Рецептор лимфотоксина бета, но не его лимфотоксин альфа-содержащие лиганды, важен для развития экспериментального дерматита

Аннотация

Аллергический контактный дерматит (АКД) – хроническое воспалительное заболевание кожи, развитие которого определяется как сенсибилизацией к аллергену в периферических лимфоидных органах, так и локальным воспалительным ответом. Лимфотоксин (LT) и его рецептор LTβR играют ключевую роль в организации лимфоидных органов и регуляции защиты в барьерных тканях, однако их вклад в патогенез АКД до конца не изучен. Целью настоящей работы было определить дифференциальную роль сигнальных путей лимфотоксина, опосредованных LTβR, в развитии оксазолон-индуцированного дерматита. В работе были исследованы мыши с полным нокаутом гена Lta (Lta KO), лишённые как растворимой формы LTα3, так и мембраносвязанных изоформ LTα1β2/LTα2β1, а также мыши с нокаутом гена рецептора лимфотоксина LTβR (Ltbr KO). Характерной фенотипической особенностью обеих нокаутных линий является полное отсутствие лимфоузлов. АКД индуцировали путём многократного нанесения оксазолона на кожу уха с последующей оценкой клинических проявлений, экспрессии генов, ассоциированных с индукцией воспаления в коже, продукции сывороточного IgE и соотношения иммунных клеток в крови и селезёнке. В противоречии с литературными данными оказалось, что мыши Lta KO развивали АКД, сопоставимый по тяжести с таковым для мышей дикого типа, и с повышенной продукцией IgE. С другой стороны, было установлено, что мыши Ltbr KO существенно более устойчивы к развитию дерматита: у них были снижены клинические проявления воспаления и толщина уха, а также экспрессия Tslp в поражённой коже на фоне уменьшения доли CD4⁺ T‑клеток в крови. Полученные данные указывают, что LTβR-зависимая передача сигнала играет патогенную роль в кожном аллергическом воспалении, тогда как LTα-опосредованный путь напрямую не участвует в патогенезе, что свидетельствует о потенциальном вкладе другого лиганда LTβR, LIGHT, в патогенез АКД. Наконец, стало ясно, что развитие АКД возможно и при полном отсутствии лимфоузлов, что подчёркивает значимость локальных LTβR-зависимых механизмов в коже для патогенеза заболевания.

Сноски

* Адресат для корреспонденции.

Вклад авторов

Е.А.Г., Е.О.Г. – проведение экспериментов, написание текста; М.С.Д., С.А.Н., Е.О.Г. – обсуждение результатов исследования, редактирование текста статьи, концепция и руководство работой.

Финансирование

Работа была выполнена при поддержке Российского научного фонда (грант № 19-75-30032).

Благодарности

Авторы выражают благодарность проф. К. Пфефферу (Университет Дюссельдорфа им. Генриха Гейне) за линию мышей с нокаутом Ltbr, А.А. Круглову за содействие этому исследованию и Р.В. Зварцеву за помощь в генотипировании мышей.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Соблюдение этических норм

Работу с лабораторными животными осуществляли в строгом соответствии с нормами FELASA, получив одобрение Комитета по биоэтике ИМБ РАН (Протокол № 3 от 27.10.22).

Список литературы

1. Elmas, O. F., Akdeniz, N., Atasoy, M., and Karadag, A. S. (2020) Contact dermatitis: a great imitator, Clin. Dermatol., 38, 176-192, https://doi.org/10.1016/j.clindermatol.2019.10.003.

2. Dhingra, N., Shemer, A., Correa da Rosa, J., Rozenblit, M., Fuentes-Duculan, J., Gittler, J. K., Finney, R., Czarnowicki, T., Zheng, X., Xu, H., Estrada, Y. D., Cardinale, I., Suarez-Farinas, M., Krueger, J. G., and Guttman-Yassky, E. (2014) Molecular profiling of contact dermatitis skin identifies allergen-dependent differences in immune response, J. Allergy Clin. Immunol., 134, 362-372, https://doi.org/10.1016/j.jaci.2014.03.009.

