Особенности гуморального и клеточного иммунного ответа на S‑ и N‑белки вируса SARS‑CoV‑2

Аннотация

Пандемия новой коронавирусной инфекции, продолжавшаяся более 3 лет, до сих пор сопровождается частыми мутациями в S‑белке вируса SARS‑CoV‑2 и появлением всё новых вариантов вируса, вызывающих очередные вспышки заболеваемости. Из всех белков коронавирусов наиболее иммуногенными являются S- и N‑белки. Целью настоящего исследования было сопоставление особенностей гуморальных и Т‑клеточных иммунных ответов на S- и N‑белок вируса SARS‑CoV‑2 у людей с разной историей взаимодействия с этим вирусом. Были обследованы: 27 человек, перенёсших COVID‑19; 23 дважды привитых вакциной «Спутник V» и не болевших COVID‑19; 22 человека, перенёсших COVID‑19 и через 6–12 мес. дважды привитых вакциной «Спутник V», и 25 человек, дважды переболевших COVID‑19. Уровень антител определяли иммуноферментным методом, клеточный иммунитет определяли по экспрессии CD107a на CD8^high лимфоцитах после распознавания ими антигенов вируса SARS‑CoV‑2. Показано, что гуморальный иммунный ответ на N‑белок формируют преимущественно короткоживущие плазмоциты, синтезирующие IgG‑антитела всех четырёх субклассов с постепенным переключением с IgG3 на IgG1. Ответ на S‑белок представлен как короткоживущими плазмоцитами, формирующимися в начале ответа (IgG1- и IgG3‑субклассы), так и долгоживущими (IgG1‑субкласс). Динамика уровня антител, синтезируемых короткоживущими плазмоцитами, описывается распределением Фишера, а для описания уровня антител, синтезируемых долгоживущими плазмоцитами, более подходит распределение Эрланга. Уровень антител в группах с гибридным иммунитетом превышает таковой в группе с поствакцинальным иммунитетом, а в группе с прорывным иммунитетом – превышает уровень как для постинфекционного, так и поствакцинального иммунитета. Клеточный иммунитет на S- и N‑белки вируса SARS‑CoV‑2 несколько различается в зависимости от способов его индукции (прививка или заболевание). Важно, что гетерологичные иммунные ответы CD8⁺ Т‑клеток, сформированные на N‑белок других коронавирусов, могут участвовать в иммунной защите от SARS‑CoV‑2.

Сноски

* Адресат для корреспонденции.

Вклад авторов

Афридонова З.Э. – проведение экспериментов; Топтыгина А.П. – концепция, руководство работой, проведение экспериментов, обсуждение результатов, написание и редактирование текста; Михайлов И.С. – математическое моделирование, обсуждение результатов исследования.

Финансирование

Работа выполнена в рамках НИОКТР 121021100125-4 от 10.02.2021 г.

Благодарности

Авторы выражают благодарность ФБУН НИИЭМ им. Пастера, Санкт-Петербург, РФ за предоставление тест-наборов «N‑CoV‑2‑IgG PS».

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Соблюдение этических норм

Все процедуры, выполненные в исследованиях с участием людей, соответствовали этическим стандартам национального комитета по исследовательской этике и Хельсинкской декларации 1964 года и её последующим изменениям или сопоставимым нормам этики. От каждого из включённых в исследование участников было получено информированное добровольное согласие.

Список литературы

1. Markov, P. V., Ghafari, M., Beer, M., Lythgoe, K., Simmonds, P., Stilianakis, N. I., and Katzourakis, A. (2023) The evolution of SARS-CoV-2, Nat. Rev. Microbiol., 21, 361-379, doi: 10.1038/s41579-023-00878-2.

2. Meyer, B., Drosten, C., and Müller, M. A. (2014) Serological assays for emerging coronaviruses: challenges and pitfalls, Virus Res., 194, 175-183, doi: 10.1016/j.virusres.2014.03.018.

3. Sun, B., Feng, Y., Mo, X., Zheng, P., Wang, Q., Li, P., Peng, P., Liu, X., Chen, Z., Huang, H., Zhang, F., Luo, W., Niu, X., Hu, P., Wang, L., Peng, H., Huang, Z., Feng, L., Li, F., Zhang, F., Li, F., Zhong, N., and Chen, L. (2020) Kinetics of SARS-CoV-2 specific IgM and IgG responses in COVID-19 patients, Emerg. Microbes Infect., 9, 940-948, doi: 10.1080/22221751.2020.1762515.

4. Qu, J., Wu, C., Li, X., Zhang, G., Jiang, Z., Li, X., Zhu, Q., and Liu, L. (2020) Profile of immunoglobulin G and IgM antibodies against severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), Clin. Infect. Dis., 71, 2255-2258, doi: 10.1093/cid/ciaa489.

