Особенности изменения митохондриальной динамики в больших пирамидных нейронах моторной коры человека при старении

Аннотация

Старение мозга – физиологический процесс, для которого характерны различные нейродегенеративные проявления, развитие которых во многом обусловлено митохондриальными нарушениями, проявляющимися изменением митохондриального метаболизма и митохондриальной динамики. Имеющиеся в литературе противоречивые указания на нарушения митохондриального слияния и деления в коре головного мозга человека при старении актуализируют необходимость расшифровки механизмов этой дисфункции. В связи со всем вышесказанным целью данной работы стала оценка особенностей митохондриальной динамики в больших пирамидных нейронах моторной коры человека при старении. Исследование проведено на аутопсийном материале моторной коры головного мозга умерших в возрасте 75 лет и старше. Контрольной группой был аналогичный материал умерших от внезапной сердечной смерти пациентов в возрасте от 35 до 44 лет. Определялась интенсивность иммуногистохимического окрашивания белков TOMM20, Drp1, Mfn1, Mfn2 и Opa1 в больших пирамидных нейронах моторной коры человека. Обнаружено снижение интенсивности окрашивания маркеров TOMM20 и Opa1 и повышение интенсивности окрашивания маркера Drp1, что указывает на усиление митохондриальной фрагментации в пирамидных нейронах V слоя моторной коры на фоне возможного снижения в них объема митохондриального пула, по‑видимому, связанного с дисфункцией процесса слияния митохондрий, препятствующего росту органелл.

Сноски

* Адресат для корреспонденции.

Вклад авторов

Сухоруков В.С., Глинкина В.В. – концепция и руководство работой; Баранич Т.И., Окулова К.М. – проведение исследования; Воронков Д.Н., Егорова А.В. – обсуждение результатов исследования; Харламов Д.А., Вельц О.В., Рябова М.С. – написание текста; Щербак Е.В., Скворцова К.А., Омарова З.М. – редактирование текста статьи. Все авторы прочитали и одобрили финальную версию манускрипта.

Финансирование

Работа поддержана грантом Минобрнауки России на проведение крупных научных проектов по приоритетным направлениям научно-технологического развития (соглашение № 075-15-2024-638).

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.

Соблюдение этических норм

Данное исследование было проведено в соответствии с принципами Хельсинкской декларации и одобрено локальным этическим комитетом Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Российский центр неврологии и нейронаук» (протокол № 7‑2/24 от 02.09.2024).

Список литературы

1. GBD 2021 Forecasting Collaborators (2024) Burden of disease scenarios for 204 countries and territories, 2022-2050: a forecasting analysis for the Global Burden of Disease Study 2021, Lancet, 403, 2204-2256, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(24)00685-8.

2. Parikh, P. J., and Cole, K. J. (2012) Handling objects in old age: forces and moments acting on the object, J. Appl. Physiol., 112, 1095-1104, https://doi.org/10.1152/japplphysiol.01385.2011.

3. Hoogendam, Y. Y., van der Lijn, F., Vernooij, M. W., Hofman, A., Niessen, W. J., van der Lugt, A., Ikram, M. A., and van der Geest, J. N. (2014) Older age relates to worsening of fine motor skills: a population-based study of middle-aged and elderly persons, Front. Aging Neurosci., 6, 259, https://doi.org/10.3389/fnagi.2014.00259.

4. Hussein, T., Yiou, E., and Larue, J. (2013) Age-related differences in motor coordination during simultaneous leg flexion and finger extension: influence of temporal pressure, PLoS One, 8, e83064, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0083064.

5. Justice, J. N., Carter, C. S., Beck, H. J., Gioscia-Ryan, R. A., McQueen, M., Enoka, R. M., and Seals, D. R. (2014) Battery of behavioral tests in mice that models age-associated changes in human motor function, Age, 36, 583-592, https://doi.org/10.1007/s11357-013-9589-9.

6. Love, S., Perry, A., Ironside, J., and Budka, H. (2015) Greenfield’s Neuropathology – Two Volume Set (9th Edn), CRC Press, https://doi.org/10.1201/9781315382715.

7. Paltsyn, A. A., and Komissarova, S. V. (2015) Age-related changes of the brain, Pathol. Physiol. Exp. Ther., 59, 108-116.

