Молекулярные особенности маркеров иммуновоспаления у пациентов с аффективными расстройствами: генетические полиморфизмы, уровень периферических цитокинов и экспрессия цитокинов IL‑1β, IL‑13, TNF‑β, TGF‑α в мононуклеарах периферической крови

Аннотация

Цитокины оказывают существенное влияние на метаболизм в мозге посредством модуляции нейромедиаторного и энергетического обменов, процессов нейропластичности и нейрональной активности. Чрезмерная продукция цитокинов нарушает метаболизм нейронов и ведет к дисфункции мозга. Среди многочисленных гипотез, объясняющих развитие и прогрессирование аффективных расстройств (АР), цитокиновая гипотеза объясняет роль воспалительных маркеров как существенного фактора в развитии депрессии. Целью настоящего исследования являлось выявление молекулярных особенностей ряда маркеров иммуновоспаления у пациентов с аффективными расстройствами. В исследовании принимали участие 239 пациентов с АР. В качестве группы сравнения обследовано 205 условно здоровых лиц. Проведено исследование полиморфных вариантов генов иммуновоспаления IL1B (rs16944, rs1143627), IL13 (rs1295686), TNFB (rs2229094), TGFA (rs2166975) и оценка уровня цитокинов в мононуклеарах и сыворотке крови. Показана ассоциация полиморфного варианта rs2229094 гена TNFB с АР. Носительство аллеля А и генотипа АА данного полиморфного варианта является фактором риска развития АР. Содержание TGF‑α и IL‑13 в мононуклеарах крови и уровень TNF‑β в сыворотке крови выше у пациентов с АР по сравнению с контрольной группой здоровых лиц. Полученные пилотные результаты демонстрируют участие исследуемых цитокинов в патогенетических механизмах АР.

Сноски

* Адресат для корреспонденции.

Вклад авторов

Л.А. Левчук, С.А. Иванова, Е.В. Михалицкая, Н.А. Бохан – концепция и руководство работой; Е.В. Михалицкая, А.С. Бойко, Е.В. Епимахова, Н.М. Вялова, Д.З. Падерина, О.В. Рощин – проведение экспериментов; Е.В. Михалицкая – написание текста; С.А. Иванова, Л.А. Левчук, А.С. Бойко, О.В. Рощин, Г.Г. Симуткин – редактирование текста статьи.

Финансирование

Исследование выполнено при поддержке Российского научного фонда (грант № 23-15-00338; https://rscf.ru/project/23-15-00338/).

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Соблюдение этических норм

Исследование проведено в соответствии с этическими принципами ведения исследований человека согласно протоколу, утвержденному комитетом по биомедицинской этике НИИ психического здоровья Томского НИМЦ, и в соответствии с Хельсинкской декларацией для экспериментов, включающих людей (протокол № 164 от 16.06.23). Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании.

Список литературы

1. Jeon, S. W., and Kim, Y. K. (2016) Neuroinflammation and cytokine abnormality in major depression: cause or consequence in that illness? World J. Psychiatry, 6, 283, https://doi.org/10.5498/wjp.v6.i3.283.

2. Никитина В. Б., Лобачева О. А., Ветлугина Т. П., Аксенов М. М., Лебедева В. Ф. (2018) Нейроиммуноэндокринные нарушения при психических расстройствах и болезнях зависимости, Сиб. Вестник Психиатр. Наркол., 45-55, https://doi.org/10.26617/1810-3111-2018-2(99)-45-55.

3. Steffen, J., Focken, N., and Çalışkan, G. (2024) Recognizing depression as an inflammatory disease: the search for endotypes, Am. J. Physiol. Cell Physiol., 327, C205-C212, https://doi.org/10.1152/ajpcell.00246.2024.

4. Troubat, R., Barone, P., Leman, S., Desmidt, T., Cressant, A., Atanasova, B., Brizard, B., El Hage, W., Surget, A., Belzung, C., and Camus, V. (2021) Neuroinflammation and depression: a review, Eur. J. Neurosci., 53, 151-171, https://doi.org/10.1111/ejn.14720.

5. Krishnadas, R., and Cavanagh, J. (2012) Depression: an inflammatory illness? J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 83, 495-502, https://doi.org/10.1136/jnnp-2011-301779.

