Взаимодействие Mycobacterium tuberculosis с хозяином с точки зрения патогена

Аннотация

С тех пор, как в 1998 году был расшифрован геном микобактерии туберкулеза, наши знания об этом опасном патогене, который стал основной причиной смерти от бактериальной инфекции в современной истории человечества, значительно расширились. В этом обзоре мы рассматриваем генетические, физиологические и метаболические факторы, которые, как предполагается, играют ключевую роль в стратегиях приспособления Mycobacterium tuberculosis к существованию в организме человека. Эти стратегии обеспечивают такие аспекты жизненного цикла бактерии, как инфицирование, персистенция, диссеминация и распространение к другим хозяевам. Обсуждается также адаптация M. tuberculosis к основным факторам врожденного и адаптивного иммунитета хозяина, включая их роли в развитии заболевания. Миграция гранулоцитов, повреждение и восстановление фагосом, аутофагия и гибель клеток – эти процессы играют ключевую роль в определении исхода взаимодействия хозяина с микобактериями. К настоящему времени накоплены экспериментальные доказательства того, что малые РНК бактерий играют ключевую роль в регуляции множества физиологических процессов и основных этапов жизнедеятельности различных возбудителей заболеваний. В нашем обзоре обсуждается гипотеза о том, что малые РНК M. tuberculosis могут не только адаптировать бактериальный транскриптом к изменяющимся условиям, но и взаимодействовать с транскриптомом инфицированного организма, вмешиваясь в процессы антибактериальной защиты. Учитывая растущее понимание значимости бессимптомного инфицирования и передачи M. tuberculosis, мы считаем, что необходимо усилить связь между лабораторными и клиническими исследованиями в этой области.

Сноски

* Адресат для корреспонденции.

Вклад авторов

В.В. Еремеев – концепция, написание обзора, редактирование обзора; Г.С. Шепелькова – написание обзора, редактирование обзора.

Финансирование

Работа выполнена в рамках темы НИР FURE-2025-0018.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Соблюдение этических норм

Настоящий обзор не содержит описания выполненных авторами исследований с участием людей или использованием животных в качестве объектов.

Список литературы

1. Orgeur, M., Sous, C., Madacki, J., and Brosch, R. (2024) Evolution and emergence of Mycobacterium tuberculosis, FEMS Microbiol Rev., 48, fuae006, https://doi.org/10.1093/femsre/fuae006.

2. Goig, G. A., Windels, E. M., Loiseau, C., Stritt, C., Biru, L., Borrell, S., Brites, D., and Gagneux, S. (2025) Ecology, global diversity and evolutionary mechanisms in the Mycobacterium tuberculosis complex, Nat. Rev. Microbiol., 23, 602-614, https://doi.org/10.1038/s41579-025-01159-w.

3. Cole, S. T., Brosch, R., Parkhill, J., Garnier, T., Churcher, C., Harris, D., Gordon, S. V., Eiglmeier, K., Gas, S., Barry, C. E. 3rd, Tekaia, F., Badcock, K., Basham, D., Brown, D., Chillingworth, T., Connor, R., Davies, R., Devlin, K., Feltwell, T., Gentles, S., Hamlin, N., Holroyd, S., Hornsby, T., Jagels, K., Krogh, A., McLean, J., Moule, S., Murphy, L., Oliver, K., Osborne, J., Quail, M. A., Rajandream, M. A., Rogers, J., Rutter, S., Seeger, K., Skelton, J., Squares, R., Squares, S., Sulston, J. E., Taylor, K., Whitehead, S., and Barrell, B. G. (1998) Deciphering the biology of Mycobacterium tuberculosis from the complete genome sequence, Nature, 393, 537-544, https://doi.org/10.1038/31159.

4. Silva-Pereira, T. T., Soler-Camargo, N. C., and Guimarães, A. M. S. (2024) Diversification of gene content in the Mycobacterium tuberculosis complex is determined by phylogenetic and ecological signatures, Microbiol. Spectr., 12, e0228923, https://doi.org/10.1128/spectrum.02289-23.

5. Stritt, C., and Gagneux, S. (2023) How do monomorphic bacteria evolve? The Mycobacterium tuberculosis complex and the awkward population genetics of extreme clonality, Peer Commun. J., 3, e92, https://doi.org/10.24072/pcjournal.322.

