От редакции. Генетические технологии в медицине, сельском хозяйстве и биотехнологии

Финансирование

Д.С. Костюшев благодарит грант РНФ № 25-65-00010.

Благодарности

Д.С. Костюшев благодарит программу Приоритет 2030 (Сеченовский Университет).

Текст статьи

Развитие генетических технологий произвело революцию в самых различных областях – от медицины до сельского хозяйства, открыв беспрецедентные возможности для решения ряда глобальных проблем. Настоящий специальный выпуск посвящен передовым разработкам в области генетических технологий и демонстрирует возможности их использования в диагностике и прогнозировании течения и исхода различных болезней, разработке новых терапевтических подходов и вакцин на основе генетических инструментов, а также при разработке новых устойчивых к патогенам сортов растений и в биотехнологическом производстве белков и пептидов.

К настоящему моменту уже созданы сотни молекулярных инструментов, которые позволяют модулировать, редактировать и модифицировать состояние любых молекул в ряду ДНК–РНК–белок, а также изменять их «надстройки» в виде эпигенетических, эпитранскриптомных и эпипротеомных состояний. Рутиной молекулярной биологии и генной инженерии стало проведение экспериментов по направленному изменению биомолекул. С использованием генетических технологий разработаны методы для лечения болезней человека (инфекционных, онкологических, наследственных, аутоиммунных и др.). Создаются новые сорта растений с увеличенной питательной ценностью, устойчивостью к вредителям, патогенам или неблагоприятным погодным условиям, сниженным содержанием вредных соединений либо увеличенной продолжительностью хранения плодов. В промышленной биотехнологии разрабатываются подходы по увеличению полезных свойств штаммов микроорганизмов – увеличение выхода продукта, процессов ферментации, биоремедиации и др. Многие из этих подходов в кратчайшие сроки перешли в практику.

Несмотря на изобилие диагностических инструментов и доступные биомаркеры, возможности как масштабного скрининга с применением высокопропускных методов, так и глубокого, детального анализа геномных, транскриптомных и протеомных изменений до сих пор не решают множество насущных проблем практического здравоохранения. Вопросы выбора оптимальных лекарственных препаратов для лечения онкологических заболеваний, точная диагностика заболевания на ранних и очень ранних стадиях болезни, а также прогнозирование течения и исходов болезни пока прочно не вошли в рутину клинической лабораторной диагностики и практику врачей-клиницистов. Новые возможности эпитранскриптомного анализа с помощью высокопроизводительного секвенирования представлены в статье Синяговской с соавт., с детальным обзором возможностей использования m⁶A химических меток в РНК для практических задач ведения пациентов с раком мочевого пузыря. Прогностический потенциал коротких миРНК при раке желудка изучен Буре с соавт. Особенностью циркулирующих миРНК в лабораторной диагностике является простота взятия биоматериала – периферической крови, что может позволить использовать их в том числе для мониторинга состояния пациентов в ходе длительного наблюдения. Использование транскриптомных изменений (в статье Нефедовой и Красновой) и особенностей теломеразы (в работе Москалевой с соавт.) рассмотрено с позиции их использования для диагностических и прогностических целей при различных нозологиях.

Фармацевтическая индустрия активно внедряет генетические технологии для целей разработки лекарств, а также персонализированной медицины и вакцин. Методы редактирования генома, контроля экспрессии генов, платформенные технологии получения РНК-вакцин широко используются в создании новых методов профилактики и лечения наследственных, онкологических и инфекционных заболеваний. Простота и высокая иммуногенность мРНК-вакцин, зарекомендовавшая себя в период коронавирусной пандемии COVID-19, укрепило задел в технологиях мРНК последних 20 лет и продемонстрировало безопасность, надежность и выраженную протективную защиту от вирусных агентов. В этом ключе, мРНК-технологии получили толчок к развитию и дальнейшему внедрению как в области профилактики вирусных инфекций, так и за ее пределами – в создании терапевтических вакцин, включая онковакцины, вакцины для аутоиммунных заболеваний и др. В работе Вольхина с соавт. изучены особенности выбора нетранслируемых регионов в функционировании мРНК для целей терапии и вакцинопрофилактики. Результаты исследования эффективности мРНК-вакцины для защиты от M. tuberculosis представлены в статье Казаковой с соавт.

