Циклофилин А индуцирует механизмы перестройки и слияния клеток при дифференцировке и созревании ранних предшественников макрофагов

Аннотация

Макрофаги – гетерогенная популяция клеток, функциональное разнообразие которых определяется в ходе их созревания и зависит от факторов микроокружения моноцита после его миграции в кровоток или ткани. Одним таким фактором является провоспалительный белок циклофилин А (ЦфА, 18 кДа). На модели ранних моноцитарных клеток человека ТНР‑1 показано, что рекомбинантный ЦфА человека (рчЦфА) оказывает выраженное дифференцирующее воздействие на эти клетки, индуцируя их созревание, способность к адгезии и распластывание на субстрате. Под влиянием рчЦфА у клеток формировался актиновый цитоскелет, характерный для подвижных клеток, с многочисленными псевдоподиями и подосомами, обеспечивающими плотную адгезию клеток к субстрату и определяющими их миграционные возможности. Показано взаимодействие невысоких концентраций рчЦфА и других активаторов (форболмиристатацетата), приводящее к аддитивному эффекту и обеспечивающее эффективную дифференцировку моноцитов. Установлено, что рчЦфА наряду с другими провоспалительными факторами (IFNγ, TNFα) способствует клеточному слиянию и индуцирует формирование гигантских многоядерных макрофагов, которые образуются при созревания остеокластов в норме, а также при формировании гранулём на фоне хронического воспаления (туберкулёз, болезнь Крона). Гигантские макрофаги характеризуются значительно более высокой функциональной активностью (фагоцитоз, бактерицидная и провоспалительная активность) по сравнению с мононуклеарными формами. Показано, что рчЦфА усиливает экспрессию молекулы CD147 – интегрального функционального регулятора молекул СD29 и CD98, участвующих в процессах клеточной адгезии и слиянии. Отмечается, что повышенные дозы рчЦфА вызывают ухудшение состояния макрофагов, индуцируя их апоптоз, что может играть роль при регуляции иммунного ответа. Таким образом, в данной работе показаны механизмы, посредством которых секреторный ЦфА осуществляет дифференцировку и созревание моноцитов, а также определяет функциональную роль макрофагов в развитии иммунного ответа, что может способствовать дальнейшей разработке терапевтических подходов при лечении инфекционных, аутоиммунных и других заболеваний.

Сноски

* Адресат для корреспонденции.

Вклад авторов

Л.М. Хромых – концепция, разработка дизайна исследования и руководство работой; А.А. Калинина, А.Ю. Александрова – проведение экспериментов, анализ данных, написание статьи; Д.Б. Казанский – обсуждение результатов исследования, редактирование текста статьи.

Финансирование

Данная работа выполнена при поддержке гранта Российского научного фонда № 25-25-00043 (2025–2026).

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Соблюдение этических норм

Настоящая статья не содержит описания каких-либо исследований с участием людей или животных в качестве объектов.

Список литературы

1. Khromykh, L. M., Kulikova, N. L., Anfalova, T. V., Muranova, T. A., Abramov, V. M., Vasiliev, A. M., Khlebnikov, V. S., and Kazansky, D. B. (2007) Cyclophilin A produced by thymocytes regulates the migration of murine bone marrow cells, Cell Immunol., 249, 46-53, https://doi.org/10.1016/j.cellimm.2007.11.002.

2. Kalinina, A., Tilova, L., Kazansky, D., and Khromykh, L. (2025) Secreted cyclophilin A regulates the development of adaptive immune response by modulating B and T cell functional activity in experimental models in vivo and in vitro, J. Leukoc. Biol., 117, 8, https://doi.org/10.1093/jleuko/qiaf089.

3. Sherry, B., Yarlett, N., Strupp, A., and Cerami, A. (1992) Identification of cyclophilin as a proinflammatory secretory product of lipopolysaccharide-activated macrophages, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89, 3511-3515, https://doi.org/10.1073/pnas.89.8.3511.