6. D’Souza, C., Kishore, U., and Tsolaki, A. G. (2023) The PE–PPE family of Mycobacterium tuberculosis: proteins in disguise, Immunobiology, 228, 152321, https://doi.org/10.1016/j.imbio.2022.152321.

7. Famelis, N., Geibel, S., and van Tol, D. (2023) Mycobacterial type VII secretion systems, Biol. Chem., 404, 691-702, https://doi.org/10.1515/hsz-2022-0350.

8. Stanley, S., Wang, X., Liu, Q., Kwon, Y. Y., Frey, A. M., Hicks, N. D., Vickers, A. J., Hui, S., and Fortune, S. M. (2024) Ongoing evolution of the Mycobacterium tuberculosis lactate dehydrogenase reveals the pleiotropic effects of bacterial adaption to host pressure, PLoS Pathog., 20, e1012050, https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1012050.

9. Gagneux, S. (2018) Ecology and evolution of Mycobacterium tuberculosis, Nat. Rev. Microbiol., 16, 202-213, https://doi.org/10.1038/nrmicro.2018.8.

10. Chiner-Oms, Á., López, M. G., Moreno-Molina, M., Furió, V., and Comas, I. (2022) Gene evolutionary trajectories in Mycobacterium tuberculosis reveal temporal signs of selection, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 119, e2113600119, https://doi.org/10.1073/pnas.2113600119.

11. Saelens, J. W., Viswanathan, G., and Tobin, D. M. (2019) Mycobacterial evolution intersects with host tolerance, Front. Immunol., 10, 528, https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00528.

12. Liu, Q., Zhu, J., Dulberger, C. L., Stanley, S., Wilson, S., Chung, E. S., Wang, X., Culviner, P., Liu, Y. J., Hicks, N. D., Babunovic, G. H., Giffen, S. R., Aldridge, B. B., Garner, E. C., Rubin, E. J., Chao, M. C., and Fortune, S. M. (2022) Tuberculosis treatment failure associated with evolution of antibiotic resilience, Science, 378, 1111-1118, https://doi.org/10.1126/science.abq2787.

13. Pajuelo, D., Tak, U., Zhang, L., Danilchanka, O., Tischler, A. D., and Niederweis, M. (2021) Toxin secretion and trafficking by Mycobacterium tuberculosis, Nat. Commun., 12, 6592, https://doi.org/10.1038/s41467-021-26925-1.

14. Boshoff, H. I., Xu, X., Tahlan, K., Dowd, C. S., Pethe, K., Camacho, L. R., Park, T. H., Yun, C. S., Schnappinger, D., Ehrt, S., Williams, K. J., and Barry, C. E. 3rd. (2008) Biosynthesis and recycling of nicotinamide cofactors in mycobacterium tuberculosis. An essential role for NAD in nonreplicating bacilli, J. Biol. Chem., 283, 19329-19341, https://doi.org/10.1074/jbc.M800694200.

15. Zhang, Y. J., Reddy, M. C., Ioerger, T. R., Rothchild, A. C., Dartois, V., Schuster, B. M., Trauner, A., Wallis, D., Galaviz, S., Huttenhower, C., Sacchettini, J. C., Behar, S. M., and Rubin, E. J. (2013) Tryptophan biosynthesis protects mycobacteria from CD4 T-cell-mediated killing, Cell, 155, 1296-1308, https://doi.org/10.1016/j.cell.2013.10.045.

16. Singh, P. R., Dadireddy, V., Udupa, S., Kalladi, S. M., Shee, S., Khosla, S., Rajmani, R. S., Singh, A., Ramakumar, S., and Nagaraja, V. (2023) The Mycobacterium tuberculosis methyltransferase Rv2067c manipulates host epigenetic programming to promote its own survival, Nat. Commun., 14, 8497, https://doi.org/10.1038/s41467-023-43940-6.

17. Ge, P., Lei, Z., Yu, Y., Lu, Z., Qiang, L., Chai, Q., Zhang, Y., Zhao, D., Li, B., Pang, Y., Liu, C. H., and Wang, J. (2022) M. tuberculosis PknG manipulates host autophagy flux to promote pathogen intracellular survival, Autophagy, 18, 576-594, https://doi.org/10.1080/15548627.2021.1938912.

18. Rastogi, S., Ellinwood, S., Augenstreich, J., Mayer-Barber, K. D., and Briken, V. (2021) Mycobacterium tuberculosis inhibits the NLRP3 inflammasome activation via its phosphokinase PknF, PLoS Pathog., 17, e1009712, https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1009712.

