Ассоциация аллелей человеческих лейкоцитарных антигенов с эндокринными заболеваниями в когорте 895 пациентов российской популяции

© 2025 А.А. Буздин 1,2,3,4, П.А. Пугачева 1,3, Д.В. Луппов 1,3, М.А. Золотовская 1,3*zolotovskaya@oncobox.com, М.И. Сорокин 1,2, С.А. Румянцев 1, А.Г. Емельянова 1,3, О.О. Голоунина 1, А.О. Алексеева 1,3, А.А. Емельянова 1,2, А.Л. Новоселов 1, А.Ю. Христиченко 1, А.В. Матросова 1, С.В. Попов 1, Е.В. Плаксина 1, В.М. Петров 1, А.Р. Гусельникова 1, Ж.Е. Белая 1, М. Воронков 5, Г.А. Мельниченко 1, Е.А. Трошина 1, М.В. Шестакова 1, О.Б. Безлепкина 1, В.А. Петеркова 1, Н.Г. Мокрышева 1, В.П. Чехонин 1, И.И. Дедов 1

1 ФГБУ «НМИЦ эндокринологии имени академика И.И. Дедова» Минздрава России, 117036 Москва, Россия

2 ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), 119048 Москва, Россия

3 Московский центр перспективных исследований, 123592 Москва, Россия

4 ФГБУН ГНЦ РФ Институт биоорганической химии имени академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН (ГНЦ ИБХ РАН), 117997 Москва, Россия

5 ФГБОУ ВО «Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова», 119991 Москва, Россия

Поступила в редакцию 20.12.2024
После доработки 21.07.2025
Принята к публикации 28.07.2025

DOI: 10.31857/S0320972525080129

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: эндокринная патология, HLA, сахарный диабет, ожирение, врождённый гипотиреоз без зоба, аутоиммунные заболевания.

Аннотация

Заболевания эндокринной системы представляют собой серьёзную проблему общественного здравоохранения и часто могут быть обусловлены генетическими факторами или их сочетанием с факторами окружающей среды и образа жизни. Оценка соответствующих генетических факторов важна для определения риска развития эндокринных патологий у отдельного пациента до их манифестации. Выявление генетических вариаций в белках главного комплекса гистосовместимости важно в связи с аутоиммунной природой многих эндокринных патологий, в том числе диабета 1‑го типа. В данной работе мы изучили взаимосвязь между генами лейкоцитарных антигенов человека (HLA) и 13 эндокринными заболеваниями с помощью экспериментальных профилей полноэкзомного секвенирования, полученных для 895 пациентов Национального медицинского исследовательского центра эндокринологии (Москва). Кроме того, была проведена оценка неравновесного сцепления выявленных аллелей в контексте соответствующих диагнозов. Выявлено 45 статистически значимых ассоциаций между аллелями HLA и конкретными диагнозами эндокринной патологии. Среди них 33 были описаны впервые, а о 12 ранее сообщалось в отношении диабета 1‑го типа. В целом 17 аллелей были связаны с диабетом 1‑го типа и четыре – с другими формами диабета. Кроме того, три аллеля были связаны с ожирением, пять – с адреногенитальными заболеваниями, три – с гипогликемией и три – с преждевременным половым созреванием. Одиночные аллели оказались связаны с врождённым гипотиреозом без зоба, гиперфункцией гипофиза, гиперфункцией адреномедуллярной системы и низким ростом вследствие эндокринной патологии. Исследование показывает, что раннее HLA‑типирование может помочь выявить генетические факторы риска для эндокринных заболеваний. Кроме того, ассоциации с определёнными HLA‑аллелями могут расширить наше понимание механизмов патогенеза соответствующих эндокринных заболеваний.

Сноски

* Адресат для корреспонденции.

