БИОХИМИЯ, 2026, том 91, вып. 1, с. 47–56

УДК 577.12

Молекулярные механизмы феномена антитело-зависимого усиления вирусной инфекции

Обзор

© 2026 А.В. Филатов 1,2*avfilat@yandex.ru, М.Г. Бязрова 1,3, М.М. Сухова 1,2, А.Г. Прилипов 1,4

1 ГНЦ «Институт иммунологии» ФМБА России, 115522 Москва, Россия

2 Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова, биологический факультет, кафедра иммунологии, 119234 Москва, Россия

3 Российский университет дружбы народов имени П. Лумумбы, медицинский институт, кафедра иммунологии, 117198 Москва, Россия

4 ФГБУ Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи Министерства здравоохранения Российской Федерации, 123098 Москва, Россия

Поступила в редакцию 29.08.2025
После доработки 26.09.2025
Принята к публикации 26.09.2025

DOI: 10.7868/S3034529426010031

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: антитело-зависимое усиление инфекции, Fc‑рецепторы, ITAM- и ITIM‑мотивы, вирус лихорадки денге, вирус Эбола, вирус Западного Нила, вирус Зика, вакциноассоциированное усиление заболевания.

Аннотация

Антитело-зависимое усиление инфекции (ADE) – явление, которое наблюдается при вторичной инфекции, вызываемой некоторыми вирусами, прежде всего из семейства Flaviviridae, в том числе такими, как вирус лихорадки денге (DENV), вирус Зика (ZIKV), вирус Западного Нила (WNV), вирус клещевого энцефалита, вирус жёлтой лихорадки и некоторые другие. Различают две разновидности ADE: опосредованное Fc‑рецепторами и рецепторами к компонентам комплемента. В первом варианте в ADE участвуют 4 вида Fc‑рецепторов к молекуле IgG: FcRI, FcRIIa, FcRIIb и FcRIIIa, которые обеспечивают связывание с клеткой-мишенью комплекса вируса с антителом и дальнейшую интернализацию этого комплекса. Fc-опосредованное поглощение вируса является активным процессом, в котором принимает участие целый ряд сигнальных молекул и запускаются разветвлённые каскады активационных событий. Fc-опосредованный путь входа вируса увеличивает вирусную нагрузку и переводит клетку с антивирусного ответа на провоспалительный путь реакции, что способствует более эффективной репликации вируса. В отличие от других Fc-рецепторов, молекула FcRIIb при связывании с IgG ингибирует захват комплекса вирус-антитело и предотвращает ADE. Крайне нежелательным является развитие ADE в ответ на вакцинацию. Понимание биохимических механизмов, определяющих ADE, имеет важное значение при разработке новых вакцин, а также терапевтических моноклональных антител, применяемых для защиты от вирусных инфекций.

Сноски

* Адресат для корреспонденции.

Вклад авторов

А.В. Филатов – написание текста; М.Г. Бязрова, М.М. Сухова, А.Г. Прилипов – редактирование текста статьи.

Финансирование

Работа выполнена при финансовой поддержке Российского научного фонда (грант № 24-15-00266).

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Соблюдение этических норм

Настоящая статья не содержит описания проведённых авторами исследований с участием людей или животных в качестве объектов.

Список литературы

1. Hawkes, R. A. (1964) Enhancement of the infectivity of arboviruses by specific antisera produced in domestic fowls, Aust. J. Exp. Biol. Med., 42, 465-482, https://doi.org/10.1038/icb.1964.44.

2. Kulkarni, R. (2020) Antibody-dependent enhancement of viral infections, in Dynamics of Immune Activation in Viral Diseases (Bramhachari, P. V., ed.) Singapore: Springer Singapore, p. 9-41, https://doi.org/10.1007/978-981-15-1045-8_2.

