MAPK/ERK-Сигнальный путь при шизофрении: уровень экспрессии регуляторных белков в мононуклеарах крови

Аннотация

Шизофрения – тяжелое психическое заболевание, молекулярные механизмы, лежащие в основе этиологии и патогенеза, которого до сих пор остаются недостаточно изученными. Актуальным направлением является исследование BDNF-зависимых сигнальных путей и их вклада в патогенез шизофрении. BDNF активирует несколько внутриклеточных каскадов, среди которых одну из ключевых ролей играет путь MAPK/ERK. Целью исследования является определение уровня экспрессии регуляторных белков MAPK/ERK-сигнального пути в мононуклеарах периферической крови пациентов с шизофренией. Уровень экспрессии ERK1/2, STAT3, STAT5, NF‑κB, IGF1R, IRS1, IR, TSC2 и CREB1 определяли в клеточных лизатах с помощью мультиплексного анализа. Основная группа включала 58 пациентов с шизофренией (F20), группа сравнения – 60 здоровых лиц. Статистическая обработка данных проводилась с использованием ПО SPSS. Было обнаружено значимое увеличение экспрессии ERK1/2 и STAT3 и снижение уровня NF‑κB в мононуклеарах больных шизофренией. У пациентов с ведущей позитивной симптоматикой наблюдается повышение экспрессии белков CREB1 и ERK1/2. Таким образом, сигнальный каскад MAPK/ERK может играть значимую роль в патогенезе шизофрении, и можно предположить, что BDNF-зависимые пути представляют потенциальный интерес в качестве мишеней для диагностики и терапии этого заболевания.

Сноски

* Адресат для корреспонденции.

Вклад авторов

Бойко А.С. – концепция исследования, проведение экспериментов, подготовка и редактирование текста, утверждение окончательного варианта статьи; Копнов И.С. – проведение экспериментов, подготовка и редактирование текста; Епимахова Е.В. – проведение экспериментов; Корнетова Е.Г. – набор клинического материала, подготовка и редактирование текста; Иванова С.А. – подготовка и редактирование текста, утверждение окончательного варианта статьи.

Финансирование

Работа выполнена при финансовой поддержке Российского научного фонда (грант № 23-75-10072).

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Соблюдение этических норм

Исследование было одобрено биоэтическим комитетом НИИ психического здоровья Томского НМИЦ (протокол ЛЭК № 165 от 18 сентября 2023 г.) и проводилось в соответствии с этическими стандартами, изложенными в Хельсинкской декларации 1964 года и ее более поздних поправках. Все участники были проинформированы о целях и возможных осложнениях исследования и подписали письменное информированное согласие.

Список литературы

1. Wahbeh, M. H., and Avramopoulos, D. (2021) Gene-environment interactions in schizophrenia: a literature review, Genes (Basel), 12, 1850, https://doi.org/10.3390/genes12121850.

2. Faden, J., and Citrome, L. (2023) Schizophrenia: one name, many different manifestations, Med. Clin. North Am., 107, 61-72, https://doi.org/10.1016/j.mcna.2022.05.005.

3. Шмуклер А. Б. (2024) Клиническая картина и социальное поведение пациентов с шизофренией, Психиатрия, 22, 34-42, https://doi.org/10.30629/2618-6667-2024-22-4-34-42.

4. Корнетова Е. Г., Галкин С. А., Корнетов А. Н., Иванова С. А., Бохан Н. А. (2025) Фенотипы шизофрении, Сиб. Вестн. Психиатр. Наркол., 2, 15-32, https://doi.org/10.26617/1810-3111-2025-2(127)-15-32.

5. Корнетов А. Н., Корнетова Е. Г., Голенкова А. В., Козлова С. М., Аржаник М. Б., Самойленко Ж. А., Бойко А. С., Семке А. В. (2019) Нейрокогнитивный дефицит в клиническом полиморфизме шизофрении: типология, выраженность и синдромальные перекрытия, Бюлл. Сиб. Мед., 18, 107-118, https://doi.org/10.20538/1682-0363-2019-2-107-118.

6. Резник А. М., Костюк Г. П., Морозова А. Ю., Захарова Н. В. (2019) Проблемы предпосылок шизофрении по данным молекулярно-генетических исследований, Health Food Biotechnol., 1, 27-45, https://doi.org/10.36107/hfb.2019.i1.s163.