Дополнительные материалы

Приложение

Вклад авторов

А.А. Буздин, П.А. Пугачева, М.А. Золотовская, М.И. Сорокин, С.А. Румянцев, Ж.Е. Белая, М. Воронков, Г.А. Мельниченко, Н.Г. Мокрышева, В.П. Чехонин, И.И. Дедов – концепция; А.А. Буздин, П.А. Пугачева, М.А. Золотовская, М.И. Сорокин, А.Г. Емельянова, О.О. Голоунина, А.О. Алексеева, А.А. Емельянова, А.Л. Новоселов, А.В. Матросова, С.В. Попов, Е.В. Плаксина, В.М. Петров, А.Р. Гусельникова, Г.А. Мельниченко, Е.А. Трошина, М.В. Шестакова, О.Б. Безлепкина, В.А. Петеркова, Н.Г. Мокрышева, В.П. Чехонин – сбор и обработка данных; А.А. Буздин, П.А. Пугачева, М.А. Золотовская, А.Г. Емельянова, А.Ю. Христиченко – статистический анализ; А.А. Буздин, П.А. Пугачева, Д.В. Луппов, М.А. Золотовская, М.И. Сорокин, О.О. Голоунина, Ж.Е. Белая, Е.А. Трошина, Н.Г. Мокрышева – разработка методологии; А.А. Буздин, М.А. Золотовская, М.И. Сорокин, С.А. Румянцев, М. Воронков, Г.А. Мельниченко, Е.А. Трошина, М.В. Шестакова, О.Б. Безлепкина, В.А. Петеркова, Н.Г. Мокрышева, В.П. Чехонин – руководство; А.А. Емельянова, А.Л. Новоселов, А.В. Матросова, С.В. Попов, Е.В. Плаксина, В.М. Петров, А.Р. Гусельникова – секвенирование; П.А. Пугачева, Д.В. Луппов, М.А. Золотовская – программное обеспечение; А.А. Буздин, П.А. Пугачева, М.А. Золотовская, А.О. Алексеева – валидация; П.А. Пугачева – визуализация; П.А. Пугачева, Д.В. Луппов, О.О. Голоунина, А.О. Алексеева, А.А. Емельянова, А.Л. Новоселов, А.Ю. Христиченко, А.В. Матросова, Е.В. Плаксина, А.Р. Гусельникова – написание оригинального текста; А.А. Буздин, М.А. Золотовская, М.И. Сорокин, С.А. Румянцев, А.Г. Емельянова, С.В. Попов, В.М. Петров, Ж.Е. Белая, М. Воронков, Г.А. Мельниченко, Е.А. Трошина, М.В. Шестакова, О.Б. Безлепкина, В.А. Петеркова, Н.Г. Мокрышева, В.П. Чехонин, И.И. Дедов – редактирование текста статьи; А.А. Буздин – предоставление ресурсов; А.А. Буздин, М. Воронков, Н.Г. Мокрышева, В.П. Чехонин, И.И. Дедов – получение финансирования; А.А. Буздин, М.А. Золотовская, Н.Г. Мокрышева, В.П. Чехонин, И.И. Дедов – администрирование проекта. Все авторы прочитали и одобрили финальную версию манускрипта.

Финансирование

Исследование выполнено при поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации (соглашение № 075-15-2022-310 от 20 апреля 2022 г.).

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Соблюдение этических норм

Настоящая статья не содержит описания проведённых авторами исследований с участием людей или животных в качестве объектов.

Список литературы

1. Qin, D. (2019) Next-generation sequencing and its clinical application, Cancer Biol. Med., 16, 4-10, https://doi.org/10.20892/j.issn.2095-3941.2018.0055.

2. Concannon, P., Erlich, H. A., Julier, C., Morahan, G., Nerup, J., Pociot, F., Todd, J. A., and Rich, S. S. (2005) Type 1 diabetes: evidence for susceptibility loci from four genome-wide linkage scans in 1,435 multiplex families, Diabetes, 54, 2995-3001, https://doi.org/10.2337/diabetes.54.10.2995.

3. Maahs, D. M., West, N. A., Lawrence, J. M., and Mayer-Davis, E. J. (2010) Epidemiology of type 1 diabetes, Endocrinol. Metab. Clin. North Am., 39, 481-497, https://doi.org/10.1016/j.ecl.2010.05.011.

4. Noble, J. A., Valdes, A. M., Cook, M., Klitz, W., Thomson, G., and Erlich, H. A. (1996) The role of HLA class II genes in insulin-dependent diabetes mellitus: molecular analysis of 180 Caucasian, multiplex families, Am. J. Hum. Genet, 59, 1134-1148.

5. Liao, W.-L., Liu, T.-Y., Cheng, C.-F., Chou, Y.-P., Wang, T.-Y., Chang, Y.-W., Chen, S.-Y., and Tsai, F.-J. (2022) Analysis of HLA variants and Graves’ disease and its comorbidities using a high resolution imputation system to examine electronic medical health records, Front. Endocrinol. (Lausanne), 13, 842673, https://doi.org/10.3389/fendo.2022.842673.

6. Cambria, V., Beccuti, G., Gatti, F., Bona, C., Maccario, M., and Gasco, V. (2020) HLA DRB1*0415: a new possible genetic susceptibility factor for Hirata’s disease, Endocrine, 67, 729-732, https://doi.org/10.1007/s12020-019-02132-3.