5. Rayati Damavandi, A., Dowran, R., Al Sharif, S., Kashanchi, F., and Jafari, R. (2022) Molecular variants of SARS-CoV-2: antigenic properties and current vaccine efficacy, Med. Microbiol. Immunol., 211, 79-103, doi: 10.1007/s00430-022-00729-6.

6. Wang, Q., Ye, S. B., Zhou, Z. J., Song, A. L., Zhu, X., Peng, J. M., Liang, R. M., Yang, C. H., Yu, X. W., Huang, X., Yu, J., Qiu, Y., and Ge, X. Y. (2023) Key mutations in the spike protein of SARS-CoV-2 affecting neutralization resistance and viral internalization, J. Med. Virol., 1, e28407, doi: 10.1002/jmv.28407.

7. He, Y., Zhou, Y., Wu, H., Kou, Z., Liu, S., and Jiang, S. (2004) Mapping of antigenic sites on the nucleocapsid protein of the severe acute respiratory syndrome coronavirus, J. Clin. Microbiol., 42, 5309-5314, doi: 10.1128/JCM.42.11.5309-5314.2004.

8. Masters, P. S., and Sturman, L. S. (1990) Background Paper Functions of the Coronavirus Nucleocapsid Protein, in Coronaviruses and Their Diseases, Springer, Berlin/Heidelberg, Germany, pp. 235-238.

9. Batra, M., Tian, R., Zhang, C., Clarence, E., Sacher, C. S., Miranda, J. N., De La Fuente, J. R. O., Mathew, M., Green, D., Patel, S., Bastidas, M. V. P., Haddadi, S., Murthi, M., Gonzalez, M. S., Kambali, S., Santos, K. H. M., Asif, H., Modarresi, F., Faghihi, M., and Mirsaeidi, M. (2021) Role of IgG against N-protein of SARS-CoV2 in COVID19 clinical outcomes, Sci. Rep., 11, 3455, doi: 10.1038/s41598-021-83108-0.

10. Zhou, R., To, K. K., Wong, Y. C., Liu, L., Zhou, B., Li, X., Huang, H., Mo, Y., Luk, T. Y., Lau, T. T., Yeung, P., Chan, W. M., Wu, A. K., Lung, K. C., Tsang, O. T., Leung, W. S., Hung, I. F., Yuen, K. Y., and Chen, Z. (2020) Acute SARS-CoV-2 infection impairs dendritic cell and T cell responses, Immunity, 53, 864-877.e865, doi: 10.1016/j.immuni.2020.07.026.

11. Ng, O. W., Chia, A., Tan, A. T., Jadi, R. S., Leong, H. N., Bertoletti, A., and Tan, Y. J. (2016) Memory T cell responses targeting the SARS coronavirus persist up to 11 years post-infection, Vaccine, 34, 2008-2014, doi: 10.1016/j.vaccine.2016.02.063.

12. Le Bert, N., Tan, A. T., Kunasegaran, K., Tham, C. Y. L., Hafezi, M., Chia, A., Chng, M. H. Y., Lin, M., Tan, N., Linster, M., Chia, W. N., Chen, M. C., Wang, L.-F., Ooi, E. E., Kalimuddin, S., Tambyah, P. A., Low, J. G.-H., Tan, Y.-J., and Bertoletti, A. (2020) SARS-CoV-2-specific T cell immunity in cases of COVID-19 and SARS, and uninfected controls, Nature, 584, 457-462, doi: 10.1038/s41586-020-2550-z.

13. Oliveira, S. C., de Magalhães, M. T. Q., and Homan, E. J. (2020) Immunoinformatic analysis of SARS-CoV-2 nucleocapsid protein and identification of COVID-19 vaccine targets, Front. Immunol., 11, 587615, doi: 10.3389/fimmu.2020.587615.

14. Топтыгина А. П., Пухальский А. Л., Мамаева Т. А., Алешкин В. А. (2004) Спектр субклассов противокоревых иммуноглобулинов G у лиц, перенесших корь, Бюлл. Эксп. Биол., 137, 293-295, doi: 10.1023/B:BEBM.0000031564.27747.b4.

15. Топтыгина А. П., Семикина Е. Л., Закиров Р. Ш., Афридонова З. Э. (2022) Сопоставление гуморального и клеточного иммунитета у переболевших COVID-19, Инфекц. Иммун., 12, 495-504, doi: 10.15789/2220-7619-COT-1809.

16. Ren, L., Zhang, L., Chang, D., Wang, J., Hu, Y., Chen, H., Guo, L., Wu, C., Wang, C., Wang, Y., Wang, Y., Wang, G., Yang, S., de la Cruz, C. S., Sharma, L., Wang, L., Zhang, D., and Wang, J. (2020) The kinetics of humoral response and its relationship with the disease severity in COVID-19, Commun. Biol., 3, 780, doi: 10.1038/s42003-020-01526-8.

17. Топтыгина А. П., Алешкин В. А. (2013) Сопоставление первичного и вторичного гуморального иммунного ответа на вакцинацию «Приорикс», Инфекц. Иммун., 3, 359-364.