Значительную трансформацию претерпевают подходы к лечению наследственных заболеваний. До активного внедрения инструментов генного редактирования лечение наследственных заболеваний было профилактическим и патогенетическим – то есть направленным на предотвращение, смягчение либо устранение последствий генетических нарушений, как то снижение уровня холестерина у пациентов с наследственной гиперхолестеринемией, прием диуретиков с ограничением приема соли и оксигенотерапией у пациентов с муковисцидозом. Возможности генных редакторов, число и разнообразие которых многократно выросли с момента адаптации систем бактериального иммунитета до этапа создания редакторов оснований, праймированного редактирования, эпигенетического и эпитранскриптомного редактирования, редактирования РНК, возросли многократно. Вместе с этим, открытие новых природных CRISPR/Cas и создание генетически усовершенствованных вариантов также увеличило безопасность подобных систем, практически устранив риски внецелевого и токсического действия. Позитивный опыт применения CRISPR/Cas на людях для лечения инфекции вирусом иммунодефицита человека, кардиомиопатии, связанной с транстиретиновым амилоидозом – одной из наследственных болезней накопления, серповидно-клеточной анемии и бета-талассемии, наследственной ангиоэдемы и др. Особенно важной становится формат разработки и краткосрочного исследования персонализированной терапии наследственных болезней, что в 2025 году было продемонстрировано при лечении неонатального пациента с наследственной недостаточностью карбамоилфосфатсинтетазы I – тяжелого аутосомно-рециссивного заболевания, связанного с дефектом в цикле метаболизма мочевины и развитием гипераммониемии. Неонатальная недостаточность обычно смертельна. Авторам удалось за 7 месяцев разработать и провести через этапы доклинических исследований препарат на основе редакторов оснований, который обеспечил коррекцию мутантного гена. В статье Володиной и соавт. проведен подбор оптимальных направляющих РНК (pegRNA) для достижения наибольшей эффективности редактирования АТ-богатых участков генома – с перспективой на использование полученных результатов в разработке однократной терапии тяжелого наследственного муковисцидоза с помощью одних из наиболее безопасных редакторов – системы праймированного редактирования. Вместе с этим, системы CRISPR/Cas могут использоваться не только для исправления наследственных нарушений, но и с целью удаления нуклеиновых кислот вирусных геномов и прерывания вирусного цикла. Прогресс применения РНК-расщепляющих систем CRISPR/Cas13 в удалении вирусов гриппа А и коронавируса SARS-CoV-2 рассмотрен в обзорной статье Казаковой с соавт. Аналогичные принципы, но уже с позиции создания вирус-устойчивых растений, проанализированы в статье Калининой с соавт., где проводится изучение перспектив как CRISPR/Cas систем, так и технологий РНК-интерференции с созданием барьера для вирусов растений на этапе проникновения в растительную клетку. Новый подход для выделения рекомбинантных белков и пептидов, который может потенциально использоваться для перечисленных целей, представлен в работе Каранова с соавт.

Отметим, что данный специальный выпуск охватил практически все ключевые, глобальные тенденции в биомедицине и разработке генотерапевтических подходов, от использования новых биомаркеров для диагностики и ведения пациентов с различными заболеваниями до разработки терапевтических подходов и вакцин. Последние представлены инструментами, за которые были вручены Нобелевские премии за последние две итерации – на основе CRISPR/Cas систем и мРНК. Помимо канонического использования CRISPR/Cas для редактирования генома человека, в выпуск вошли работы по применению генетических технологий для лечения вирусных инфекций и созданию вирус-устойчивых растений, тем самым выйдя за область биомедицины и затронув вопросы сельскохозяйственной биотехнологии.