3. Brites, G. S., Ferreira, I., Sebastiao, A. I., Silva, A., Carrascal, M., Neves, B. M., and Cruz, M. T. (2020) Allergic contact dermatitis: from pathophysiology to development of new preventive strategies, Pharmacol. Res., 162, 105282, https://doi.org/10.1016/j.phrs.2020.105282.

4. Недоспасов С. А. (2020) На свете есть только один фактор некроза опухолей, Мед. Иммунол., 22, 1221-1224, https://doi.org/https://doi.org/10.15789/1563-0625-TEO-000.

5. Ruddle, N. H. (2014) Lymphotoxin and TNF: how it all began-a tribute to the travelers, Cytokine Growth Factor Rev., 25, 83-89, https://doi.org/10.1016/j.cytogfr.2014.02.001.

6. Crowe, P. D., VanArsdale, T. L., Walter, B. N., Ware, C. F., Hession, C., Ehrenfels, B., Browning, J. L., Din, W. S., Goodwin, R. G., and Smith, C. A. (1994) A lymphotoxin-beta-specific receptor, Science, 264, 707-710, https://doi.org/10.1126/science.8171323.

7. Kucka, K., Lang, I., Zhang, T., Siegmund, D., Medler, J., and Wajant, H. (2021) Membrane lymphotoxin-alpha(2)beta is a novel tumor necrosis factor (TNF) receptor 2 (TNFR2) agonist, Cell Death Dis., 12, 360, https://doi.org/10.1038/s41419-021-03633-8.

8. Mauri, D. N., Ebner, R., Montgomery, R. I., Kochel, K. D., Cheung, T. C., Yu, G. L., Ruben, S., Murphy, M., Eisenberg, R. J., Cohen, G. H., Spear, P. G., and Ware, C. F. (1998) LIGHT, a new member of the TNF superfamily, and lymphotoxin alpha are ligands for herpesvirus entry mediator, Immunity, 8, 21-30, https://doi.org/10.1016/s1074-7613(00)80455-0.

9. Alimzhanov, M. B., Kuprash, D. V., Kosco-Vilbois, M. H., Luz, A., Turetskaya, R. L., Tarakhovsky, A., Rajewsky, K., Nedospasov, S. A., and Pfeffer, K. (1997) Abnormal development of secondary lymphoid tissues in lymphotoxin beta-deficient mice, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 9302-9307, https://doi.org/10.1073/pnas.94.17.9302.

10. Gogoleva, V. S., Kuprash, D. V., Grivennikov, S. I., Tumanov, A. V., Kruglov, A. A., and Nedospasov, S. A. (2022) LTalpha, TNF, and ILC3 in Peyer’s patch organogenesis, Cells, 11, 1970, https://doi.org/10.3390/cells11121970.

11. Ransmayr, B., Bal, S. K., Thian, M., Svaton, M., van de Wetering, C., Hafemeister, C., Segarra-Roca, A., Block, J., Frohne, A., Krolo, A., Altunbas, M. Y., Bilgic-Eltan, S., Kiykim, A., Aydiner, O., Kesim, S., Inanir, S., Karakoc-Aydiner, E., Ozen, A., Aba, U., Comak, A., et al. (2024) LTbetaR deficiency causes lymph node aplasia and impaired B cell differentiation, Sci. Immunol., 9, eadq8796, https://doi.org/10.1126/sciimmunol.adq8796.

12. Tumanov, A. V., Koroleva, E. P., Guo, X., Wang, Y., Kruglov, A., Nedospasov, S., and Fu, Y. X. (2011) Lymphotoxin controls the IL-22 protection pathway in gut innate lymphoid cells during mucosal pathogen challenge, Cell Host Microbe, 10, 44-53, https://doi.org/10.1016/j.chom.2011.06.002.