6. Fisker, L., Köhler-Forsberg, O., and Hageman, I. (2018) The relation between depression and inflammation, Ugeskr Laeger, 180, V09170675.

7. Zheng, Y., and Xu, L. (2025) Bidirectional crosstalk between microglia and serotonin signaling in neuroinflammation and CNS disorders, Front. Immunol., 16, https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1646740.

8. Sarmin, N., Roknuzzaman, A. S. M., Mouree, T. Z., Islam, M. R., and Al Mahmud, Z. (2024) Evaluation of serum interleukin-12 and interleukin-4 as potential biomarkers for the diagnosis of major depressive disorder, Sci. Rep., 14, 1652, https://doi.org/10.1038/s41598-024-51932-9.

9. Osimo, E. F., Pillinger, T., Rodriguez, I. M., Khandaker, G. M., Pariante, C. M., and Howes, O. D. (2020) Inflammatory markers in depression: a meta-analysis of mean differences and variability in 5,166 patients and 5,083 controls, Brain Behav. Immunity, 87, 901-909, https://doi.org/10.1016/j.bbi.2020.02.010.

10. Drevets, W. C., Wittenberg, G. M., Bullmore, E. T., and Manji, H. K. (2022) Immune targets for therapeutic development in depression: towards precision medicine, Nat. Rev. Drug Discov., 21, 224-244, https://doi.org/10.1038/s41573-021-00368-1.

11. Li, Y., Yue, Y., Chen, S., Jiang, W., Xu, Z., Chen, G., Zhu, Z., Tan, L., and Yuan, Y. (2022) Combined serum IL-6, C-reactive protein, and cortisol may distinguish patients with anhedonia in major depressive disorder, Front. Mol. Neurosci., 15, https://doi.org/10.3389/fnmol.2022.935031.

12. Mednova, I. A., Levchuk, L. A., Boiko, A. S., Roschina, O. V., Simutkin, G. G., Bokhan, N. A., Loonen, A. J. M., and Ivanova, S. A. (2023) Cytokine level in patients with mood disorder, alcohol use disorder and their comorbidity, World J. Biol. Psychiatry, 24, 243-253, https://doi.org/10.1080/15622975.2022.2095439.

13. Porter, G. A., and O’Connor, J. C. (2022) Brain-derived neurotrophic factor and inflammation in depression: pathogenic partners in crime? World J. Psychiatry, 12, 77-97, https://doi.org/10.5498/wjp.v12.i1.77.

14. Kouba, B. R., de Araujo Borba, L., Borges de Souza, P., Gil-Mohapel, J., and Rodrigues, A. L. S. (2024) Role of inflammatory mechanisms in major depressive disorder: from etiology to potential pharmacological targets, Cells, 13, 423, https://doi.org/10.3390/cells13050423.

15. Shen, X., Ji, W., Zheng, H., Yu, B., Wan, Y., Cai, H., Dai, H., and Zhong, H. (2026) Peripheral cytokine dysregulation, microglial dysfunction in adolescent major depressive disorder: neuroimmune crosstalk implications, Psychoneuroendocrinology, 183, 107656, https://doi.org/10.1016/j.psyneuen.2025.107656.

16. Li, W., You, Z., Wang, C., Lan, X., Zhang, F., Hu, Z., Chen, X., Luo, Z., Zeng, Y., Chen, Y., Chen, Y., Mai, S., Shao, R., Lu, H., McIntyre, R. S., Sun, X., Ning, Y., and Zhou, Y. (2025) White matter free water and depressive symptoms in medication-free depressed adolescents: moderation by peripheral inflammation, Translat. Psychiatry, 15, 407, https://doi.org/10.1038/s41398-025-03643-6.

17. Chistyakov, D. V., Astakhova, A. A., and Sergeeva, M. G. (2018) Resolution of inflammation and mood disorders, Exp. Mol. Pathol., 105, 190-201, https://doi.org/10.1016/j.yexmp.2018.08.002.