7. Yang, J., Lernmark, Å., Uusitalo, U. M., Lynch, K. F., Veijola, R., Winkler, C., Larsson, H. E., Rewers, M., She, J.-X., Ziegler, A. G., Simell, O. G., Hagopian, W. A., Akolkar, B., Krischer, J. P., and Vehik, K. (2014) Prevalence of obesity was related to HLA-DQ in 2-4-year-old children at genetic risk for type 1 diabetes, Int. J. Obes., 38, 1491-1496, https://doi.org/10.1038/ijo.2014.55.

8. Gonzalez-Galarza, F. F., McCabe, A., Santos, E. J. M. Dos, Jones, J., Takeshita, L., Ortega-Rivera, N. D., Cid-Pavon, G. M. Del, Ramsbottom, K., Ghattaoraya, G., Alfirevic, A., Middleton, D., and Jones, A. R. (2019) Allele frequency net database (AFND) 2020 update: gold-standard data classification, open access genotype data and new query tools, Nucleic Acids Res., 48, D783-D788, https://doi.org/10.1093/nar/gkz1029.

9. Andrews, S. (2010) FastQC – a quality control tool for high throughput sequence data, Babraham Bioinformatics, URL: http://www.bioinformatics.babraham.ac.uk/projects/fastqc/.

10. Li, H., and Durbin, R. (2009) Fast and accurate short read alignment with Burrows-Wheeler transform, Bioinformatics, 25, 1754-1760, https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btp324.

11. Xie, C., Yeo, Z. X., Wong, M., Piper, J., Long, T., Kirkness, E. F., Biggs, W. H., Bloom, K., Spellman, S., Vierra-Green, C., Brady, C., Scheuermann, R. H., Telenti, A., Howard, S., Brewerton, S., Turpaz, Y., and Venter, J. C. (2017) Fast and accurate HLA typing from short-read next-generation sequence data with xHLA, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 114, 8059-8064, https://doi.org/10.1073/pnas.1707945114.

12. Excoffier, L., and Slatkin, M. (1995) Maximum-likelihood estimation of molecular haplotype frequencies in a diploid population, Mol. Biol. Evol., 12, 921-927, https://doi.org/10.1093/oxfordjournals.molbev.a040269.

13. McKinney, W. (2010) Data structures for statistical computing in Python, Proceedings of the 9th Python in Science Conference, https://doi.org/10.25080/Majora-92bf1922-00a.

14. Waskom, M. (2021) seaborn: statistical data visualization, J. Open Source Softw., 6, 3021, https://doi.org/10.21105/joss.03021.

15. Hunter, J. D. (2007) Matplotlib: A 2D graphics environment, Comput. Sci. Eng., 9, 90-95, https://doi.org/10.1109/MCSE.2007.55.

16. El-Amir, M. I., El-Feky, M. A., ELAbd, A., El-Melegy, T. T., and Ilonen, J. (2019) HLA-B*08 carry a risk for type 1 diabetes among cow’s milk exposed Egyptian infants and unmarked linkage disequilibrium with DR3-DQA1*05-DQB1*02 haplotype, Egypt. J. Immunol., 26, 113-120.

17. Mbunwe, E., van der Auwera, B. J., Vermeulen, I., Demeester, S., Dalem, A. Van, Balti, E. V., Aken, S. Van, Derdelinckx, L., Dorchy, H., Schepper, J. De, Schravendijk, C. van, Wenzlau, J. M., Hutton, J. C., Pipeleers, D., Weets, I., and Gorus, F. K. (2013) HLA-A*24 is an independent predictor of 5-year progression to diabetes in autoantibody-positive first-degree relatives of type 1 diabetic patients, Diabetes, 62, 1345-1350, https://doi.org/10.2337/db12-0747.

18. Kiyotani, K., Mai, T. H., and Nakamura, Y. (2017) Comparison of exome-based HLA class I genotyping tools: identification of platform-specific genotyping errors, J. Hum. Genet., 62, 397-405, https://doi.org/10.1038/jhg.2016.141.

19. Thuesen, N. H., Klausen, M. S., Gopalakrishnan, S., Trolle, T., and Renaud, G. (2022) Benchmarking freely available HLA typing algorithms across varying genes, coverages and typing resolutions, Front. Immunol., 13, 987655, https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.987655.

20. Noble, J. A., and Valdes, A. M. (2011) Genetics of the HLA region in the prediction of type 1 diabetes, Curr. Diab. Rep., 11, 533-542, https://doi.org/10.1007/s11892-011-0223-x.