13. Kempski, J., Giannou, A. D., Riecken, K., Zhao, L., Steglich, B., Lucke, J., Garcia-Perez, L., Karstens, K. F., Wostemeier, A., Nawrocki, M., Pelczar, P., Witkowski, M., Nilsson, S., Konczalla, L., Shiri, A. M., Kempska, J., Wahib, R., Brockmann, L., Huber, P., Gnirck, A. C., et al. (2020) IL22BP Mediates the antitumor effects of lymphotoxin against Colorectal tumors in mice and humans, Gastroenterology, 159, 1417-1430.e1413, https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.06.033.

14. Kruglov, A. A., Grivennikov, S. I., Kuprash, D. V., Winsauer, C., Prepens, S., Seleznik, G. M., Eberl, G., Littman, D. R., Heikenwalder, M., Tumanov, A. V., and Nedospasov, S. A. (2013) Nonredundant function of soluble LTalpha3 produced by innate lymphoid cells in intestinal homeostasis, Science, 342, 1243-1246, https://doi.org/10.1126/science.1243364.

15. Erlich, E. C., Alayo, Q. A., Kim, A., Han, J., Mintz, R. L., Huckstep, C. G., Ruiz, H. S., Field, R. L., Dunning, T. J., Saleh, L. S., Hoofnagle, M. H., Tumanov, A. V., Guilak, F., Brestoff, J. R., Czepielewski, R. S., and Randolph, G. J. (2025) Distinct roles for B cell-derived LTalpha3 and LTalpha1beta2 in TNF-mediated ileitis, Nat. Immunol., 26, 1781-1793, https://doi.org/10.1038/s41590-025-02263-y.

16. Averbook, B. J., Yamamoto, R. S., Ulich, T. R., Jeffes, E. W., Masunaka, I., and Granger, G. A. (1987) Purified native and recombinant human alpha lymphotoxin [tumor necrosis factor (TNF)-beta] induces inflammatory reactions in normal skin, J. Clin. Immunol., 7, 333-340, https://doi.org/10.1007/BF00915556.

17. Gubernatorova, E. O., Polinova, A. I., Petropavlovskiy, M. M., Namakanova, O. A., Medvedovskaya, A. D., Zvartsev, R. V., Telegin, G. B., Drutskaya, M. S., and Nedospasov, S. A. (2021) Dual role of TNF and LTalpha in carcinogenesis as implicated by studies in mice, Cancers (Basel), 13, 1775, https://doi.org/10.3390/cancers13081775.

18. Shibata, M., Sueki, H., Suzuki, H., Watanabe, H., Ohtaki, H., Shioda, S., Nakanishi-Ueda, T., Yasuhara, H., Sekikawa, K., and Iijima, M. (2005) Impaired contact hypersensitivity reaction and reduced production of vascular endothelial growth factor in tumor necrosis factor-alpha gene-deficient mice, J. Dermatol., 32, 523-533, https://doi.org/10.1111/j.1346-8138.2005.tb00794.x.

19. Piguet, P. F., Grau, G. E., Hauser, C., and Vassalli, P. (1991) Tumor necrosis factor is a critical mediator in hapten induced irritant and contact hypersensitivity reactions, J. Exp. Med., 173, 673-679, https://doi.org/10.1084/jem.173.3.673.

20. Kakurai, M., Monteforte, R., Suto, H., Tsai, M., Nakae, S., and Galli, S. J. (2006) Mast cell-derived tumor necrosis factor can promote nerve fiber elongation in the skin during contact hypersensitivity in mice, Am. J. Pathol., 169, 1713-1721, https://doi.org/10.2353/ajpath.2006.060602.

21. Pasparakis, M., Alexopoulou, L., Episkopou, V., and Kollias, G. (1996) Immune and inflammatory responses in TNF alpha-deficient mice: a critical requirement for TNF alpha in the formation of primary B cell follicles, follicular dendritic cell networks and germinal centers, and in the maturation of the humoral immune response, J. Exp. Med., 184, 1397-1411, https://doi.org/10.1084/jem.184.4.1397.