4. Zhao, Y., Jiao, P., Bai, X., Li, H., Pei, H., Lin, R., Zhang, H., Fan, Z., Jia, X., Luo, T., Bi, Y., Liu, Y., Yan, X., Duan, H., Liu, W., and Sun, L. (2026) Extracellular cyclophilin a binding to CD146 is critical for Th17 cell differentiation in rheumatoid arthritis, Mol. Ther., 34, 1258-1276, https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2025.10.047.

5. Kalinina, A., Golubeva, I., Kudryavtsev, I., Khromova, N., Antoshina, E., Trukhanova, L., Gorkova, T., Kazansky, D., and Khromykh, L. (2021) Cyclophilin A is a factor of antitumor defense in the early stages of tumor development, Int. Immunopharmacol., 94, 170470, https://doi.org/10.1016/j.intimp.2021.107470.

6. Yang, Y., Lu, L., Zhou, J., Chen, Z., and Zhu, P. (2008) Cyclophilin A up-regulates MMP-9 expression and adhesion of monocytes/macrophages via CD147 signalling pathway in rheumatoid arthritis, Rheumatology, 47, 1299-1310, https://doi.org/10.1093/rheumatology/ken225.

7. Kalinina, A., Kolesnikov, A., Kozyr, A., Kulikova, N., Zamkova, M., Kazansky, D., and Khromykh, L. (2022) Preparative production and purification of recombinant human cyclophilin A, Biochemistry (Moscow), 87, 259-268, https://doi.org/10.1134/S0006297922030063.

8. Wheeler, K., Jena, M., Pradhan, B., Nayak, N., Das, S., Hsu, C., Wheeler, D., Chen, K., and Nayak, N. (2018) VEGF may contribute to macrophage recruitment and M2 polarization in the decidua, PLoS One, 13, e0191040, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0191040.

9. Ильин Д., Архипов С., Шкурупий В. (2013) Исследование in vitro экспрессии ИЛ-1, ГМ-КСФ и ФНО-многоядерными макрофагами БЦЖ-инфицированных мышей, Бюлл. Экспер. Биол. Мед., 155, 615-618.

10. Kim, M., and Cho, J. (2016) Molecular association of CD98, CD29, and CD147 critically mediates monocytic U937 cell adhesion, Korean J. Physiol. Pharmacol., 20, 515-523, https://doi.org/10.4196/kjpp.2016.20.5.515.

11. Cho, J., Fox, D., Horejsi, V., Sagawa, K., Skubitz, K., Katz, D., and Chain, B. (2001) The functional interactions between CD98, beta1-integrins, and CD147 in the induction of U937 homotypic aggregation, Blood, 98, 374-382, https://doi.org/10.1182/blood.v98.2.374.

12. Le, T., Ferling, I., Qiu, L., Roskelley, C., Grinstein, S., and Freeman, S. (2024) Redistribution of the glycocalyx exposes phagocytic determinants on apoptotic cells, Dev. Cell, 59, 853-868, https://doi.org/10.1016/j.devcel.2024.01.020.

13. Lin, Z., Lu, M., Lo, H., Chang, C., Tseng, A., Chao, C., and Lin, T. (2023) ZnF3, a sulfated polysaccharide from Antrodia cinnamomea, inhibits lung cancer cells via induction of apoptosis and activation of M1-like macrophage-induced cell death, Int. J. Biol. Macromol., 238, 24144, https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2023.124144.

14. Anandan, V., Kumar, S., Retnaba, T., Jaleel, A., Thulaseedharan, T., Mullasari, A., Pilla, M., Kartha, C., and Ramachandran, S. (2021) Cyclophilin A induces macrophage apoptosis and enhances atherosclerotic lesions in high-fat diet-fed hyperglycemic rabbits, FASEB BioAdv., 3, 305-322, https://doi.org/10.1096/fba.2020-00135.

15. Linder, S., Cervero, P., Eddy, R., and Condeelis, J. (2023) Mechanisms and roles of podosomes and invadopodia, Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 24, 86-106, https://doi.org/10.1038/s41580-022-00530-6.