3. Polack, F. P., Teng, M. N., Collins, P. L., Prince, G. A., Exner, M., Regele, H., Lirman, D. D., Rabold, R., Hoffman, S. J., Karp, C. L., Kleeberger, S. R., Wills-Karp, M., and Karron, R. A. (2002) A role for immune complexes in enhanced respiratory syncytial virus disease, J. Exp. Med., 196, 859-865, https://doi.org/10.1084/jem.20020781.

4. Tay, M. Z., Liu, P., Williams, L. D., McRaven, M. D., Sawant, S., Gurley, T. C., Xu, T. T., Dennison, S. M., Liao, H. X., Chenine, A. L., Alam, S. M., Moody, M. A., Hope, T. J., Haynes, B. F., and Tomaras, G. D. (2016) Antibody-mediated internalization of infectious HIV-1 virions differs among antibody isotypes and subclasses, PLoS Pathog., 12, e1005817, https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1005817.

5. Khurana, S., Loving, C. L., Manischewitz, J., King, L. R., Gauger, P. C., Henningson, J., Vincent, A. L., and Golding, H. (2013) Vaccine-induced anti-HA2 antibodies promote virus fusion and enhance influenza virus respiratory disease, Sci. Transl. Med., 5, 200ra114, https://doi.org/10.1126/scitranslmed.3006366.

6. Takada, A., Feldmann, H., Ksiazek, T. G., and Kawaoka, Y. (2003) Antibody-dependent enhancement of Ebola virus infection, J. Virol., 77, 7539-7544, https://doi.org/10.1128/jvi.77.13.7539-7544.2003.

7. Yang, X., Zhang, X., Zhao, X., Yuan, M., Zhang, K., Dai, J., Guan, X., Qiu, H. J., and Li, Y. (2022) Antibody-dependent enhancement: “evil” antibodies favorable for viral infections, Viruses, 14, 1739, https://doi.org/10.3390/v14081739.

8. Lum, F. M., Couderc, T., Chia, B. S., Ong, R. Y., Her, Z., Chow, A., Leo, Y. S., Kam, Y. W., Rénia, L., Lecuit, M., and Ng, L. F. P. (2018) Antibody-mediated enhancement aggravates chikungunya virus infection and disease severity, Sci. Rep., 8, 1860, https://doi.org/10.1038/s41598-018-20305-4.

9. Katzelnick, L. C., Gresh, L., Halloran, M. E., Mercado, J. C., Kuan, G., Gordon, A., Balmaseda, A., and Harris, E. (2017) Antibody-dependent enhancement of severe dengue disease in humans, Science, 358, 929-932, https://doi.org/10.1126/science.aan6836.

10. Bardina, S. V., Bunduc, P., Tripathi, S., Duehr, J., Frere, J. J., Brown, J. A., et al. Enhancement of Zika virus pathogenesis by preexisting antiflavivirus immunity, Science, 356, 175-180, https://doi.org/10.1126/science.aal4365.

11. Halstead, S. B., and O’Rourke, E. J. (1977) Dengue viruses and mononuclear phagocytes. I. Infection enhancement by non-neutralizing antibody, J. Exp. Med., 146, 201-217, https://doi.org/10.1084/jem.146.1.201.

12. Nimmerjahn, F., and Ravetch, J. V. (2008) Fcγ receptors as regulators of immune responses, Nat. Rev. Immunol., 8, 34-47, https://doi.org/10.1038/nri2206.

13. Acosta, E. G., and Bartenschlager, R. (2016) Paradoxical role of antibodies in dengue virus infections: considerations for prophylactic vaccine development, Expert Rev. Vaccines, 15, 467-482, https://doi.org/10.1586/14760584.2016.1121814.

14. Furuyama, W., Marzi, A., Carmody, A. B., Maruyama, J., Kuroda, M., Miyamoto, H., Nanbo, A., Manzoor, R., Yoshida, R., Igarashi, M., Feldmann, H., and Takada, A. (2016) Fcγ-receptor IIa-mediated Src signaling pathway is essential for the antibody-dependent enhancement of Ebola virus infection, PLoS Pathog., 12, e1006139, https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1006139.