7. Jun, R., Zhang, W., Beacher, N. J., Zhang, Y., Li, Y., and Lin, D. T. (2022) Dysbindin-1, BDNF, and GABAergic transmission in schizophrenia, Front. Psychiatry, 13, 876749, https://doi.org/10.3389/fpsyt.2022.876749.

8. Ванюков В. В., Гуляева И. Л., Ганеева Е. Р., Суханова О. С., Жвакина Е. А., Минхазева Э. М., Балуева Т. А. (2024) Современное представление об этиологии и патогенезе шизофрении, Перм. Мед. Журн., 2, 42-51.

9. Gupta, A. K., Gupta, S., Mehan, S., Khan, Z., Das Gupta, G., and Narula, A. S. (2025) Exploring the connection between BDNF/TrkB and AC/cAMP/PKA/CREB signaling pathways: potential for neuroprotection and therapeutic targets for neurological disorders, Mol. Neurobiol., https://doi.org/10.1007/s12035-025-05001-5.

10. Ahmad, R., Azman, K. F., Yahaya, R., Shafin, N., Omar, N., Ahmad, A. H., Zakaria, R., Wijaya, A., and Othman, Z. (2023) Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in schizophrenia research: a quantitative review and future directions, AIMS Neurosci., 10, 5-32, https://doi.org/10.3934/Neuroscience.2023002.

11. Kvajo, M., McKellar, H., and Gogos, J. A. (2010) Molecules, signaling, and schizophrenia, Curr. Top. Behav. Neurosci., 4, 629-656, https://doi.org/10.1007/7854_2010_41.

12. Ma, L., Wu, D. D., Ma, S. L., Tan, L., Chen, X., Tang, N. L., and Yao, Y. G. (2014) Molecular evolution in the CREB1 signal pathway and a rare haplotype in CREB1 with genetic predisposition to schizophrenia, J. Psychiatr. Res., 57, 84-89, https://doi.org/10.1016/j.jpsychires.2014.06.008.

13. Бойко А. С., Лосенков И. С., Дмитриева Е. Г. (2016) Применение мультиплексного анализа в определении периферических биомаркеров у больных шизофренией, длительно получающих антипсихотическую терапию, Разраб. Регистр. Лек. Средств, 4, 212-217.

14. Gliwińska, A., Czubilińska-Łada, J., Więckiewicz, G., Świętochowska, E., Badeński, A., Dworak, M., and Szczepańska, M. (2023) The role of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in diagnosis and treatment of epilepsy, depression, schizophrenia, anorexia nervosa and Alzheimer’s disease as highly drug-resistant diseases: a narrative review, Brain Sci., 13, 163, https://doi.org/10.3390/brainsci13020163.

15. Liberona, A., Jones, N., Zúñiga, K., Garrido, V., Zelada, M. I., Silva, H., and Nieto, R. R. (2024) Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) as a predictor of treatment response in schizophrenia and bipolar disorder: a systematic review, Int. J. Mol. Sci., 25, 11204, https://doi.org/10.3390/ijms252011204.

16. Ebert, D. H., and Greenberg, M. E. (2013) Activity-dependent neuronal signalling and autism spectrum disorder, Nature, 493, 327-337, https://doi.org/10.1038/nature11860.

17. Ratto, G. M., and Pizzorusso, T. (2006) A kinase with a vision: role of ERK in the synaptic plasticity of the visual cortex, Adv. Exp. Med. Biol., 557, 122-132, https://doi.org/10.1007/0-387-30128-3_7.

18. Wang, Y., Liang, J., Xu, B., Yang, J., Wu, Z., and Cheng, L. (2024) TrkB/BDNF signaling pathway and its small molecular agonists in CNS injury, Life Sci., 336, 122282, https://doi.org/10.1016/j.lfs.2023.122282.

19. Colucci-D’Amato, L., Speranza, L., and Volpicelli, F. (2020) Neurotrophic factor BDNF, physiological functions and therapeutic potential in depression, neurodegeneration and brain cancer, Int. J. Mol. Sci., 21, 7777, https://doi.org/10.3390/ijms21207777.