8. Gribanov, A. V., Dzhos, Yu. S., Deryabina, I. N., Deputat, I. S., and Yemelianova, T. V. (2017) An aging brain: morphofunctional aspects [in Russian], J. Neurol. Psychiatry, 117, 3-7, https://doi.org/10.17116/jnevro2017117123-7.

9. Oliviero, A., Profice, P., Tonali, P. A., Pilato, F., Saturno, E., Dileone, M., Ranieri, F., and Di Lazzaro, V. (2006) Effects of aging on motor cortex excitability, Neurosci. Res., 55, 74-77, https://doi.org/10.1016/j.neures.2006.02.002.

10. Kishore, A., Popa, T., James, P., Yahia-Cherif, L., Backer, F., Varughese Chacko, L., Govind, P., Pradeep, S., and Meunier, S. (2014) Age-related decline in the responsiveness of motor cortex to plastic forces reverses with levodopa or cerebellar stimulation, Neurobiol. Aging, 35, 2541-2551, https://doi.org/10.1016/j.neurobiolaging.2014.05.004.

11. Rangaraju, V., Lewis, T. L., Jr., Hirabayashi, Y., Bergami, M., Motori, E., Cartoni, R., Kwon, S. K., and Courchet, J. (2019) Pleiotropic mitochondria: the influence of mitochondria on neuronal development and disease, J. Neurosci., 39, 8200-8208, https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.1157-19.2019.

12. Kislin, M., Sword, J., Fomitcheva, I. V., Croom, D., Pryazhnikov, E., Lihavainen, E., Toptunov, D., Rauvala, H., Ribeiro, A. S., Khiroug, L., and Kirov, S. A. (2017) Reversible disruption of neuronal mitochondria by ischemic and traumatic injury revealed by quantitative two-photon imaging in the neocortex of anesthetized mice, J. Neurosci., 37, 333-348, https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.1510-16.2016.

13. Sukhorukov, V. S., Baranich, T. I., Egorova, A. V., Akateva, A. V., Okulova, K. M., Ryabova, M. S., Skvortsova, K. A., Dmitriev, O. V., Mudzhiri, N. M., Voronkov, D. N., and Illarioshkin, S. N. (2024) Mitochondrial dynamics in brain cells during normal and pathological aging, Int. J. Mol. Sci., 25, 12855, https://doi.org/10.3390/ijms252312855.

14. Tilokani, L., Nagashima, S., Paupe, V., and Prudent, J. (2018) Mitochondrial dynamics: overview of molecular mechanisms, Essays Biochem., 62, 341-360, https://doi.org/10.1042/EBC20170104.

15. Naón, D., Hernández-Alvarez, M. I., Shinjo, S., Wieczor, M., Ivanova, S., Martins de Brito, O., Quintana, A., Hidalgo, J., Palacín, M., Aparicio, P., Castellanos, J., Lores, L., Sebastián, D., Fernández-Veledo, S., Vendrell, J., Joven, J., Orozco, M., Zorzano, A., and Scorrano, L. (2023) Splice variants of mitofusin 2 shape the endoplasmic reticulum and tether it to mitochondria, Science, 380, eadh9351, https://doi.org/10.1126/science.adh9351.

16. Han, S., Zhao, F., Hsia, J., Ma, X., Liu, Y., Torres, S., Fujioka, H., and Zhu, X. (2021) The role of Mfn2 in the structure and function of endoplasmic reticulum-mitochondrial tethering in vivo, J. Cell Sci., 134, jcs253443, https://doi.org/10.1242/jcs.253443.

17. Pernas, L., and Scorrano, L. (2016) Mito-morphosis: mitochondrial fusion, fission, and cristae remodeling as key mediators of cellular function, Annu. Rev. Physiol., 78, 505-531, https://doi.org/10.1146/annurev-physiol-021115-105011.

18. Sprenger, H. G., and Langer, T. (2019) The good and the bad of mitochondrial breakups, Trends Cell Biol., 29, 888-900, https://doi.org/10.1016/j.tcb.2019.08.003.

19. Emery, J. M., and Ortiz, R. M. (2021) Mitofusin 2: a link between mitochondrial function and substrate metabolism? Mitochondrion, 61, 125-137, https://doi.org/10.1016/j.mito.2021.09.003.