22. Dudeck, J., Kotrba, J., Immler, R., Hoffmann, A., Voss, M., Alexaki, V. I., Morton, L., Jahn, S. R., Katsoulis-Dimitriou, K., Winzer, S., Kollias, G., Fischer, T., Nedospasov, S. A., Dunay, I. R., Chavakis, T., Muller, A. J., Schraven, B., Sperandio, M., and Dudeck, A. (2021) Directional mast cell degranulation of tumor necrosis factor into blood vessels primes neutrophil extravasation, Immunity, 54, 468-483.e465, https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020.12.017.

23. Rennert, P. D., Hochman, P. S., Flavell, R. A., Chaplin, D. D., Jayaraman, S., Browning, J. L., and Fu, Y. X. (2001) Essential role of lymph nodes in contact hypersensitivity revealed in lymphotoxin-alpha-deficient mice, J. Exp. Med., 193, 1227-1238, https://doi.org/10.1084/jem.193.11.1227.

24. De Togni, P., Goellner, J., Ruddle, N. H., Streeter, P. R., Fick, A., Mariathasan, S., Smith, S. C., Carlson, R., Shornick, L. P., Strauss-Schoenberger, J., et al. (1994) Abnormal development of peripheral lymphoid organs in mice deficient in lymphotoxin, Science, 264, 703-707, https://doi.org/10.1126/science.8171322.

25. Allie, N., Keeton, R., Court, N., Abel, B., Fick, L., Vasseur, V., Vacher, R., Olleros, M. L., Drutskaya, M. S., Guler, R., Nedospasov, S. A., Garcia, I., Ryffel, B., Quesniaux, V. F., and Jacobs, M. (2010) Limited role for lymphotoxin alpha in the host immune response to Mycobacterium tuberculosis, J. Immunol., 185, 4292-4301, https://doi.org/10.4049/jimmunol.1000650.

26. Гоголева В. С., Друцкая М. С., Недоспасов С. А. (2023) Иммунобиология лимфотоксина: роль в мышиной модели рассеянного склероза, Росс. Иммунол. Журн., 26, 437-442, https://doi.org/10.46235/1028-7221-13534-IOL.

27. Liepinsh, D. J., Grivennikov, S. I., Klarmann, K. D., Lagarkova, M. A., Drutskaya, M. S., Lockett, S. J., Tessarollo, L., McAuliffe, M., Keller, J. R., Kuprash, D. V., and Nedospasov, S. A. (2006) Novel lymphotoxin alpha (LTalpha) knockout mice with unperturbed tumor necrosis factor expression: reassessing LTalpha biological functions, Mol. Cell. Biol., 26, 4214-4225, https://doi.org/10.1128/MCB.01751-05.

28. Futterer, A., Mink, K., Luz, A., Kosco-Vilbois, M. H., and Pfeffer, K. (1998) The lymphotoxin beta receptor controls organogenesis and affinity maturation in peripheral lymphoid tissues, Immunity, 9, 59-70, https://doi.org/10.1016/s1074-7613(00)80588-9.

29. Горшкова Е. А., Медведовская А. Д., Губернаторова Е. О. (2024) Аллергический контактный дерматит у мышей с дефицитом интерлейкина-6 в дендритных клетках, Мед. Иммунол., 27, 571-580, https://doi.org/https://doi.org/10.15789/1563-0625-ACD-3164.

30. Yoo, J., Omori, M., Gyarmati, D., Zhou, B., Aye, T., Brewer, A., Comeau, M. R., Campbell, D. J., and Ziegler, S. F. (2005) Spontaneous atopic dermatitis in mice expressing an inducible thymic stromal lymphopoietin transgene specifically in the skin, J. Exp. Med., 202, 541-549, https://doi.org/10.1084/jem.20041503.

31. Clausen, M. L., Kezic, S., Olesen, C. M., and Agner, T. (2020) Cytokine concentration across the stratum corneum in atopic dermatitis and healthy controls, Sci. Rep., 10, 21895, https://doi.org/10.1038/s41598-020-78943-6.

32. Kuwatsuka, Y., and Murota, H. (2019) Involvement of periostin in skin function and the pathogenesis of skin diseases, Adv. Exp. Med. Biol., 1132, 89-98, https://doi.org/10.1007/978-981-13-6657-4_10.