18. Liu, X., Li, Y., Yang, W., Chen, X., Li, F., Chen, N., Yin, H., and Cui, J. (2025) Blood lipid profiles and mood disorders: a principal component analysis of UK biobank data reveals distinct associations with depression and bipolar disorder, J. Affect. Disord., 377, 23-34, https://doi.org/10.1016/j.jad.2025.02.040.

19. Gladkevich, A., Kauffman, H. F., and Korf, J. (2004) Lymphocytes as a neural probe: potential for studying psychiatric disorders, Progr. Neuro Psychopharmacol. Biol. Psychiatry, 28, 559-576, https://doi.org/10.1016/j.pnpbp.2004.01.009.

20. Simbirtsev, A. S. (2019) Immunopharmacological aspects of the cytokine system, Bull. Sib Med., 18, 84-95, https://doi.org/10.20538/1682-0363-2019-1-84-95.

21. Орадова А. Ш., Садуакасова К. З., Лесова С. Д. (2017) Лабораторная диагностика цитокинов (обзорная статья), Вестник КазНМУ, 2, 200-203.

22. Oraki Kohshour, M., Adorjan, K., Budde, M., Heilbronner, M., Kalman, J. L., Navarro-Flores, A., Reich-Erkelenz, D., Schulte, E. C., Senner, F., Vogl, T., Anghelescu, I.-G., Arolt, V., Baune, B. T., Dannlowski, U., Dietrich, D. E., Fallgatter, A. J., Figge, C., Lang, F. U., Juckel, G., Konrad, C., Reimer, J., Reininghaus, E. Z., Schmauß, M., Schmitt, A., Spitzer, C., Wiltfang, J., Zimmermann, J., Falkai, P., Heilbronner, U., Papiol, S., and Schulze, T. G. (2025) How variants in inflammatory mediator genes influence symptom severity of psychiatric disorders: findings from the PsyCourse study, Psychiatry Res., 348, 116492, https://doi.org/10.1016/j.psychres.2025.116492.

23. Mikhalitskaya, E. V., Vyalova, N. M., Ermakov, E. A., Levchuk, L. A., Simutkin, G. G., Bokhan, N. A., and Ivanova, S. A. (2023) Association of single nucleotide polymorphisms of cytokine genes with depression, schizophrenia and bipolar disorder, Genes, 14, 1460, https://doi.org/10.3390/genes14071460.

24. Levchuk, L. A., Vyalova, N. M., Mikhalitskaya, E. V., Paderina, D. Z., Roschina, O. V., Simutkin, G. G., Bokhan, N. A., and Ivanova, S. A. (2026) Polymorphic variants of proinflammatory cytokine genes in affective disorders and in cases of comorbidity with alcohol addiction, Russ. J. Immunol., 29, 131-142, https://doi.org/10.46235/1028-7221-17220-PVO.

25. Andersson, U., and Tracey, K. J. (2012) Reflex principles of immunological homeostasis, Annu. Rev. Immunol., 30, 313-335, https://doi.org/10.1146/annurev-immunol-020711-075015.

26. Felger, J. C. (2018) Role of inflammation in depression and treatment implications, Handb. Exp. Pharmacol., 250, 255-286, https://doi.org/10.1007/164_2018_166.

27. Dhabhar, F. S., Malarkey, W. B., Neri, E., and McEwen, B. S. (2012) Stress-induced redistribution of immune cells – from barracks to boulevards to battlefields: a tale of three hormones – Curt Richter Award winner, Psychoneuroendocrinology, 37, 1345-1368, https://doi.org/10.1016/j.psyneuen.2012.05.008.

28. Le Bras, A. (2021) Chronic stress and inflammation, Lab Anim. (NY), 50, 309-309, https://doi.org/10.1038/s41684-021-00884-y.

29. Marx, W., Penninx, B. W. J. H., Solmi, M., Furukawa, T. A., Firth, J., Carvalho, A. F., and Berk, M. (2023) Major depressive disorder, Nat. Rev. Dis. Primers, 9, 44, https://doi.org/10.1038/s41572-023-00454-1.

30. Harsanyi, S., Kupcova, I., Danisovic, L., and Klein, M. (2022) Selected biomarkers of depression: what are the effects of cytokines and inflammation? Int. J. Mol. Sci., 24, 578, https://doi.org/10.3390/ijms24010578.