20. Wang, C. S., Kavalali, E. T., and Monteggia, L. M. (2022) BDNF signaling in context: From synaptic regulation to psychiatric disorders, Cell, 185, 62-76, https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.12.003.

21. Kyosseva, S. V., Elbein, A. D., Sue, W., Griffin, T., Mrak, R. E., Lyon, M., and Karson, C. N. (1999) Mitogen-activated protein kinases in schizophrenia, Biol. Psychiatry, 46, 689-696, https://doi.org/10.1016/S0006-3223(99)00104-3.

22. Deane, A. R., Potemkin, N., and Ward, R. D. (2021) Mitogen-activated protein kinase (MAPK) signalling corresponds with distinct behavioural profiles in a rat model of maternal immune activation, Behav. Brain Res., 396, 112876, https://doi.org/10.1016/j.bbr.2020.112876.

23. Iroegbu, J. D., Ijomone, O. K., Femi-Akinlosotu, O. M., and Ijomone, O. M. (2021) ERK/MAPK signalling in the developing brain: perturbations and consequences, Neurosci. Biobehav. Rev., 131, 792-805, https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2021.10.009.

24. Xie, J., Sun, S., Li, Q., Chen, Y., Huang, L., Wang, D., and Wang, Y. (2025) MAPK/ERK signaling pathway in rheumatoid arthritis: mechanisms and therapeutic potential, PeerJ, 13, e19708, https://doi.org/10.7717/peerj.19708.

25. Roux, P. P., and Blenis, J. (2004) ERK and p38 MAPK-activated protein kinases: a family of protein kinases with diverse biological functions, Microbiol. Mol. Biol. Rev., 68, 320-344, https://doi.org/10.1128/MMBR.68.2.320-344.2004.

26. Guo, Y. J., Pan, W. W., Liu, S. B., Shen, Z. F., Xu, Y., and Hu, L. L. (2020) ERK/MAPK signalling pathway and tumorigenesis, Exp. Ther. Med., 19, 1997-2007, https://doi.org/10.3892/etm.2020.8454.

27. Zhu, G., Herlyn, M., and Yang, X. (2021) TRIM15 and CYLD regulate ERK activation via lysine-63-linked polyubiquitination, Nat. Cell Biol., 23, 978-991, https://doi.org/10.1038/s41556-021-00732-8.

28. Roberson, E. D., English, J. D., Adams, J. P., Selcher, J. C., Kondratick, C., and Sweatt, J. D. (1999) The mitogen-activated protein kinase cascade couples PKA and PKC to cAMP response element binding protein phosphorylation in area CA1 of hippocampus, J. Neurosci., 19, 4337-4348, https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.19-11-04337.1999.

29. Gelinas, J. N., Banko, J. L., Hou, L., Sonenberg, N., Weeber, E. J., Klann, E., and Nguyen, P. V. (2007) ERK and mTOR signaling couple beta-adrenergic receptors to translation initiation machinery to gate induction of protein synthesis-dependent long-term potentiation, J. Biol. Chem., 282, 27527-27535, https://doi.org/10.1074/jbc.M701077200.

30. Patterson, M. A., Szatmari, E. M., and Yasuda, R. (2010) AMPA receptors are exocytosed in stimulated spines and adjacent dendrites in a Ras-ERK-dependent manner during long-term potentiation, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107, 15951-15956, https://doi.org/10.1073/pnas.0913875107.

31. Amidfar, M., de Oliveira, J., Kucharska, E., Budni, J., and Kim, Y. K. (2020) The role of CREB and BDNF in neurobiology and treatment of Alzheimer’s disease, Life Sci., 257, 118020, https://doi.org/10.1016/j.lfs.2020.118020.

32. Yang, J., Li, S., Lv, H., Wang, W., Zhang, J., Chu, L., and Zhang, Y. (2021) CREB1 and BDNF gene polymorphisms are associated with early treatment response to escitalopram in panic disorder, J. Affect. Disord., 278, 536-541, https://doi.org/10.1016/j.jad.2020.09.076.

33. Zarneshan, S. N., Fakhri, S., and Khan, H. (2022) Targeting Akt/CREB/BDNF signaling pathway by ginsenosides in neurodegenerative diseases: a mechanistic approach, Pharmacol. Res., 177, 106099, https://doi.org/10.1016/j.phrs.2022.106099.