33. Gogoleva, V. S., Drutskaya, M. S., Vorontsov, A. I., Atretkhany, K. N., Belogurov, A. A., Jr., Kruglov, A. A., and Nedospasov, S. A. (2024) Lymphotoxins from distinct types of lymphoid cells differentially contribute to neuroinflammation, Eur. J. Immunol., 54, e2350977, https://doi.org/10.1002/eji.202350977.

34. Dittmar, D., and Schuttelaar, M. L. (2017) Immunology and genetics of tumour necrosis factor in allergic contact dermatitis, Contact Dermatitis, 76, 257-271, https://doi.org/10.1111/cod.12769.

35. Redhu, D., Kumari, V., Franke, K., Hartmann, K., Worm, M., and Babina, M. (2025) TNF-alpha counters skin inflammation by restraining mast cell-dependent thymic stromal lymphopoietin production, J. Allergy Clin. Immunol., 156, 150-158, https://doi.org/10.1016/j.jaci.2025.03.019.

36. Herro, R., Antunes, R. D. S., Aguilera, A. R., Tamada, K., and Croft, M. (2015) The tumor necrosis factor superfamily molecule LIGHT promotes keratinocyte activity and skin fibrosis, J. Invest. Dermatol., 135, 2109-2118, https://doi.org/10.1038/jid.2015.110.

37. Herro, R., Shui, J. W., Zahner, S., Sidler, D., Kawakami, Y., Kawakami, T., Tamada, K., Kronenberg, M., and Croft, M. (2018) LIGHT-HVEM signaling in keratinocytes controls development of dermatitis, J. Exp. Med., 215, 415-422, https://doi.org/10.1084/jem.20170536.

38. Gupta, R. K., Figueroa, D. S., Fung, K., Miki, H., Miller, J., Ay, F., and Croft, M. (2024) LIGHT signaling through LTbetaR and HVEM in keratinocytes promotes psoriasis and atopic dermatitis-like skin inflammation, J. Autoimmun., 144, 103177, https://doi.org/10.1016/j.jaut.2024.103177.

39. Long, S. J., Zheng, Q. Y., Xu, F., Li, G. Q., Chen, J., Chen, W. J., Xu, J. M., Gao, X. L., Liang, S. J., and Xu, G. L. (2025) TNFSF14-HVEM/LTbetaR exacerbates keratinocyte abnormalities and IMQ-induced psoriatic skin inflammation via activating NF-kappaB/TWIST1 signalling pathway, J. Cell Mol. Med., 29, e70774, https://doi.org/10.1111/jcmm.70774.

40. Miki, H., Kiosses, W. B., Manresa, M. C., Gupta, R. K., Sethi, G. S., Herro, R., Da Silva Antunes, R., Dutta, P., Miller, M., Fung, K., Chawla, A., Dobaczewska, K., Ay, F., Broide, D. H., Tumanov, A. V., and Croft, M. (2023) Lymphotoxin beta receptor signaling directly controls airway smooth muscle deregulation and asthmatic lung dysfunction, J. Allergy Clin. Immunol., 151, 976-990.e975, https://doi.org/10.1016/j.jaci.2022.11.016.

41. Leyva-Castillo, J. M., Sun, L., Wu, S. Y., Rockowitz, S., Sliz, P., and Geha, R. S. (2022) Single-cell transcriptome profile of mouse skin undergoing antigen-driven allergic inflammation recapitulates findings in atopic dermatitis skin lesions, J. Allergy Clin. Immunol., 150, 373-384, https://doi.org/10.1016/j.jaci.2022.03.002.

42. Kang, H. S., Blink, S. E., Chin, R. K., Lee, Y., Kim, O., Weinstock, J., Waldschmidt, T., Conrad, D., Chen, B., Solway, J., Sperling, A. I., and Fu, Y. X. (2003) Lymphotoxin is required for maintaining physiological levels of serum IgE that minimizes Th1-mediated airway inflammation, J. Exp. Med., 198, 1643-1652, https://doi.org/10.1084/jem.20021784.