобальной проблемой здравоохранения. Основными препятствиями при разработке эффективных противораковых средств являются неоднородность состава опухолей, а также приобретённая резистентность к лекарственным средствам. В настоящее время одним из наиболее перспективных направлений разработки противораковых препаратов является подход, основанный на активации собственной иммунной системы для борьбы с опухолью. Данное комплексное направление сочетает в себе самые современные знания в областях онкологии и иммунологии.

Целью запланированного на следующий год специального выпуска «Биохимии» является освещение современных тенденций в области разработок новых иммунотерапевтических подходов для лечения онкологических заболеваний.

Для возможной публикации в специальном номере принимаются рукописи как оригинальных, так и обзорных статей. Спецвыпуск будет опубликован в 7-м номере 2019 года (июль). Срок предоставления рукописей в редакцию на русском языке – 20 февраля, на английском – 5 февраля. Приглашённый редактор, ответственный за выпуск: А.А. Замятнин (zamyat@belozersky.msu.ru)