19. Liu, S., Guan, L., Peng, C., Cheng, Y., Cheng, H., Wang, F., Ma, M., Zheng, R., Ji, Z., Cui, P., Ren, Y., Li, L., Shi, C., Wang, J., Huang, X., Cai, X., Qu, D., Zhang, H., Mao, Z., Liu, H., Wang, P., Sha, W., Yang, H., Wang, L., and Ge, B. (2023) Mycobacterium tuberculosis suppresses host DNA repair to boost its intracellular survival, Cell Host Microbe, 31, 1820-1836.e10, https://doi.org/10.1016/j.chom.2023.09.010.

20. Samuels, A. N., Wang, E. R., Harrison, G. A., Valenta, J. C., and Stallings, C. L. (2022) Understanding the contribution of metabolism to Mycobacterium tuberculosis drug tolerance, Front. Cell Infect. Microbiol., 12, 958555, https://doi.org/10.3389/fcimb.2022.958555.

21. Voskuil, M. I., Bartek, I. L., Visconti, K., and Schoolnik, G. K. (2011) The response of mycobacterium tuberculosis to reactive oxygen and nitrogen species, Front. Microbiol., 2, 105, https://doi.org/10.3389/fmicb.2011.00105.

22. Sharp, J. D., Singh, A. K., Park, S. T., Lyubetskaya, A., Peterson, M. W., Gomes, A. L., Potluri, L. P., Raman, S., Galagan, J. E., and Husson, R. N. (2016) Comprehensive definition of the SigH regulon of Mycobacterium tuberculosis reveals transcriptional control of diverse stress responses, PLoS One, 11, e0152145, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0152145.

23. Zhai, W., Wu, F., Zhang, Y., Fu, Y., and Liu, Z. (2019) The immune escape mechanisms of mycobacterium tuberculosis, Int. J. Mol. Sci., 20, 340, https://doi.org/10.3390/ijms20020340.

24. Armstrong, J. A., and Hart, P. D. (1971) Response of cultured macrophages to Mycobacterium tuberculosis, with observations on fusion of lysosomes with phagosomes, J. Exp. Med., 134, 713-740, https://doi.org/10.1084/jem.134.3.713.

25. Augenstreich, J., Arbues, A., Simeone, R., Haanappel, E., Wegener, A., Sayes, F., Le Chevalier, F., Chalut, C., Malaga, W., Guilhot, C., Brosch, R., and Astarie-Dequeker, C. (2017) ESX-1 and phthiocerol dimycocerosates of Mycobacterium tuberculosis act in concert to cause phagosomal rupture and host cell apoptosis, Cell Microbiol., 19, https://doi.org/10.1111/cmi.12726.

26. Roy, S., Ghatak, D., Das, P., and BoseDasgupta, S. (2020) ESX secretion system: The gatekeepers of mycobacterial survivability and pathogenesis, Eur. J. Microbiol. Immunol. (Bp), 10, 202-209, https://doi.org/10.1556/1886.2020.00028.

27. Conrad, W. H., Osman, M. M., Shanahan, J. K., Chu, F., Takaki, K. K., Cameron, J., Hopkinson-Woolley, D., Brosch, R., and Ramakrishnan, L. (2017) Mycobacterial ESX-1 secretion system mediates host cell lysis through bacterium contact-dependent gross membrane disruptions, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 114, 1371-1376, https://doi.org/10.1073/pnas.1620133114.

28. Parbhoo, T., Mouton, J. M., and Sampson, S. L. (2022) Phenotypic adaptation of Mycobacterium tuberculosis to host-associated stressors that induce persister formation, Front. Cell Infect. Microbiol., 12, 956607, https://doi.org/10.3389/fcimb.2022.956607.

29. Rens, C., Chao, J. D., Sexton, D. L., Tocheva, E. I., and Av-Gay, Y. (2021) Roles for phthiocerol dimycocerosate lipids in Mycobacterium tuberculosis pathogenesis, Microbiology (Reading), 167, https://doi.org/10.1099/mic.0.001042.

30. Upadhyay, S., Mittal, E., and Philips J. A. (2018) Tuberculosis and the art of macrophage manipulation, Pathog Dis., 76, fty037, https://doi.org/10.1093/femspd/fty037.