15. Falconer, D. J., Subedi, G. P., Marcella, A. M., and Barb, A. W. (2018) Antibody fucosylation lowers the FcγRIIIa/CD16a affinity by limiting the conformations sampled by the N162-glycan, ACS Chem. Biol., 13, 2179-2189, https://doi.org/10.1021/acschembio.8b00342.

16. Wang, T. T., Sewatanon, J., Memoli, M. J., Wrammert, J., Bournazos, S., Bhaumik, S. K., Pinsky, B. A., Chokephaibulkit, K., Onlamoon, N., Pattanapanyasat, K., Taubenberger, J. K., Ahmed, R., and Ravetch, J. V. (2017) IgG antibodies to dengue enhanced for FcγRIIIA binding determine disease severity, Science, 355, 395-398, https://doi.org/10.1126/science.aai8128.

17. Chan, K. R., Zhang, S. L., Tan, H. C., Chan, Y. K., Chow, A., Lim, A. P., Vasudevan, S. G., Hanson, B. J., and Ooi, E. E. (2011) Ligation of Fc gamma receptor IIB inhibits antibody-dependent enhancement of dengue virus infection, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 108,12479-12484, https://doi.org/10.1073/pnas.1106568108.

18. Boonnak, K., Slike, B. M., Donofrio, G. C., and Marovich, M. A. (2013) Human FcγRII cytoplasmic domains differentially influence antibody-mediated dengue virus infection, J. Immunol., 190, 5659-5665, https://doi.org/10.4049/jimmunol.1203052.

19. Wang, S., Wang, J., Yu, X., Jiang, W., Chen, S., Wang, R., Wang, M., Jiao, S., Yang, Y., Wang, W., Chen, H., Chen, B., Gu, C., Liu, C., Wang, A., Wang, M., Li, G., Guo, C., Liu, D., Zhang, J., and Gui, X. (2022) Antibody-dependent enhancement (ADE) of SARS-CoV-2 pseudoviral infection requires FcγRIIB and virus-antibody complex with bivalent interaction, Commun. Biol., 5, 262, https://doi.org/10.1038/s42003-022-03207-0.

20. House, R. V., Broge, T. A., Suscovich, T. J., Snow, D. M., Tomic, M. T., Nonet, G., Bajwa, K., Zhu, G., Martinez, Z., Hackett, K., Earnhart, C. G., Dorsey, N. M., Hopkins, S. A., Natour, D. S., Davis, H. D., Anderson, M. S., Gainey, M. R., and Cobb, R. R. (2022) Evaluation of strategies to modify Anti-SARS-CoV-2 monoclonal antibodies for optimal functionality as therapeutics, PLoS One, 17, e0267796, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0267796.

21. Dippel, A., Gallegos, A., Aleti, V., Barnes, A., Chen, X., Christian, E., Delmar, J., Du, Q., Esfandiary, R., Farmer, E., Garcia, A., Li, Q., Lin, J., Liu, W., Machiesky, L., Mody, N., Parupudi, A., Prophet, M., Rickert, K., Rosenthal, K., and Kaplan, G. (2023) Developability profiling of a panel of Fc engineered SARS-CoV-2 neutralizing antibodies, mAbs, 15, 2152526, https://doi.org/10.1080/19420862.2022.2152526.

22. Kuzmina, N. A., Younan, P., Gilchuk, P., Santos, R. I., Flyak, A. I., Ilinykh, P. A., Huang, K., Lubaki, N. M., Ramanathan, P., Crowe, J. E., Jr, and Bukreyev, A. (2018) Antibody-dependent enhancement of Ebola virus infection by human antibodies isolated from survivors, Cell Rep., 24, 1802-1815.e5, https://doi.org/10.1016/j.celrep.2018.07.035.

23. Davis, C. W., Nguyen, H. Y., Hanna, S. L., Sánchez, M. D., Doms, R. W., and Pierson, T. C. (2006) West Nile virus discriminates between DC-SIGN and DC-SIGNR for cellular attachment and infection, J. Virol., 80, 1290-1301, https://doi.org/10.1128/jvi.80.3.1290-1301.2006.

