Мутация C886T в гене TH снижает активность тирозингидроксилазы в головном мозге мышей

Аннотация

Тирозингидроксилаза (TH) гидроксилирует L‑тирозин до L‑3,4‑диоксифенилаланина, что представляет собой первую и ключевую стадию синтеза дофамина, норадреналина и адреналина. Мутации в гене TH человека ассоциированы с наследственными нарушениями моторики. В гене Th мыши выявлена встречающаяся у распространённых лабораторных линий мышей мутация C886T, приводящая к замене R278H в молекуле фермента. В работе исследовали влияние данной мутации на активность TH в среднем мозге мыши. Было показано, что активность TH в мозге мышей подвида Mus musculus сastaneus (CAST), гомозиготных по аллели 886C, выше, чем у мышей инбредных линий C57BL/6 и DBA/2, гомозиготных по аллели 886T. При этом такая разница в активности фермента не связана с изменением в уровне мРНК гена Th и концентрации белка TH. В среднем мозге мышей из популяции расщепляющихся интеркроссов F2 между C57BL/6 и CAST выявлено сцепление аллели 886C с высокой активностью фермента и полное доминирование данной аллели над аллелью 886T. В то же время данная мутация не влияла на уровень белка TH в мозге. Это доказывает, что мутация C886T является основным генетическим фактором, определяющим активность TH в мозге мышей распространённых лабораторных линий. Мутация C886T является первой спонтанной распространённой мутацией в гене Th мыши, для которой показано влияние на активность фермента. Полученный результат создаёт базу для углубления представлений о роли TH в механизмах адаптивного и патологического поведения, о молекулярных механизмах регуляции активности данного фермента и поиска фармакологических средств коррекции его активности.

Сноски

* Адресат для корреспонденции.

Вклад авторов

А.В. Куликов – концепция и руководство работой; И. Алсаллум, И.А. Рахов, А.В. Куликов – проведение экспериментов; Д.В. Базовкина, А.В. Куликов – обсуждение результатов исследования; А.В. Куликов – написание текста; Д.В. Базовкина, А.В. Куликов – редактирование текста статьи.

Финансирование

Работа выполнена при поддержке средств бюджетного проекта FWNR-2022-0023.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Соблюдение этических норм

Все процедуры выполняли в соответствии с международными правилами обращения с животными (National Institute of Health Guide for the Care and Use of Laboratory Animals, NIH Publications No. 80023, 1996) и приказом Министерства здравоохранения РФ от 01.04.2016 № 119н «Об утверждении правил надлежащей лабораторной практики» (зарегистрирован 15.08.2016, № 43232). Условия содержания животных и проведённые экспериментальные процедуры были одобрены Комиссией по биоэтике ИЦиГ СО РАН.

Список литературы

1. Chinta, S. J., and Andersen, J. K. (2005) Dopaminergic neurons, Int. J. Biochem. Cell Biol., 37, 942-946, doi: 10.1016/j.biocel.2004.09.009.

2. Björklund, A., and Dunnett, S. B. (2007) Dopamine neuron systems in the brain: an update, Trends Neurosci., 30, 194-202, doi: 10.1016/j.tins.2007.03.006.

3. Klein, M. O., Battagello, D. S., Cardoso, A. R., Hauser, D. N., Bittencourt, J. C., and Correa, R. G. (2019) Dopamine: functions, signaling, and association with neurological diseases, Cell. Mol. Neurobiol., 39, 31-59, doi: 10.1007/s10571-018-0632-3.

4. Channer, B., Matt, S. M., Nickoloff-Bybel, E. A., Pappa, V., Agarwal, Y., Wickman, J., and Gaskill, P. J. (2023) Dopamine, immunity, and disease, Pharmacol. Rev., 75, 62-158, doi: 10.1124/pharmrev.122.000618.

5. Tripp, G., and Wickens, J. R. (2009) Neurobiology of ADHD, Neuropharmacology, 57, 579-589, doi: 10.1016/j.neuropharm.2009.07.026.

6. Del Campo, N., Chamberlain, S. R., Sahakian, B. J., and Robbins, T. W. (2011) The roles of dopamine and noradrenaline in the pathophysiology and treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder, Biol. Psychiatry, 69, e145-157, doi: 10.1016/j.biopsych.2011.02.036.

7. Faraone, S. V. (2018) The pharmacology of amphetamine and methylphenidate: Relevance to the neurobiology of attention-deficit/hyperactivity disorder and other psychiatric comorbidities, Neurosci. Biobehav. Rev., 87, 255-270, doi: 10.1016/j.neubiorev.2018.02.001.

8. Ribot, B., Aupy, J., Vidailhet, M., Mazère, J., Pisani, A., Bezard, E., Guehl, D., and Burbaud, P. (2019) Dystonia and dopamine: from phenomenology to pathophysiology, Prog. Neurobiol., 182, 101678, doi: 10.1016/j.pneurobio.2019.101678.

9. Cherian, A., Paramasivan, N. K., and Divya, K. P. (2021) Dopa-responsive dystonia, DRD-plus and DRD look-alike: a pragmatic review, Acta Neurol. Belg., 121, 613-623, doi: 10.1007/s13760-020-01574-1.

10. Scarduzio, M., Hess, E. J., Standaert, D. G., and Eskow Jaunarajs, K. L. (2022) Striatal synaptic dysfunction in dystonia and levodopa-induced dyskinesia, Neurobiol. Dis., 166, 105650, doi: 10.1016/j.nbd.2022.105650.

11. Lander, M., Bastiampillai, T., and Sareen, J. (2018) Review of withdrawal catatonia: what does this reveal about clozapine? Transl. Psychiatry, 8, 139, doi:10.1038/s41398-018-0192-9.

12. Slavnic, B., Barnett, B. S., McIntire, S., Becker, R., Saba, S., Vellanki, K. D., Honaker, L., Weleff, J., and Carroll, B. T. (2023) Methamphetamine-associated catatonia: case series and systematic review of the literature from 1943-2020, Ann. Clin. Psychiatry, 35, 167-177, doi: 10.12788/acp.0116.

13. Puig, M. V., Antzoulatos, E. G., and Miller, E. K. (2014) Prefrontal dopamine in associative learning and memory, Neuroscience, 282, 217-229, doi: 10.1016/j.neuroscience.2014.09.026.

14. Zafiri, D., and Duvarci, S. (2022) Dopaminergic circuits underlying associative aversive learning, Front. Behav. Neurosci., 16, 1041929, doi: 10.3389/fnbeh.2022.1041929.

15. Kourosh-Arami, M., Komaki, A., and Zarrindast, M. R. (2023) Dopamine as a potential target for learning and memory: contributing to related neurological disorders, CNS Neurol. Disord. Drug Targets, 22, 558-576, doi: 10.2174/1871527321666220418115503.

16. Baik, J. H. (2013) Dopamine signaling in reward-related behaviors, Front. Neural Circuits, 7, 152, doi: 10.3389/fncir.2013.00152.

17. Hou, H., Wang, C., Jia, S., Hu, S., and Tian, M. (2014) Brain dopaminergic system changes in drug addiction: a review of positron emission tomography findings, Neurosci. Bull., 30, 765-776, doi: 10.1007/s12264-014-1469-5.

18. Solinas, M., Belujon, P., Fernagut, P. O., Jaber, M., and Thiriet, N. (2019) Dopamine and addiction: what have we learned from 40 years of research, J. Neural. Transm. (Vienna), 126, 481-516, doi: 10.1007/s00702-018-1957-2.

19. Poisson, C. L., Engel, L., and Saunders, B. T. (2021) Dopamine circuit mechanisms of addiction-like behaviors, Front. Neural Circuits, 15, 752420, doi: 10.3389/fncir.2021.752420.

20. Kobayashi, K., Morita, S., Sawada, H., Mizuguchi, T., Yamada, K., Nagatsu, I., Hata, T., Watanabe, Y., Fujita, K., and Nagatsu, T. (1995) Targeted disruption of the tyrosine hydroxylase locus results in severe catecholamine depletion and perinatal lethality in mice, J. Biol. Chem., 270, 27235-27243, doi: 10.1074/jbc.270.45.27235.

21. Kobayashi, K., Noda, Y., Matsushita, N., Nishii, K., Sawada, H., Nagatsu, T., Nakahara, D., Fukabori, R., Yasoshima, Y., Yamamoto, T., Miura, M., Kano, M., Mamiya, T., Miyamoto, Y., and Nabeshima, T. (2000) Modest neuropsychological deficits caused by reduced noradrenaline metabolism in mice heterozygous for a mutated tyrosine hydroxylase gene, J. Neurosci., 20, 2418-2426, doi: 10.1523/JNEUROSCI.20-06-02418.2000.

22. Bademci, G., Vance, J. M., and Wang, L. (2012) Tyrosine hydroxylase gene: another piece of the genetic puzzle of Parkinson’s disease, CNS Neurol Disord Drug Targets, 11, 469-481, doi: 10.2174/187152712800792866.

23. Nagatsu, T., Nakashima, A., Ichinose, H., and Kobayashi, K. (2019) Human tyrosine hydroxylase in Parkinson’s disease and in related disorders, J. Neural Transm. (Vienna), 126, 397-409, doi: 10.1007/s00702-018-1903-3.

24. Kobayashi, K., and Nagatsu, T. (2005) Molecular genetics of tyrosine 3-monooxygenase and inherited diseases, Biochem. Biophys. Res. Commun., 338, 267-270, doi: 10.1016/j.bbrc.2005.07.186.

25. Asmus, F., and Gasser, T. (2010) Dystonia-plus syndromes, Eur. J. Neurol., 17, 37-45, doi: 10.1111/j.1468-1331.2010.03049.x.

26. Lee, W. W., and Jeon, B. S. (2014) Clinical spectrum of dopa-responsive dystonia and related disorders, Curr. Neurol Neurosci. Rep., 14, 461, doi:10.1007/s11910-014-0461-9.

27. Dong, H. Y., Feng, J. Y., Yue, X. J., Shan, L., and Jia, F. Y. (2020) Dopa-responsive dystonia caused by tyrosine hydroxylase deficiency: three cases report and literature review, Medicine (Baltimore), 99, e21753, doi:10.1097/MD.0000000000021753.

28. Craddock, N., Davé, S., and Greening, J. (2001) Association studies of bipolar disorder, Bipolar Disord., 3, 284-298, doi: 10.1034/j.1399-5618.2001.30604.x.

29. Beaulieu, J. M., Zhang, X., Rodriguiz, R. M., Sotnikova, T. D., Cools, M. J., Wetsel, W. C., Gainetdinov, R. R., and Caron, M. G. (2008) Role of GSK3 beta in behavioral abnormalities induced by serotonin deficiency, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 105, 1333-1338, doi: 10.1073/pnas.0711496105.

30. Kulikova, E. A., and Kulikov, A. V. (2019) Tryptophan hydroxylase 2 as a therapeutic target for psychiatric disorders: focus on animal models, Expert Opin. Ther. Targets, 23, 655-667, doi: 10.1080/14728222.2019.1634691.

31. Fitzpatrick, P. F. (2023) The aromatic amino acid hydroxylases: structures, catalysis, and regulation of phenylalanine hydroxylase, tyrosine hydroxylase, and tryptophan hydroxylase, Arch. Biochem. Biophys., 735, 109518, doi: 10.1016/j.abb.2023.109518.

32. Popova, N. K., Kulikov, A. V., Kondaurova, E. M., Tsybko, A. S., Kulikova, E. A., Krasnov, I. B., Shenkman, B. S., Bazhenova, E. Y., Sinyakova, N. A., and Naumenko, V. S. (2015) Risk neurogenes for long-term spaceflight: dopamine and serotonin brain system, Mol. Neurobiol., 51, 1443-1451, doi: 10.1007/s12035-014-8821-7.

33. Naumenko, V. S., Osipova, D. V., Kostina, E. V., and Kulikov, A. V. (2008) Utilization of a two-standard system in real-time PCR for quantification of gene expression in the brain, J. Neurosci. Methods, 170, 197-203, doi: 10.1016/j.jneumeth.2008.01.008.

34. Moskaliuk, V. S., Kozhemyakina, R. V., Bazovkina, D. V., Terenina, E., Khomenko, T. M., Volcho, K. P., Salakhutdinov, N. F., Kulikov, A. V., Naumenko, V. S., and Kulikova, E. (2022) On an association between fear-induced aggression and striatal-enriched protein tyrosine phosphatase (STEP) in the brain of Norway rats, Biomed. Pharmacother., 147, 112667, doi: 10.1016/j.biopha.2022.112667.

35. Arefieva, A. B, Komleva, P. D., Naumenko, V. S., Khotskin, N. V., and Kulikov, A. V. (2023) In vitro and in vivo chaperone effect of (R)-2-amino-6-(1R, 2S)-1,2-dihydroxypropyl)-5,6,7,8-tetrahydropterin-4(3H)-one on the C1473G mutant tryptophan hydroxylase 2, Biomolecules, 13, 1458, doi: 10.3390/biom13101458.

36. Куликов А. В., Осипова Д. В., Попова Н. К. (2007) Полиморфизм C1473G в гене tph2 – основной фактор, определяющий генетическую изменчивость активности триптофангидроксилазы-2 в головном мозге мышей, Генетика, 43, 1676-1682.