34. Kisseleva, T., Bhattacharya, S., Braunstein, J., and Schindler, C. W. (2002) Signaling through the JAK/STAT pathway, recent advances and future challenges, Gene, 285, 1-24, https://doi.org/10.1016/s0378-1119(02)00398-0.

35. Gough, D. J., Koetz, L., and Levy, D. E. (2013) The MEK–ERK pathway is necessary for serine phosphorylation of mitochondrial STAT3 and Ras-mediated transformation, PLoS One, 8, e83395, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0083395.

36. Temple, A. E., and Walker, S. R. (2025) The roles of STAT3 and STAT5 in breast cancer, Cancers (Basel), 17, 1781, https://doi.org/10.3390/cancers17111781.

37. Bhattacharjee, A., Pranto, S. M. A. M., Ahammad, I., Chowdhury, Z. M., Juliana, F. M., Das, K. C., Keya, C. A., and Salimullah, M. (2023) High risk genetic variants of human insulin receptor substrate 1(IRS1) infer structural instability and functional interference, J. Biomol. Struct. Dyn., 41, 15150-15164, https://doi.org/10.1080/07391102.2023.2187232.

38. Gao, G., Chen, A., Yan, Y., Sagor, M. I. H., Lin, W., Lin, H., Lian, G., Xie, L., and Luo, L. (2025) Role of insulin signaling dysregulation in pulmonary vascular remodeling in rats with monocrotaline-induced pulmonary arterial hypertension, Front. Cardiovasc. Med., 12, 1543319, https://doi.org/10.3389/fcvm.2025.1543319.

39. Schulze-Osthoff, K., Ferrari, D., Riehemann, K., and Wesselborg, S. (1997) Regulation of NF-kappa B activation by MAP kinase cascades, Immunobiology, 198, 35-49, https://doi.org/10.1016/s0171-2985(97)80025-3.

40. Герштейн Е. С., Щербаков А. М., Кушлинский Н. Е. (2013) Клинические исследования компонентов NF-κB-сигнального пути в злокачественных опухолях молочной железы, Лаб. Служба, 1, 39-45.

41. Murphy, C. E., Walker, A. K., and Weickert, C. S. (2021) Neuroinflammation in schizophrenia: the role of nuclear factor kappa B, Transl. Psychiatry, 11, 528, https://doi.org/10.1038/s41398-021-01607-0.

42. Ma, L., Chen, Z., Erdjument-Bromage, H., Tempst, P., and Pandolfi, P. P. (2005) Phosphorylation and functional inactivation of TSC2 by Erk, Cell, 121, 179-193, https://doi.org/10.1016/j.cell.2005.02.031.

43. Zhu, Q. Y., He, Z. M., Cao, W. M., and Li, B. (2023) The role of TSC2 in breast cancer: a literature review, Front. Oncol., 13, 1188371, https://doi.org/10.3389/fonc.2023.1188371.

44. Kelleher, R. J., Govindarajan, A., Jung, H. Y., Kang, H., and Tonegawa, S. (2004) Translational control by MAPK signaling in long-term synaptic plasticity and memory, Cell, 116, 467-479, https://doi.org/10.1016/s0092-8674(04)00115-1.

45. Ciccarelli, A., and Giustetto, M. (2014) Role of ERK signaling in activity-dependent modifications of histone proteins, Neuropharmacology, 80, 34-44, https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2014.01.039.

46. Vithayathil, J., Pucilowska, J., and Landreth, G. E. (2018) ERK/MAPK signaling and autism spectrum disorders, Prog. Brain Res., 241, 63-112, https://doi.org/10.1016/bs.pbr.2018.09.008.

47. Kay, S. R., Opler, L. A., and Fiszbein, A. (1987) The Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) for schizophrenia, Schizophr. Bull., 13, 261-276, https://doi.org/10.1093/schbul/13.2.261.

48. Grigorieva, J. A., Dainiak, M. B., Katrukha, A. G., and Muronetz, V. I. (1999) Antibodies to the nonnative forms of d-glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase: identification, purification, and influence on the renaturation of the enzyme, Arch. Biochem. Biophys., 369, 252-260, https://doi.org/10.1006/abbi.1999.1341.