24. Kondratowicz, A. S., Lennemann, N. J., Sinn, P. L., Davey, R. A., Hunt, C. L., Moller-Tank, S., Meyerholz, D. K., Rennert, P., Mullins, R. F., Brindley, M., Sandersfeld, L. M., Quinn, K., Weller, M., McCray, P. B., Jr, Chiorini, J., and Maury, W. (2011) T-cell immunoglobulin and mucin domain 1 (TIM-1) is a receptor for Zaire Ebolavirus and Lake Victoria Marburgvirus, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 108, 8426-8431, https://doi.org/10.1073/pnas.1019030108.

25. Moi, M. L., Lim, C. K., Takasaki, T., and Kurane, I. (2010) Involvement of the Fc gamma receptor IIA cytoplasmic domain in antibody-dependent enhancement of dengue virus infection, J. Gen. Virol., 91, 103-111, https://doi.org/10.1099/vir.0.014829-0.

26. Pierson, T. C., Xu, Q., Nelson, S., Oliphant, T., Nybakken, G. E., Fremont, D. H., and Diamond, M. S. (2007) The stoichiometry of antibody-mediated neutralization and enhancement of West Nile virus infection, Cell Host Microbe, 1, 135-145, https://doi.org/10.1016/j.chom.2007.03.002.

27. Edgar, J. E., and Bournazos, S. (2024) Fc-FcγR interactions during infections: from neutralizing antibodies to antibody-dependent enhancement, Immunol. Rev., 328, 221-242, https://doi.org/10.1111/imr.13393.

28. Taylor, A., Foo, S. S., Bruzzone, R., Dinh, L. V., King, N. J., and Mahalingam, S. (2015) Fc receptors in antibody-dependent enhancement of viral infections, Immunol. Rev., 268, 340-364, https://doi.org/10.1111/imr.12367.

29. Barrow, A. D., and Trowsdale, J. (2006) You say ITAM and I say ITIM, let’s call the whole thing off: the ambiguity of immunoreceptor signalling, Eur. J. Immunol., 36, 1646-1653, https://doi.org/10.1002/eji.200636195.

30. Block, O. K., Rodrigo, W. W., Quinn, M., Jin, X., Rose, R. C., and Schlesinger, J. J. (2010) A tetravalent recombinant dengue domain III protein vaccine stimulates neutralizing and enhancing antibodies in mice, Vaccine, 28, 8085-8094, https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2010.10.004.

31. Sawant, J., Patil, A., and Kurle, S. (2023) A review: understanding molecular mechanisms of antibody-dependent enhancement in viral infections, Vaccines, 11, 1240, https://doi.org/10.3390/vaccines11071240.

32. Diebolder, C. A., Beurskens, F. J., de Jong, R. N., Koning, R. I., Strumane, K., Lindorfer, M. A., Voorhorst, M., Ugurlar, D., Rosati, S., Heck, A. J., van de Winkel, J. G., Wilson, I. A., Koster, A. J., Taylor, R. P., Saphire, E. O., Burton, D. R., Schuurman, J., Gros, P., and Parren, P. W. (2014) Complement is activated by IgG hexamers assembled at the cell surface, Science, 343, 1260-1263, https://doi.org/10.1126/science.1248943.

33. Byrne, A. B., and Talarico, L. B. (2021) Role of the complement system in antibody-dependent enhancement of flavivirus infections, Int. J. Infect. Dis., 103, 404-411, https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.12.039.

34. Bigay, J., Le Grand, R., Martinon, F., and Maisonnasse, P. (2022) Vaccine-associated enhanced disease in humans and animal models: lessons and challenges for vaccine development, Front. Microbiol., 13, 932408, https://doi.org/10.3389/fmicb.2022.932408.