20. Al-Sabaawy, H. B., Rahawy, A. M., and Al-Mahmood, S. S. (2021) Standard techniques for formalin-fixed paraffin-embedded tissue: a pathologist’s perspective, Iraqi J. Veter. Sci., 35, 127-135, https://doi.org/10.33899/ijvs.2021.131918.2023.

21. Feldman, A. T., and Wolfe, D. (2014) Tissue Processing and Hematoxylin and Eosin Staining, in Histopathology. Methods in Molecular Biology (Day, C., eds) Vol. 1180, Humana Press, New York, NY, https://doi.org/10.1007/978-1-4939-1050-2_3.

22. Bjorkli, C., Hovde, K., and Monterotti, B. (2022) Nissl (Cresyl Violet) staining, protocols.io, https://doi.org/10.17504/protocols.io.dm6gpbzxplzp/v1.

23. Araujo, A. P. B., Vargas, G., Hayashide, L. S., Matias, I., Andrade, C. B. V., de Carvalho, J. J., Gomes, F. C. A., and Diniz, L. P. (2024) Aging promotes an increase in mitochondrial fragmentation in astrocytes, Front. Cell. Neurosci., 18, 1496163, https://doi.org/10.3389/fncel.2024.1496163.

24. Palikaras, K., Lionaki, E., and Tavernarakis, N. (2015) Coordination of mitophagy and mitochondrial biogenesis during ageing in C. elegans, Nature, 521, 525-528, https://doi.org/10.1038/nature14300.

25. Shi, W., Tan, C., Liu, C., and Chen, D. (2022) Mitochondrial fission mediated by Drp1-Fis1 pathway and neurodegenerative diseases, Rev. Neurosci., 34, 275-294, https://doi.org/10.1515/revneuro-2022-0056.

26. Qi, Z., Huang, Z., Xie, F., and Chen, L. (2019) Dynamin-related protein 1: a critical protein in the pathogenesis of neural system dysfunctions and neurodegenerative diseases, J. Cell. Physiol., 234, 10032-10046, https://doi.org/10.1002/jcp.27866.

27. Grohm, J., Kim, S. W., Mamrak, U., Tobaben, S., Cassidy-Stone, A., Nunnari, J., Plesnila, N., and Culmsee, C. (2012) Inhibition of Drp1 provides neuroprotection in vitro and in vivo, Cell Death Differ., 19, 1446-1458, https://doi.org/10.1038/cdd.2012.18.

28. Wu, W., Zhao, D., Shah, S. Z. A., Zhang, X., Lai, M., Yang, D., Wu, X., Guan, Z., Li, J., Zhao, H., Li, W., Gao, H., Zhou, X., Qiao, J., and Yang, L. (2019) OPA1 overexpression ameliorates mitochondrial cristae remodeling, mitochondrial dysfunction, and neuronal apoptosis in prion diseases, Cell Death Dis., 10, 710, https://doi.org/10.1038/s41419-019-1953-y.

29. Bevan, R. J., Williams, P. A., Waters, C. T., Thirgood, R., Mui, A., Seto, S., Good, M., Morgan, J. E., Votruba, M., and Erchova, I. (2020) OPA1 deficiency accelerates hippocampal synaptic remodelling and age-related deficits in learning and memory, Brain Commun., 2, fcaa101, https://doi.org/10.1093/braincomms/fcaa101.

30. Chen, L., Gong, Q., Stice, J. P., and Knowlton, A. A. (2009) Mitochondrial OPA1, apoptosis, and heart failure, Cardiovasc. Res., 84, 91-99, https://doi.org/10.1093/cvr/cvp181.

31. Varanita, T., Soriano, M. E., Romanello, V., Zaglia, T., Quintana-Cabrera, R., Semenzato, M., Menabò, R., Costa, V., Civiletto, G., Pesce, P., Viscomi, C., Zeviani, M., Di Lisa, F., Mongillo, M., Sandri, M., and Scorrano, L. (2015) The OPA1-dependent mitochondrial cristae remodeling pathway controls atrophic, apoptotic, and ischemic tissue damage, Cell Metab., 21, 834-844, https://doi.org/10.1016/j.cmet.2015.05.007.

32. Cipolat, S., Martins de Brito, O., Dal Zilio, B., and Scorrano, L. (2004) OPA1 requires mitofusin 1 to promote mitochondrial fusion, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 101, 15927-15932, https://doi.org/10.1073/pnas.0407043101.