18. Korobova, Z. R., Zueva, E. V., Arsentieva, N. A., Batsunov, O. K., Liubimova, N. E., Khamitova, I. V., Kuznetsova, R. N., Savin, T. V., Totolian, A. A., Rubinstein, A. A., Stanevich, O. V., Kulikov, A. N., and Pevtsov, D. E. (2022) Changes in anti-SARS-CoV-2 IgG subclasses over time and in association with diseases severity, Viruses, 14, 941, doi: 10.3390/v14050941.

19. Wang, X., Guo, X., Xin, Q., Pan, Y., Hu, Y., Li, J., Chu, Y., Feng, Y., and Wang, Q. (2020) Neutralizing antibody responses to severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 in coronavirus disease 2019 in patients and convalescent patients, Clin. Infect. Dis., 71, 2688-2694, doi: 10.1093/cid/ciaa721.

20. Sariol, A., and Perlman, S. (2020) Lessons for COVID-19 immunity from other coronavirus infections, Immunity, 53, 248-263, doi: 10.1016/j.immuni.2020.07.005.

21. Shrock, E., Fujimura, E., Kula, T., Timms, R. T., Lee, I. H., Leng, Y., Robinson, M. L., Sie, B. M., Li, M. Z., Chen, Y., Logue, J., Zuiani, A., McCulloch, D., Lelis, F. J. N., Clarke, W. A., Caturegli, P., Laeyendecker, O., Piechocka-Trocha, A., Li, J. Z., Khatri, A., Chu, H. Y., Villani, A.-C., Kays, K., Goldberg, M. B., Hacochen, N., Filbin, M. R., Yu, X. G., Walker, B. D., Wesemann, D. R., Larman, H. B., Lederer, J. A., and Elledge, S. J. (2020) Viral epitope profiling of COVID-19 patients reveals cross-reactivity and correlates of severity, Science, 370, eabd4250, doi: 10.1126/science.abd4250.

22. Peng, Y., Mentzer, A. J., Liu, G., Yao, X., Yin, Z., Dong, D., Dejnirattisai, W., Rostron, T., Supasa, P., Liu, C., López-Camacho, C., Slon-Campos, J., Zhao, Y., Stuart, D. I., Paesen, G. C., Grimes, J. M., Antson, A. A., Bayfield, O. W., Hawkins, D. E., Ker, D. S., Turtle, L., Subramaniam, K., Thomson, P., Zhang, P., Dold, C., Ratcliff, J., Simmonds, P., de Silva, T., Sopp, P., Wellington, D., Rajapaksa, U., Chen, Y. L., Salio, M., Napolitani, G., Paes, W., Borrow, P., Kessler, B., Fry, J. W., Schwabe, N. F., Semple, M. G., Baillie, K. J., Moore, S., Openshaw, P. J., Ansari, A., Dunachie, S., Barnes, E., Frater, J., Kerr, G., Goulder, P., Lockett, T., Levin, R., Cornall, R. J., Conlon, C., Klenerman, P., McMichael, A., Screaton, G., Mongkolsapaya, J., Knight, J. C., Ogg, G., and Dong, T. (2020) Broad and strong memory CD4⁺ and CD8⁺ T cells induced by SARS-CoV-2 in UK convalescent individuals following COVID-19, Nat. Immunol., 21, 1336-1345, doi: 10.1038/s41590-020-0782-6.

23. Swadling, L., Diniz, M. O., Schmidt, N. M., Amin, O. E., Chandran, A., Shaw, E., Pade, C., Gibbons, J. M., le Bert, N., Tan, A. T., Jeffery-Smith, A., Tan, C. C. S., Tham, C. Y. L., Kucykowicz, S., Aidoo-Micah, G., Rosenheim, J., Davies, J., Johnson, M., Jensen, M. P., Joy, G., McCoy, L. E., Valdes, A. M., Chain, B. M., Goldblatt, D., Altman, D. M., Boyton, R. J., Manisty, C., Treibel, T. A., Moon, J. C., van Dorp, L., Balloux, F., McKnight, A., Noursadeghi, M., Bertoletti, A., and Maini, M. K. (2022) Pre-existing polymerase-specific T cells expand in abortive seronegative SARS-CoV-2, Nature, 601, 110-117, doi: 10.1038/s41586-021-04186-8.

24. Schwarzkopf, S., Krawczyk, A., Knop, D., Klump, H., Heinold, A., Heinemann, F. M., Thümmler, L., Temme, C., Breyer, M., Witzke, O., Dittmer, U., Lenz, V., Horn, P. A., and Lindemann, M. (2021) Cellular immunity in COVID-19 convalescents with PCR-confirmed infection but with undetectable SARS-CoV-2-specific IgG, Emerg. Infect. Dis., 27, 122-129, doi: 10.3201/2701.203772.