35. Guillon, C., Schutten, M., Boers, P. H. M., Gruters, R. A., and Osterhaus, A. D. M. E. (2002) Antibody-mediated enhancement of human immunodeficiency virus type 1 infectivity is determined by the structure of gp120 and depends on modulation of the gp120-CCR5 interaction, J. Virol., 76, 2827-2834, https://doi.org/10.1128/JVI.76.6.2827-2834.2002.

36. Graham, B. S. (2016) Vaccines against respiratory syncytial virus: the time has finally come, Vaccine, 34, 3535-3541, https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2016.04.083.

37. Kim, H. W., Canchola, J. G., Brandt, C. D., Pyles, G., Chanock, R. M., Jensen, K., and Parrott, R. H. (1969) Respiratory syncytial virus disease in infants despite prior administration of antigenic inactivated vaccine, Am. J. Epidemiol., 89, 422-434, https://doi.org/10.1093/oxfordjournals.aje.a120955.

38. Kumbhare, M. R., Chandak, S. M., Dukare, A. B., Kshatriya, V. V., and Velhal, S. S. (2025) An updated comprehensive review of the dengue vaccine: development, mechanism, efficacy, and safety, J. Bio X. Res., 8, 0034, https://doi.org/10.34133/jbioxresearch.0034.

39. Huisman, W., Martina, B. E., Rimmelzwaan, G. F., Gruters, R. A., and Osterhaus, A. D. (2009) Vaccine-induced enhancement of viral infections, Vaccine, 27, 505-512, https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2008.10.087.

40. Hotez, P. J., Corry, D. B., and Bottazzi, M. E. (2020) COVID-19 vaccine design: the Janus face of immune enhancement, Nat. Rev. Immunol., 20, 347-348, https://doi.org/10.1038/s41577-020-0323-4.

41. Wieczorek, L., Zemil, M., Merbah, M., Dussupt, V., Kavusak, E., Molnar, S., Heller, J., Beckman, B., Wollen-Roberts, S., Peachman, K. K., Darden, J. M., Krebs, S., Rolland, M., Peel, S. A., and Polonis, V. R. (2022) Evaluation of antibody-dependent Fc-mediated viral entry, as compared with neutralization, in SARS-CoV-2 infection, Front. Immunol., 13, 901217, https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.901217.

42. Gartlan, C., Tipton, T., Salguero, F. J., Sattentau, Q., Gorringe, A., and Carroll, M. W. (2022) Vaccine-associated enhanced disease and pathogenic human coronaviruses, Front. Immunol., 13, 882972, https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.882972.

43. Joyner, M. J., Bruno, K. A., Klassen, S. A., Kunze, K. L., Johnson, P. W., Lesser, E. R., Wiggins, C. C., Senefeld, J. W., Klompas, A. M., Hodge, D. O., Shepherd, J. R. A., Rea, R. F., Whelan, E. R., Clayburn, A. J., Spiegel, M. R., Baker, S. E., Larson, K. F., Ripoll, J. G., Andersen, K. J., Buras, M. R., and Wright, R. S. (2020) Safety update: COVID-19 convalescent plasma in 20,000 hospitalized patients, Mayo Clin. Proc., 95, 1888-1897, https://doi.org/10.1016/j.mayocp.2020.06.028.

44. Wen, J., Cheng, Y., Ling, R., Dai, Y., Huang, B., Huang, W., Zhang, S., and Jiang, Y. (2020) Antibody-dependent enhancement of coronavirus, Int. J. Infect. Dis., 100, 483-489, https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.09.015.

45. Byazrova, M. G., Astakhova, E. A., Minnegalieva, A. R., Sukhova, M. M., Mikhailov, A. A., Prilipov, A. G., Gorchakov, A. A., and Filatov, A. V. (2022) Anti-Ad26 humoral immunity does not compromise SARS-COV-2 neutralizing antibody responses following Gam-COVID-Vac booster vaccination, NPJ Vaccines, 7, 145, https://doi.org/10.1038/s41541-022-00566-x.