31. Wong, K. W. (2017) The role of ESX-1 in mycobacterium tuberculosis pathogenesis, Microbiol. Spectr., 5, https://doi.org/10.1128/microbiolspec.TBTB2-0001-2015.

32. Mahamed, D., Boulle, M., Ganga, Y., Mc Arthur, C., Skroch, S., Oom, L., Catinas, O., Pillay, K., Naicker, M., Rampersad, S., Mathonsi, C., Hunter, J., Wong, E. B., Suleman, M., Sreejit, G., Pym, A. S., Lustig, G., and Sigal, A. (2017) Intracellular growth of Mycobacterium tuberculosis after macrophage cell death leads to serial killing of host cells, Elife, 6, e28205, https://doi.org/10.7554/eLife.28205.

33. Kim, H., and Shin, S. J. (2022) Pathological and protective roles of dendritic cells in Mycobacterium tuberculosis infection: interaction between host immune responses and pathogen evasion, Front. Cell Infect. Microbiol., 12, 891878, https://doi.org/10.3389/fcimb.2022.891878.

34. Srivastava, S., Grace, P. S., and Ernst, J. D. (2016) Antigen export reduces antigen presentation and limits T cell control of M. tuberculosis, Cell Host Microbe, 19, 44-54, https://doi.org/10.1016/j.chom.2015.12.003.

35. Saini, N. K., Baena, A., Ng, T. W., Venkataswamy, M. M., Kennedy, S. C., Kunnath-Velayudhan, S., Carreño, L. J., Xu, J., Chan, J., Larsen, M. H., Jacobs, W. R. Jr., and Porcelli, S. A. (2016) Suppression of autophagy and antigen presentation by Mycobacterium tuberculosis PE_PGRS47, Nat. Microbiol., 1, 16133, https://doi.org/10.1038/nmicrobiol.2016.133.

36. Urdahl, K. B. (2014) Understanding and overcoming the barriers to T cell-mediated immunity against tuberculosis, Semin. Immunol., 26, 578-87, https://doi.org/10.1016/j.smim.2014.10.003.

37. Davids, C. J., Umashankar-Rao, K., Kassaliete, J., Ahmadi, S., Happonen, L., Welinder, C., Tullberg, C., Grey, C., Puthia, M., and Godaly, G. (2024) The role of antibiotic-derived mycobacterial vesicles in tuberculosis pathogenesis, Sci. Rep., 14, 28198, https://doi.org/10.1038/s41598-024-79215-3.

38. Anes, E., Pires, D., Mandal, M., and Azevedo-Pereira, J. M. (2023) ESAT-6 a major virulence factor of Mycobacterium tuberculosis, Biomolecules, 13, 968, https://doi.org/10.3390/biom13060968.

39. Kapina, M. A., Shepelkova, G. S., Mischenko, V. V., Sayles, P., Bogacheva, P., Winslow, G., Apt, A. S., and Lyadova, I. V. (2007) CD27low CD4 T lymphocytes that accumulate in the mouse lungs during mycobacterial infection differentiate from CD27high precursors in situ, produce IFN-gamma, and protect the host against tuberculosis infection, J. Immunol., 178, 976-985, https://doi.org/10.4049/jimmunol.178.2.976.

40. Sutiwisesak, R., Hicks, N. D., Boyce, S., Murphy, K.C., Papavinasasundaram, K., Carpenter, S. M., Boucau, J., Joshi, N., Le Gall, S., Fortune, S. M., Sassetti, C. M., and Behar, S. M. (2020) A natural polymorphism of Mycobacterium tuberculosis in the esxH gene disrupts immunodomination by the TB10.4-specific CD8 T cell response, PLoS Pathog., 16, e1009000, https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1009000.

41. La Manna, M.P., Shekarkar-Azgomi, M., Badami, G. D., Tamburini, B., Dieli, C., Di Carlo, P., Fasciana, T., Marcianò, V., Lo Sasso, B., Giglio, R. V., Giammanco, A., Ciaccio, M., Dieli, F., and Caccamo, N. (2022) Impact of Mycobacterium tuberculosis infection on human B cell compartment and antibody responses, Cells, 11, 2906, https://doi.org/10.3390/cells11182906.

42. Courey-Ghaouzi, A. D., Kleberg, L., and Sundling, C. (2022) Alternative B cell differentiation during infection and inflammation, Front. Immunol., 13, 908034, https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.908034.