31. Ng, A., Tam, W. W., Zhang, M. W., Ho, C. S., Husain, S. F., McIntyre, R. S., and Ho, R. C. (2018) IL-1β, IL-6, TNF-α and CRP in elderly patients with depression or Alzheimer’s disease: systematic review and meta-analysis, Sci. Rep., 8, 12050, https://doi.org/10.1038/s41598-018-30487-6.

32. Maes, M., Jirakran, K., Vasupanrajit, A., Zhou, B., Tunvirachaisakul, C., and Almulla, A. F. (2024) Major depressive disorder, neuroticism, suicidal behaviors, and depression severity are associated with cytokine networks and their intricate interactions with metabolic syndrome, J. Psychosomatic Res., 187, 111951, https://doi.org/10.1016/j.jpsychores.2024.111951.

33. Ferreira, A. M., Leal, B., Ferreira, I., Brás, S., Moreira, I., Samões, R., Sousa, A. P., Santos, E., Silva, B., Costa, P. P., Cavaco, S., and Martins da Silva, A. (2021) Depression and anxiety in multiple sclerosis patients: the role of genetic variability of interleukin 1β, Multiple Scleros. Relat. Disord., 52, 102982, https://doi.org/10.1016/j.msard.2021.102982.

34. Doong, S.-H., Dhruva, A., Dunn, L. B., West, C., Paul, S. M., Cooper, B. A., Elboim, C., Abrams, G., Merriman, J. D., Langford, D. J., Leutwyler, H., Baggott, C., Kober, K., Aouizerat, B. E., and Miaskowski, C. (2015) Associations between cytokine genes and a symptom cluster of pain, fatigue, sleep disturbance, and depression in patients prior to breast cancer surgery, Biol. Res. Nurs., 17, 237-247, https://doi.org/10.1177/1099800414550394.

35. Pavón, L., Sandoval-López, G., Eugenia Hernández, M., Loría, F., Estrada, I., Pérez, M., Moreno, J., Ávila, U., Leff, P., Antón, B., and Heinze, G. (2006) Th2 cytokine response in major depressive disorder patients before treatment, J. Neuroimmunol., 172, 156-165, https://doi.org/10.1016/j.jneuroim.2005.08.014.

36. Siwek, M., Sowa-Kućma, M., Dudek, D., Styczeń, K., Szewczyk, B., Kotarska, K., Misztak, P., Pilc, A., Wolak, M., and Nowak, G. (2013) Oxidative stress markers in affective disorders, Pharmacol. Rep., 65, 1558-1571, https://doi.org/10.1016/S1734-1140(13)71517-2.

37. Dunn, L. B., Aouizerat, B. E., Langford, D. J., Cooper, B. A., Dhruva, A., Cataldo, J. K., Baggott, C. R., Merriman, J. D., Dodd, M., West, C., Paul, S. M., and Miaskowski, C. (2013) Cytokine gene variation is associated with depressive symptom trajectories in oncology patients and family caregivers, Eur. J. Oncol. Nurs., 17, 346-353, https://doi.org/10.1016/j.ejon.2012.10.004.

38. Das, R., Emon, M. P. Z., Shahriar, M., Nahar, Z., Islam, S. M. A., Bhuiyan, M. A., Islam, S. N., and Islam, M. R. (2021) Higher levels of serum IL-1β and TNF-α are associated with an increased probability of major depressive disorder, Psychiatry Res., 295, 113568, https://doi.org/10.1016/j.psychres.2020.113568.

39. Bialek, K., Czarny, P., Watala, C., Wigner, P., Talarowska, M., Galecki, P., Szemraj, J., and Sliwinski, T. (2020) Novel association between TGFA, TGFB1, IRF1, PTGS2 and IKBKB single-nucleotide polymorphisms and occurrence, severity and treatment response of major depressive disorder, PeerJ, 8, e8676, https://doi.org/10.7717/peerj.8676.

40. Goossens, J., Morrens, M., and Coppens, V. (2021) The potential use of peripheral blood mononuclear cells as biomarkers for treatment response and outcome prediction in psychiatry: a systematic review, Mol. Diagn. Ther., 25, 283-299, https://doi.org/10.1007/s40291-021-00516-8.