Связь повышенного уровня гомоцистеина с нарушением метаболизма фолатов и дефицитом витаминов группы B при раннем дебюте рассеянного склероза

Аннотация

В исследовании выполнен анализ содержания гомоцистеина, цианокобаламина (витамина В12), фолиевой кислоты (витамина В9) и пиридоксина (витамина В6) в крови у детей с подтверждённым демиелинизирующим поражением ЦНС. Определены генотипы по основным полиморфизмам генов фолатного цикла – C677T и A1298C гена MTHFR, A2756G гена MTR и A66G гена MTRR. Сравнение исследуемых показателей проводили для пяти групп: контрольная группа – здоровые дети до 18 лет, дети в стадии дебюта рассеянного склероза (РС; с длительностью заболевания не более полугода), здоровые взрослые без неврологической патологии, взрослые пациенты с РС в стадии дебюта заболевания и пациенты с длительно протекающим РС. Выявлено значимое увеличение содержания гомоцистеина у детей в дебюте РС в сравнении со здоровыми детьми соответствующего возраста. Установлена высокая прогностическая ценность определения содержания гомоцистеина у детей. Продемонстрировано, что повышение уровня гомоцистеина выше безопасных значений не сопровождается наличием витаминодефицитного состояния, оцениваемого по содержанию фолиевой кислоты, витамина В6 и витамина В12 в крови. Отсутствие корреляции между лабораторными признаками витаминодефицитного состояния и содержанием гомоцистеина может быть обусловлено носительством полиморфных вариантов генов фолатного цикла, а повышение уровня гомоцистеина должно рассматриваться как маркер функциональных нарушений обмена фолатов, сопутствующих развитию патологического процесса при педиатрическом варианте РС. Выявленные закономерности могут быть использованы для разработки методов лечения и профилактики демиелинизирующего процесса у детей с РС.

Сноски

* Адресат для корреспонденции.

Дополнительные материалы

Приложение

Вклад авторов

В.И. Людыно – написание текста, обсуждение результатов исследования; Е.А. Цымбалова – проведение экспериментов; Е.А. Чернявская – проведение экспериментов; Е.Ю. Скрипченко – обсуждение результатов исследования, редактирование текста статьи; Г.Н. Бисага – обсуждение результатов исследования; А.В. Дмитриев – концепция и руководство работой, обсуждение результатов исследования; И.Н. Абдурасулова – концепция и руководство работой, обсуждение результатов исследования.

Финансирование

Работа выполнена при финансовой поддержке Российского научного фонда и Санкт-Петербургского научного фонда (грант № 22-25-20191).

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Соблюдение этических норм

Все процедуры, выполненные при проведении исследования, соответствуют этическим стандартам национального комитета по исследовательской этике и Хельсинкской декларации 1964 года и её последующим изменениям или сопоставимым нормам этики. От всех включённых в исследование пациентов и контрольных испытуемых было получено информированное добровольное согласие. Исследование одобрено Локальным этическим комитетом ФГБНУ «ИЭМ», протокол № 2/22 от 06.04.2022.

Список литературы

1. Compston, A., and Coles, A. (2008) Multiple sclerosis, Lancet, 372, 1502-1517, doi: 10.1016/S0140-6736(08)61620-7.

2. Charabati, M., