Молекулярные изменения иммунологических характеристик мультипотентных мезенхимных стромальных клеток костного мозга при лимфоидной неоплазии

Аннотация

Нормальное кроветворение регулируется стромальным микроокружением костного мозга, в состав которого входят разнообразные клетки стромы и лимфоциты. При лимфоидных неоплазиях нарушаются развитие и функционирование клеток иммунной системы, влияющие на строму костного мозга. Мультипотентные мезенхимные стромальные клетки (МСК) участвуют в регуляции иммунного ответа как за счет межклеточного взаимодействия, так и за счет секреции различных цитокинов. При онкогематологических заболеваниях изменяется стромальное микроокружение костного мозга, в том числе и МСК. Целью исследования было описать изменения, происходящие с иммунологической функцией МСК при лимфоидной неоплазии из ранних клеток-предшественниц, локализованных в костном мозге (острый лимфобластный лейкоз, ОЛЛ), и более поздних, расположенных вне костного мозга (диффузная В‑клеточная крупноклеточная лимфома, ДВККЛ). Исследовали параметры роста, экспрессию мембранных маркеров, экспрессию генов интереса и секретом МСК от больных ОЛЛ и ДВККЛ до начала лечения и в ремиссии заболевания. В качестве контроля использовали МСК здоровых доноров соответствующих возрастов. Показано, что концентрация МСК в костном мозге больных ОЛЛ снижена до начала лечения и восстанавливается по достижении ремиссии; у больных ДВККЛ этот параметр не изменен. Способность МСК к пролиферации не была изменена у больных ОЛЛ, а в клетках у больных ДВККЛ достоверно повышена, по сравнению с донорами, и до начала лечения, и по достижению ремиссии заболевания. У пациентов иммунофенотип МСК и экспрессия генов, важных для дифференцировки, поддержания иммунологического статуса и секреции цитокинов, достоверно отличались по многим параметрам от таковых у здоровых доноров и зависели от заболевания. Белки, секретируемые МСК, сильно различались у доноров и пациентов. МСК пациентов секретировали меньше белков, связанных с регуляцией иммунного ответа, дифференцировкой и поддержанием стволовых кроветворных клеток. Лимфоидная неоплазия приводит к значительным изменениям в функциональном иммунологическом статусе МСК.

Сноски

* Адресат для корреспонденции.

# Авторы внесли равный вклад в работу.

Вклад авторов

Е.Н. Паровичникова – руководство работой с пациентами; Н.А. Петинати, Н.И. Дризе – концепция и руководство работой; Е.А. Фастова, А.У. Магомедова, А.Н. Васильева, О.А. Алешина – работа с пациентами; Н.А. Петинати, А.В. Садовская, Н.В. Сац, Н.М. Капранов, Ю.О. Давыдова – проведение экспериментов с МСК; М.А. Лагарькова – руководство анализом секретома МСК; Г.П. Арапиди, В. Шендер, И.П. Смирнов, О.В. Побегуц – исследование и анализ секретома МСК; Н.А. Петинати, А.В. Садовская, Н.И. Дризе – обсуждение результатов исследования; Н.А. Петинати, А.В. Садовская, Н.И. Дризе – написание текста статьи; М.А. Лагарькова – редактирование текста статьи.

Финансирование

Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант № 17-001-00170; образцы пациентов с ДВККЛ и доноров) и Российского научного фонда (грант № 22-15-00018; https://rscf.ru/project/22-15-00018/; образцы пациентов с ОЛЛ и доноров).

Благодарности

В работе использовали оборудование (планшет-ридер Infinite 200 («Tecan», Австрия)) центра коллективного пользования Пущинского научного центра. Благодарим Центр высокоточного редактирования и генетических технологий для биомедицины ФГБУ ФНКЦ ФХМ им. Ю.М. Лопухина ФМБА России за LC-MS/MS анализ.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Соблюдение этических норм

Все процедуры, выполненные в процессе исследований, соответствуют этическим стандартам национального комитета (на проведение исследования было получено разрешение этического комитета по исследовательской этике (ФГБУ НМИЦ Гематологии МЗ РФ, протокол № 171 от 27.04.2023)), Хельсинкской декларации 1964 года и ее последующим изменениям или сопоставимым нормам этики. От каждого из включенных в исследование участников было получено информированное добровольное согласие.

Список литературы

1. Schürch, C.M., Caraccio, C., and Nolte, M. A. (2021) Diversity, localization, and (patho)physiology of mature lymphocyte populations in the bone marrow, Blood, 137, 3015-3026, doi: 10.1182/blood.2020007592.

2. Kaushansky, K., and Zhan, H. (2018) The regulation of normal and neoplastic hematopoiesis is dependent on microenvironmental cells, Adv. Biol. Regul., 69, 11-15, doi: 10.1016/J.JBIOR.2018.06.003.

3. Beerman, I., Luis, T.C., Singbrant, S., Lo Celso, C., and Méndez-Ferrer, S. (2017) The evolving view of the hematopoietic stem cell niche, Exp. Hematol., 50, 22-26, doi: 10.1016/j.exphem.2017.01.008.

4. Luca, D. C. (2021) Update on lymphoblastic leukemia/lymphoma, Clin. Lab. Med., 41, 405-416, doi: 10.1016/J.CLL.2021.04.003.

5. Petinati, N. A., Bigildeev, A. E., Karpenko, D. S., Sats, N. V., Kapranov, N. M., Davydova, Y.O., Fastova, E. A., Magomedova, A. U., Kravchenko, S. K., Arapidi, G. P., Rusanova, M. I., Lagarkova, M. M., Drize, N. I., and Savchenko, V. G. (2021) Humoral effect of a B-cell tumor on the bone marrow multipotent mesenchymal stromal cells, Biochemistry (Moscow), 86, 207-216, doi: 10.1134/S0006297921020097.

6. Zhou, X., Ramachandran, S., Mann, M., and Popkin, D. L. (2012) Role of lymphocytic choriomeningitis virus (LCMV) in understanding viral immunology: past, present and future, Viruses, 4, 2650-2669, doi: 10.3390/v4112650.

7. Schürch, C. M., Riether, C., and Ochsenbein, A. F. (2014) Cytotoxic CD8⁺ T cells stimulate hematopoietic progenitors by promoting cytokine release from bone marrow mesenchymal stromal cells, Cell Stem Cell, 14, 460-472, doi: 10.1016/j.stem.2014.01.002.

8. Demerdash, Y., Kain, B., Essers, M. A. G., and King, K. Y. (2021) Yin and Yang: the dual effects of interferons on hematopoiesism, Exp. Hematol., 96, 1-12, doi: 10.1016/j.exphem.2021.02.002.

9. Isringhausen, S., Mun, Y., Kovtonyuk, L., Kräutler, N. J., Suessbier, U., Gomariz, A., Spaltro, G., Helbling, P. M., Chyn Wong, H., Nagasawa, T., Manz, M. G., Oxenius, A., and Nombela-Arrieta, C. (2021) Chronic viral infections persistently alter marrow stroma and impair hematopoietic stem cell fitness, J. Exp. Med., 218, e20192070, doi: 10.1084/jem.20192070.

10. Fallati, A., Di Marzo, N., D’amico, G., and Dander, E. (2022) Mesenchymal stromal cells (MSCs): an ally of B-cell acute lymphoblastic leukemia (B-ALL) cells in disease maintenance and progression within the bone marrow hematopoietic niche, Cancers, 14, 3303, doi: 10.3390/CANCERS14143303.

11. Kihira, K., Chelakkot, V. S., Kainuma, H., Okumura, Y., Tsuboya, N., Okamura, S., Kurihara, K., Iwamoto, S., Komada, Y., and Hori, H. (2020) Close interaction with bone marrow mesenchymal stromal cells induces the development of cancer stem cell-like immunophenotype in B cell precursor acute lymphoblastic leukemia cells, Int. J. Hematol., 112, 795-806, doi: 10.1007/s12185-020-02981-z.

12. Chiarini, F., Lonetti, A., Evangelisti, C., Buontempo, F., Orsini, E., Evangelisti, C., Cappellini, A., Neri, L. M., McCubrey, J. A., and Martelli, A. M. (2016) Advances in understanding the acute lymphoblastic leukemia bone marrow microenvironment: from biology to therapeutic targeting, Biochim. Biophys. Acta, 1863, 449-463, doi: 10.1016/j.bbamcr.2015.08.015.

13. Zhi-Gang, Z., Wei-Ming, L., Zhi-Chao, C., Yong, Y., and Ping, Z. (2008) Immunosuppressive properties of mesenchymal stem cells derived from bone marrow of patient with hematological malignant diseasesm, Leuk. Lymphoma, 49, 2187-2195, doi: 10.1080/10428190802455875.

14. Beltran, B. E., Quiñones, P., Morales, D., Malaga, J. M., Chavez, J. C., Sotomayor, E. M., and Castillo, J. J. (2018) Response and survival benefit with chemoimmunotherapy in Epstein-Barr virus-positive diffuse large B-cell lymphoma, Hematol. Oncol., 36, 93-97, doi: 10.1002/hon.2449.

15. Swerdlow, S. H. (2017) In WHO Classification of Tumours (Swerdlow, S. H., Campo, E., Harris, N. L., Jaffe, E. S., Pileri, S. A., Stein, H., and Thiele, J., eds) Lyon, International Agency for Research on Cancer, Lyon, pp. 199-215.

16. Fastova, E. A., Magomedova, A. U., Petinati, N. A., Sats, N. V., Kapranov, N. M., Davydova, Y. O., Drize, N. I., Kravchenko, S. K., and Savchenko, V. G. (2019) Bone marrow multipotent mesenchymal stromal cells in patients with diffuse large B-Cell lymphoma, Bull. Exp. Biol. Med., 167, 150-153, doi: 10.1007/s10517-019-04480-6.

17. Chen, Q., Yuan, Y., and Chen, T. (2014) Morphology, differentiation and adhesion molecule expression changes of bone marrow mesenchymal stem cells from acute myeloid leukemia patients, Mol. Med. Rep., 9, 293-298, doi: 10.3892/mmr.2013.1789.

18. Shipounova, I. N., Petrova, T. V, Svinareva, D. A., Momotuk, K. S., Mikhailova, E. A., and Drize, N. I. (2009) Alterations in hematopoietic microenvironment in patients with aplastic anemia, Clin. Transl. Sci., 2, 67-74, doi: 10.1111/j.1752-8062.2008.00074.x.

19. Kotyza, J. (2017) Chemokines in tumor proximal fluids, Biomed. Pap. Med. Fac. Univ. Palacky Olomouc. Czech. Repub., 161, 41-49, doi: 10.5507/bp.2016.062.

20. Vilgelm, A. E., and Richmond, A. (2019) Chemokines modulate immune surveillance in tumorigenesis, metastasis, and response to immunotherapy, Front. Immunol., 10, 333, doi: 10.3389/fimmu.2019.00333.

21. Mantovani, A., Allavena, P., Sica, A., and Balkwill, F. (2008) Cancer-related inflammation, Nature, 454, 436-444, doi: 10.1038/nature07205.

22. Okrój, M., and Potempa, J. (2019) Complement activation as a helping hand for inflammophilic pathogens and cancer, Front. Immunol., 9, 3125, doi: 10.3389/fimmu.2018.03125.

23. Lund, F.E. (2008) Cytokine-producing B lymphocytes-key regulators of immunity, Curr. Opin. Immunol., 20, 332-338, doi: 10.1016/j.coi.2008.03.003.

24. Munir, H., Ward, L. S. C., and McGettrick, H. M. (2018) Mesenchymal stem cells as endogenous regulators of inflammation, Adv. Exp. Med. Biol., 1060, 73-98, doi: 10.1007/978-3-319-78127-3_5.

25. Schmittgen, T. D., and Livak, K. J. (2008) Analyzing real-time PCR data by the comparative CT method, Nat. Protocols, 3, 1101-1108, doi: 10.1038/nprot.2008.73.

26. Praveen Kumar, Kandoi, S., Misra, R., and Verma, R. S. (2019) The mesenchymal stem cell secretome: a new paradigm towards cell-free therapeutic mode in regenerative medicine, Cytokine Growth Factor Rev., 46, 1-9, doi: 10.1016/j.cytogfr.2019.04.002.

27. Dominici, M., Le Blanc, K., Mueller, I., Slaper-Cortenbach, I., Marini, F., Krause, D., Deans, R., Keating, A., Prockop, D., and Horwitz, E. (2006) Minimal criteria for defining multipotent mesenchymal stromal cells. The international society for cellular therapy position statement, Cytotherapy, 8, 315-317, doi: 10.1080/14653240600855905.

28. Vanegas, N.-D. P., Ruiz-Aparicio, P. F., Uribe, G. I., Linares-Ballesteros, A., and Vernot, J.-P. (2021) Leukemia-Induced cellular senescence and stemness alterations in mesenchymal stem cells are reversible upon withdrawal of B-cell acute lymphoblastic leukemia cells, Int. J. Mol. Sci., 22, doi: 10.3390/ijms22158166.

29. Schroeder, T., Geyh, S., Germing, U., and Haas, R. (2016) Mesenchymal stromal cells in myeloid malignancies, Blood Res., 51, 225-232, doi: 10.5045/br.2016.51.4.225.

30. Passaro, D., Di Tullio, A., Abarrategi, A., Rouault-Pierre, K., Foster, K., Ariza-McNaughton, L., Montaner, B., Chakravarty, P., Bhaw, L., Diana, G., Lassailly, F., Gribben, J., and Bonnet, D. (2017) Increased vascular permeability in the bone marrow microenvironment contributes to disease progression and drug response in acute myeloid leukemia, Cancer Cell, 32, 324-341.e6, doi: 10.1016/J.CCELL.2017.08.001.

31. Shipounova, I. N., Petinati, N. A., Bigildeev, A. E., Drize, N. J., Sorokina, T. V, Kuzmina, L. A., Parovichnikova, E. N., and Savchenko, V. G. (2017) Alterations of the bone marrow stromal microenvironment in adult patients with acute myeloid and lymphoblastic leukemias before and after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, Leuk. Lymphoma, 58, 408-417, doi: 10.1080/10428194.2016.1187277.

32. Ludin, A., Gur-Cohen, S., Golan, K., Kaufmann, K. B., Itkin, T., Medaglia, C., Lu, X.-J., Ledergor, G., Kollet, O., and Lapidot, T. (2014) Reactive oxygen species regulate hematopoietic stem cell self-renewal, migration and development, as well as their bone marrow microenvironment, Antioxid. Redox Signal., 21, 1605-1619, doi: 10.1089/ars.2014.5941.

33. Récher, C. (2021) Clinical implications of inflammation in acute myeloid leukemia, Front. Oncol., 11, 623952, doi: 10.3389/fonc.2021.623952.

34. Beavis, P. A., Stagg, J., Darcy, P. K., and Smyth, M. J. (2012) CD73: a potent suppressor of antitumor immune responses, Trends Immunol., 33, 231-237, doi: 10.1016/j.it.2012.02.009.

35. Jin, D., Fan, J., Wang, L., Thompson, L.F., Liu, A., Daniel, B. J., Shin, T., Curiel, T. J., and Zhang, B. (2010) CD73 on tumor cells impairs antitumor T-cell responses: a novel mechanism of tumor-induced immune suppression, Cancer Res., 70, 2245-2255, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-09-3109.

36. Petruk, N., Tuominen, S., Åkerfelt, M., Mattsson, J., Sandholm, J., Nees, M., Yegutkin, G. G., Jukkola, A., Tuomela, J., and Selander, K. S. (2021) CD73 facilitates EMT progression and promotes lung metastases in triple–negative breast cancer, Sci. Rep., 11, doi: 10.1038/S41598-021-85379-Z.

37. Bui, T. M., Wiesolek, H. L., and Sumagin, R. (2020) ICAM-1: a master regulator of cellular responses in inflammation, injury resolution, and tumorigenesis, J. Leukoc. Biol., 108, 787-799, doi: 10.1002/JLB.2MR0220-549R.

38. Ren, G., Zhao, X., Zhang, L., Zhang, J., L’Huillier, A., Ling, W., Roberts, A. I., Le, A. D., Shi, S., Shao, C., and Shi, Y. (2010) Inflammatory cytokine-induced intercellular adhesion molecule-1 and vascular cell adhesion molecule-1 in mesenchymal stem cells are critical for immunosuppression, J. Immunol., 184, 2321-2328, doi: 10.4049/jimmunol.0902023.

39. Russell, K.C., Phinney, D. G., Lacey, M. R., Barrilleaux, B. L., Meyertholen, K. E., and O’Connor, K. C. (2010) In vitro high-capacity assay to quantify the clonal heterogeneity in trilineage potential of mesenchymal stem cells reveals a complex hierarchy of lineage commitment, Stem Cells, 28, 788-798, doi: 10.1002/stem.312.

40. Schirrmacher, V. (2019) From chemotherapy to biological therapy: a review of novel concepts to reduce the side effects of systemic cancer treatment, Int. J. Oncol., 54, 407-419, doi: 10.3892/ijo.2018.4661.

41. Borges, L., Oliveira, V. K. P., Baik, J., Bendall, S. C., and Perlingeiro, R. C. R. (2019) Serial transplantation reveals a critical role for endoglin in hematopoietic stem cell quiescence, Blood, 133, 688-696, doi: 10.1182/blood-2018-09-874677.

42. Portale, F., Cricrì, G., Bresolin, S., Lupi, M., Gaspari, S., Silvestri, D., Russo, B., Marino, N., Ubezio, P., Pagni, F., Vergani, P., Te Kronnie, G., Valsecchi, M. G., Locatelli, F., Rizzari, C., Biondi, A., Dander, E., and D’Amico, G. (2019) ActivinA: a new leukemia-promoting factor conferring migratory advantage to B-cell precursor-acute lymphoblastic leukemic cells, Haematologica, 104, 533-545, doi: 10.3324/haematol.2018.188664.

43. Balandrán, J.C., Purizaca, J., Enciso, J., Dozal, D., Sandoval, A., Jiménez-Hernández, E., Alemán-Lazarini, L., Perez-Koldenkova, V., Quintela-Núñez del Prado, H., Rios de los Ríos, J., Mayani, H., Ortiz-Navarrete, V., Guzman, M. L., and Pelayo, R. (2017) Pro-inflammatory-related loss of CXCL12 niche promotes acute lymphoblastic leukemic progression at the expense of normal lymphopoiesis, Front. Immunol., 7, 666, doi: 10.3389/fimmu.2016.00666.

44. Desbourdes, L., Javary, J., Charbonnier, T., Ishac, N., Bourgeais, J., Iltis, A., Chomel, J.-C., Turhan, A., Guilloton, F., Tarte, K., Demattei, M.-V., Ducrocq, E., Rouleux-Bonnin, F., Gyan, E., Hérault, O., and Domenech, J. (2017) Alteration analysis of bone marrow mesenchymal stromal cells from de novo acute myeloid leukemia patients at diagnosis, Stem. Cells Dev., 26, 709-722, doi: 10.1089/scd.2016.0295.

45. Chandran, P., Le, Y., Li, Y., Sabloff, M., Mehic, J., Rosu-Myles, M., and Allan, D. S. (2015) Mesenchymal stromal cells from patients with acute myeloid leukemia have altered capacity to expand differentiated hematopoietic progenitors, Leuk. Res., 39, 486-493, doi: 10.1016/j.leukres.2015.01.013.

46. Kim, J.-A., Shim, J.-S., Lee, G.-Y., Yim, H. W., Kim, T.-M., Kim, M., Leem, S.-H., Lee, J.-W., Min, C.-K., and Oh, I.-H. (2015) Microenvironmental remodeling as a parameter and prognostic factor of heterogeneous leukemogenesis in acute myelogenous leukemia, Cancer Res., 75, 2222-2231, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-14-3379.

47. Van den Berk, L. C. J., van der Veer, A., Willemse, M. E., Theeuwes, M. J. G. A., Luijendijk, M. W., Tong, W. H., van der Sluis, I. M., Pieters, R., and den Boer, M. L. (2013) Disturbed CXCR4/CXCL12 axis in pediatric precursor B-cell acute lymphoblastic leukemia, Blood, 122, 2643-2643, doi: 10.1182/blood.V122.21.2643.2643.

48. El-Obeid, A., Sunnuqrut, N., Hussain, A., Al-Hussein, K., Gutiérrez, M. I., and Bhatia, K. (2004) Immature B cell malignancies synthesize VEGF, VEGFR-1 (Flt-1) and VEGFR-2 (KDR), Leuk. Res., 28, 133-137, doi: 10.1016/S0145-2126(03)00188-7.

49. Mizia-Malarz, A., and Sobol-Milejska, G. (2017) Assessment of angiogenesis in children with acute lymphoblastic leukemia based on serum vascular endothelial growth factor assay, Indian J. Med. Paediatr. Oncol., 38, 321-325, doi: 10.4103/IJMPO.IJMPO_109_17.

50. Azadniv, M., Myers, J. R., McMurray, H. R., Guo, N., Rock, P., Coppage, M. L., Ashton, J., Becker, M. W., Calvi, L. M., and Liesveld, J. L. (2020) Bone marrow mesenchymal stromal cells from acute myelogenous leukemia patients demonstrate adipogenic differentiation propensity with Implications for leukemia cell support, Leukemia, 34, 391-403, doi: 10.1038/s41375-019-0568-8.

51. Ren, K. (2019) Exosomes in perspective: a potential surrogate for stem cell therapy, Odontology, 107, 271-284, doi: 10.1007/s10266-018-0395-9.

52. Morales-Hernández, A., and McKinney-Freeman, S. (2021) GABA gets blood on its hands, Blood, 137, 723-724, doi: 10.1182/blood.2020008772.

53. Luque, A., Carpizo, D. R., and Iruela-Arispe, M. L. (2003) ADAMTS1/METH1 inhibits endothelial cell proliferation by direct binding and sequestration of VEGF165, J. Biol. Chem., 278, 23656-23665, doi: 10.1074/JBC.M212964200.

54. Hall-Glenn, F., and Lyons, K. M. (2011) Roles for CCN2 in normal physiological processes, Cell. Mol. Life Sci., 68, 3209-3217, doi: 10.1007/s00018-011-0782-7.

55. Nemunaitis, J. (1993) Macrophage function activating cytokines: potential clinical application, Crit. Rev. Oncol. Hematol., 14, 153-171, doi: 10.1016/1040-8428(93)90022-V.

56. Liso, A., Venuto, S., Coda, A. R. D., Giallongo, C., Palumbo, G. A., and Tibullo, D. (2022) IGFBP-6: at the crossroads of immunity, tissue repair and fibrosis, Int. J. Mol. Sci., 23, doi: 10.3390/ijms23084358.

57. Gandhi, M. K., Moll, G., Smith, C., Dua, U., Lambley, E., Ramuz, O., Gill, D., Marlton, P., Seymour, J. F., and Khanna, R. (2007) Galectin-1 mediated suppression of Epstein-Barr virus specific T-cell immunity in classic hodgkin lymphoma, Blood, 110, 1326-1329, doi: 10.1182/blood-2007-01-066100.

58. Zhu, X., Miao, X., Wu, Y., Li, C., Guo, Y., Liu, Y., Chen, Y., Lu, X., Wang, Y., and He, S. (2015) ENO1 promotes tumor proliferation and cell adhesion mediated drug resistance (CAM-DR) in non-Hodgkin’s lymphomas, Exp. Cell Res., 335, 216-223, doi: 10.1016/J.YEXCR.2015.05.020.

59. Perretti, M., and D’Acquisto, F. (2009) Annexin A1 and glucocorticoids as effectors of the resolution of inflammation, Nat. Rev. Immunol., 9, 62-70, doi: 10.1038/nri2470.

60. Kiani, C., Chen, L., Wu, Y. J., Yee, A. J., and Yang, B. B. (2002) Structure and function of aggrecan, Cell Res., 12, 19-32, doi: 10.1038/sj.cr.7290106.

61. Sengprasert, P., Leearamwat, N., Ngarmukos, S., Yuktananda, P., Tanavalee, A., and Reantragoon, R. (2022) Upregulation of antigen presentation function and inflammation in chondrocytes by induction of proteoglycan aggrecan peptides (P16-31 and P263-280), Clin. Exp. Rheumatol., 40, 596-607, doi: 10.55563/clinexprheumatol/hjzqfs.

62. Monteith, A. J., Miller, J. M., Maxwell, C. N., Chazin, W. J., and Skaar, E. P. (2021) Neutrophil extracellular traps enhance macrophage killing of bacterial pathogens, Sci. Adv., 7, eabj2101, doi: 10.1126/sciadv.abj2101.

63. Su, C.-T., and Urban, Z. (2021) LTBP4 in health and disease, Genes, 12, 795, doi: 10.3390/genes12060795.

64. Xavier, S., Sahu, R. K., Landes, S. G., Yu, J., Taylor, R. P., Ayyadevara, S., Megyesi, J., Stallcup, W. B., Duffield, J. S., Reis, E. S., Lambris, J. D., and Portilla, D. (2017) Pericytes and immune cells contribute to complement activation in tubulointerstitial fibrosis, Am. J. Physiol. Renal. Physiol., 312, F516-F532, doi: 10.1152/ajprenal.00604.2016.

65. Morra, L., and Moch, H. (2011) Periostin Expression and epithelial-mesenchymal transition in cancer: a review and an update, Virchows Arch., 459, 465-475, doi: 10.1007/s00428-011-1151-5.

66. Ding, L., and Morrison, S. J. (2013) Haematopoietic stem cells and early lymphoid progenitors occupy distinct bone marrow niches, Nature, 495, 231-235, doi: 10.1038/nature11885.