16. Bharadwaj, U., Zhang, R., Yang, H., Li, M., Doan, L., Chen, C., and Yao, Q. (2005) Effects of cyclophilin A on myeloblastic cell line KG-1 derived dendritic like cells (DLC) through p38 MAP kinase activation, J. Surg. Res., 127, 29-38, https://doi.org/10.1016/j.jss.2005.02.020.

17. Kalinina, A., Semenova, M., Bruter, A., Varlamova, E., Kubekina, M., Pavlenko, N., Silaeva, Y., Deikin, A., Antoshina, E., Gorkova, T., Trukhanova, L., Salmina, A., Novikova, S., Voronkov, D., Kazansky, D., and Khromykh, L. (2023) Cyclophilin A as a pro-inflammatory factor exhibits embryotoxic and teratogenic effects during fetal organogenesis, Int. J. Mol. Sci., 24, 11279, https://doi.org/10.3390/ijms241411279.

18. Ahmadzadeh, K., Vanoppen, M., Rose, C. D., Matthys, P., and Wouters, C. H. (2022) Multinucleated giant cells: current insights in phenotype, biological activities, and mechanism of formation, Front. Cell Dev. Biol., 11, 873226, https://doi.org/10.3389/fcell.2022.873226.

19. Kodama, J., and Kaito, T. (2020) Osteoclast multinucleation: review of current literature, Int. J. Mol. Sci., 21, 5685, https://doi.org/10.3390/ijms21165685.

20. Zhao, L., Tang, Y., Lei, N., Zhou, D., Chen, B., Gan, T., Yang, X., and Zhang, Y. (2020) Clinical features and monocyte/macrophage subsets characterization in granulomatous vs non-granulomatous Crohn’s disease, Scand. J. Gastroenterol., 55, 442-448, https://doi.org/10.1080/00365521.2020.1748222.

21. Самсонова М. В., Черняев А. Л. (2017) Гранулематозные заболевания легких, Пульмонология, 27, 250-261, https://doi.org/10.18093/0869-0189-2017-27-2-250-261.

22. Guo, N., Zhang, K., Lv, M., Miao, J., Chen, Z., and Zhu, P. (2014) CD147 and CD98 complex-mediated homotypic aggregation attenuates the CypA-induced chemotactic effect on Jurkat T cells chemotactic effect on Jurkat T cells, Mol. Immunol., 63, 253-263, https://doi.org/10.1016/j.molimm.2014.07.005.

23. Rosen, Y. (2022) Pathology of granulomatous pulmonary diseases, Arch. Pathol. Lab. Med., 146, 233-251, https://doi.org/10.5858/arpa.2020-0543-RA.

24. Kılıç, F., Odaba, F., İltaş, A., Akkus, O., Akilli, R., Daglıoğlu, G., and Akkuş, G. (2025) Effects of SGLT2 inhibitors on circulating cyclophilin A levels in patients with type 2 diabetes, Curr. Med. Chem., https://doi.org/10.2174/0109298673406989251010070419.

25. Hilbig, K., Towers, R., Schmitz, M., Bornhäuser, M., Lennig, P., and Zhang, Y. (2024) Cyclosporin A-based PROTACs can deplete abundant cellular cyclophilin A without suppressing T cell activation, Molecules, 11, 2779, https://doi.org/10.3390/molecules29122779.

26. Yang, W., Bai, X., Jia, X., Li, H., Min, J., Li, H., Zhang, H., Zhou, J., Zhao, Y., Liu, W., Xin, H., and Sun, L. (2024) The binding of extracellular cyclophilin A to ACE2 and CD147 triggers psoriasis-like inflammation, J. Autoimmun., 148, 103293, https://doi.org/10.1016/j.jaut.2024.103293.

27. Lv, J., Wang, H., Zhang, C., Zhang, T., Wei, H., Liu, Z., Ma, Y., Yang, Z., He, Q., Wang, L., Duan, L.-L., Chen, Z.-N., and Bian, H. (2024) CD147 sparks atherosclerosis by driving M1 phenotype and impairing efferocytosis, Circ Res., 134, 165-185, https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.123.323223.