43. Jiang, Y., Zhao, L., Wu, Y., Deng, S., Cao, P., Lei, X., and Yang, X. (2022) The role of NcRNAs to regulate immune checkpoints in cancer, Front. Immunol., 13, 853480, https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.853480.

44. Dutta, T., and Srivastava, S. (2018) Small RNA mediated regulation in bacteria: a growing palette of diverse mechanisms, Gene, 658, 105-112, https://doi.org/10.1016/j.gene.2018.03.021.

45. Gerrick, E. R., Barbier, T., Chase, M. R., Xu, R., François, J., Lin, V. H., Szucs, M. J., Rock, J. M., Ahmad, R., Tjaden, B., Livny, J., and Fortune, S. M. (2018) Small RNA profiling in Mycobacterium tuberculosis identifies MrsI as necessary for an anticipatory iron sparing response, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 115, 6464-6469, https://doi.org/10.1073/pnas.1718003115.

46. Girardin, R. C., and McDonough, K. A. (2020) Small RNA Mcr11 requires the transcription factor AbmR for stable expression and regulates genes involved in the central metabolism of Mycobacterium tuberculosis, Mol. Microbiol., 113, 504-520, https://doi.org/10.1111/mmi.14436.

47. Salina, E. G., Grigorov, A., Skvortsova, Y., Majorov, K., Bychenko, O., Ostrik, A., Logunova, N., Ignatov, D., Kaprelyants, A., Apt, A., and Azhikina, T. (2019) MTS1338, a small Mycobacterium tuberculosis RNA, regulates transcriptional shifts consistent with bacterial adaptation for entering into dormancy and survival within host macrophages, Front. Cell. Infect. Microbiol., 9, 405, https://doi.org/10.3389/fcimb.2019.00405.

48. Martini, B. A., Grigorov, A. S., Skvortsova, Y. V., Bychenko, O. S., Salina, E. G., and Azhikina, T. L. (2023) Small RNA MTS1338 configures a stress resistance signature in Mycobacterium tuberculosis, Int. J. Mol. Sci., 24, 7928, https://doi.org/10.3390/ijms24097928.

49. Shepelkova, G., Evstifeev, V., Averbakch Jr., M., Sivokozov, I., Ergeshov, A., Azhikina, T., and Yeremeev, V. (2021) Small noncoding RNAs MTS0997 and MTS1338 affect the adaptation and virulence of Mycobacterium tuberculosis, Microbiol. Res., 12, 186-195, https://doi.org/10.3390/microbiolres12010014.

50. Singh, S., and Dutta, T. (2024) A virulence-associated small RNA MTS1338 activates an ABC transporter CydC for rifampicin efflux in Mycobacterium tuberculosis, Front. Microbiol., 15, 1469280, https://doi.org/10.3389/fmicb.2024.1469280.

51. Smith, C. M., Baker, R. E., Proulx, M. K., Mishra, B. B., Long, J. E., Park, S. W., Lee, H. N., Kiritsy, M. C., Bellerose, M. M., Olive, A. J., Murphy, K. C., Papavinasasundaram, K., Boehm, F. J., Reames, C. J., Meade, R. K., Hampton, B. K., Linnertz, C. L., Shaw, G. D., Hock, P., Bell, T. A., Ehrt, S., Schnappinger, D., Pardo-Manuel de Villena, F., Ferris, M. T., Ioerger, T. R., and Sassetti, C. M. (2022) Host-pathogen genetic interactions underlie tuberculosis susceptibility in genetically diverse mice, Elife, 11, e74419, https://doi.org/10.7554/eLife.74419.

52. Rahlwes, K. C., Dias, B. R. S., Campos, P. C., Alvarez-Arguedas, S., and Shiloh, M. U. (2023) Pathogenicity and virulence of Mycobacterium tuberculosis, Virulence, 14, 2150449, https://doi.org/10.1080/21505594.2022.2150449.

53. Dawi, J., Affa, S., Kafaja, K., Misakyan, Y., Kades, S., Dayal, S., Fardeheb, S., Narasimhan, A., Tumanyan, K., and Venketaraman, V. (2025) The role of ferroptosis and cuproptosis in tuberculosis pathogenesis: implications for therapeutic strategies, Curr. Issues Mol. Biol., 47, 99, https://doi.org/10.3390/cimb47020099.