49. Тиганов А. С., Снежневский А. В., Орловская Д. Д. (1999) Руководство по психиатрии, 1, (под ред. А.С. Тиганова) Медицина, с. 712.

50. Barbosa, I. G., Nogueira, C. R., Rocha, N. P., Queiroz, A. L., Vago, J. P., Tavares, L. P., Assis, F., Fagundes, C. T., Huguet, R. B., Bauer, M. E., Teixeira, A. L., and de Sousa, L. P. (2013) Altered intracellular signaling cascades in peripheral blood mononuclear cells from BD patients, J. Psychiatr. Res., 47, 1949-1954, https://doi.org/10.1016/j.jpsychires.2013.08.019.

51. Subbanna, M., Shivakumar, V., Venugopal, D., Narayanaswamy, J. C., Berk, M., Varambally, S., Venkatasubramanian, G., and Debnath, M. (2020) Impact of antipsychotic medication on IL-6/STAT3 signaling axis in peripheral blood mononuclear cells of drug-naive schizophrenia patients, Psychiatry Clin. Neurosci., 74, 64-69, https://doi.org/10.1111/pcn.12938.

52. Matsuda, T. (2023) The physiological and pathophysiological role of IL-6/STAT3-mediated signal transduction and STAT3 binding partners in therapeutic applications, Biol. Pharm. Bull., 46, 364-378, https://doi.org/10.1248/bpb.b22-00887.

53. Morris, G., Puri, B. K., Olive, L., Carvalho, A., Berk, M., Walder, K., Gustad, L. T., and Maes, M. (2020) Endothelial dysfunction in neuroprogressive disorders-causes and suggested treatments, BMC Med., 18, 305, https://doi.org/10.1186/s12916-020-01749-w.

54. Roussos, P., Katsel, P., Davis, K. L., Giakoumaki, S. G., Lencz, T., Malhotra, A. K., Siever, L. J., Bitsios, P., and Haroutunian, V. (2013) Convergent findings for abnormalities of the NF-κB signaling pathway in schizophrenia, Neuropsychopharmacology, 38, 533-539, https://doi.org/10.1038/npp.2012.215.

55. Gladkevich, A., Kauffman, H. F., and Korf, J. (2004) Lymphocytes as a neural probe: potential for studying psychiatric disorders, Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry, 28, 559-576, https://doi.org/10.1016/j.pnpbp.2004.01.009.

56. Emamian, E. S., Hall, D., Birnbaum, M. J., Karayiorgou, M., and Gogos, J. A. (2004) Convergent evidence for impaired AKT1-GSK3beta signaling in schizophrenia, Nat. Genet., 36, 131-137, https://doi.org/10.1038/ng1296.

57. Goossens, J., Morrens, M., and Coppens, V. (2021) The potential use of peripheral blood mononuclear cells as biomarkers for treatment response and outcome prediction in psychiatry: a systematic review, Mol. Diagn. Ther., 25, 283-299, https://doi.org/10.1007/s40291-021-00516-8.

58. Rok-Bujko, P. (2022) Molecular mechanisms of antipsychotics – their influence on intracellular signaling pathways, and epigenetic and post-transcription processes, Postep. Psychiatr. Neurol., 31, 74-84, https://doi.org/10.5114/ppn.2022.117963.

59. Park, S. W., Lee, J. G., Ha, E. K., Choi, S. M., Cho, H. Y., Seo, M. K., and Kim, Y. H. (2009) Differential effects of aripiprazole and haloperidol on BDNF-mediated signal changes in SH-SY5Y cells, Eur. Neuropsychopharmacol., 19, 356-362, https://doi.org/10.1016/j.euroneuro.2008.12.007.

60. Molteni, R., Calabrese, F., Racagni, G., Fumagalli, F., and Riva, M. A. (2009) Antipsychotic drug actions on gene modulation and signaling mechanisms, Pharmacol. Ther., 124, 74-85, https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2009.06.001.

61. Jóźwiak-Bębenista, M., Jasińska-Stroschein, M., and Kowalczyk, E. (2018) Involvement of vascular endothelial growth factor (VEGF) and mitogen-activated protein kinases (MAPK) in the mechanism of neuroleptic drugs, Pharmacol. Rep., 70, 1032-1039, https://doi.org/10.1016/j.pharep.2018.05.005.