21. Erlich, H., Valdes, A. M., Noble, J., Carlson, J. A., Varney, M., Concannon, P., Mychaleckyj, J. C., Todd, J. A., Bonella, P., Fear, A. L., Lavant, E., Louey, A., and Moonsamy, P. (2008) HLA DR-DQ haplotypes and genotypes and type 1 diabetes risk, Diabetes, 57, 1084-1092, https://doi.org/10.2337/db07-1331.

22. Shen, J., Guo, T., Wang, T., Zhen, Y., Ma, X., Wang, Y., Zhang, Z.-X., Cai, J.-P., Mao, W., Zhu, F.-M., Li, J.-P., Wang, Z.-L., Zhang, D.-M., Liu, M.-L., Shan, X.-Y., Zhang, B.-W., Zhu, C.-F., Deng, Z.-H., Yu, W.-J., Chen, Q., Li, G.-L., Yang, T., Lu, S., Pan, Q.-Q., Fan, S., Wang, X.-Y., Zhao, X., Bi, X.-Y., Qiao, Y.-H., Su, P.-C., Lv, R., Li, G.-Y., Li, H.-C., Pei, B., Jiao, L.-X., Shen, G., Liu, J., Feng, Z.-H., Su, Y.-P., Xie, Y.-B., Di, W.-Y., Wang, X.-Y., Liu, X., Zhang, X.-P., Du, D., Liu, Q., Han, Y., Chen, J.-W., Gu, M., and Baier, L. J. (2018) HLA-B*07, HLA-DRB1*07, HLA-DRB1*12, and HLA-C*03:02 strongly associate with BMI: data from 1.3 million healthy Chinese adults, Diabetes, 67, 861-871, https://doi.org/10.2337/db17-0852.

23. Oxtoby, E., Roberts, D. F., Wentzel, J., Frost, G., and Parkin, J. M. (1982) Congenital hypothyroidism and HLA, Tissue Antigens, 19, 1-5, https://doi.org/10.1111/j.1399-0039.1982.tb01409.x.

24. Jacobsen, B. B., Brandt, N. J., and Svejgaard, A. (1981) HLA typing and congenital, primary hypothyroidism, Pediatr. Res., 15, 1568, https://doi.org/10.1203/00006450-198112000-00201.

25. Koppens, P. F., Hoogenboezem, T., and Degenhart, H. J. (1989) Adrenogenital syndrome. I. Introduction, enzymology and heredity, Tijdschr Kindergeneeskd, 57, 129-135.

26. Hadley, D., Hagopian, W., Liu, E., She, J.-X., Simell, O., Akolkar, B., Ziegler, A.-G., Rewers, M., Krischer, J. P., Chen, W.-M., Onengut-Gumuscu, S., Bugawan, T. L., Rich, S. S., Erlich, H., and Agardh, D. (2015) HLA-DPB1*04:01 protects genetically susceptible children from celiac disease autoimmunity in the TEDDY study, Am. J. Gastroenterol., 110, 915-920, https://doi.org/10.1038/ajg.2015.150.

27. Ye, J., Long, A. E., Pearson, J. A., Taylor, H., Bingley, P. J., Williams, A. J. K., and Gillespie, K. M. (2015) Attenuated humoral responses in HLA-A*24-positive individuals at risk of type 1 diabetes, Diabetologia, 58, 2284-2287, https://doi.org/10.1007/s00125-015-3702-9.

28. Deng, T., Lyon, C. J., Minze, L. J., Lin, J., Zou, J., Liu, J. Z., Ren, Y., Yin, Z., Hamilton, D. J., Reardon, P. R., Sherman, V., Wang, H. Y., Phillips, K. J., Webb, P., Wong, S. T. C., Wang, R., and Hsueh, W. A. (2013) Class II major histocompatibility complex plays an essential role in obesity-induced adipose inflammation, Cell. Metab., 17, 411-422, https://doi.org/10.1016/j.cmet.2013.02.009.

29. Obradovic, M., Sudar-Milovanovic, E., Soskic, S., Essack, M., Arya, S., Stewart, A. J., Gojobori, T., and Isenovic, E. R. (2021) Leptin and obesity: role and clinical implication, Front. Endocrinol. (Lausanne), 12, 585887, https://doi.org/10.3389/fendo.2021.585887.

30. Palmert, M. R., Radovick, S., and Boepple, P. A. (1998) Leptin levels in children with central precocious puberty, J. Clin. Endocrinol. Metab., 83, 2260-2265, https://doi.org/10.1210/jcem.83.7.4973.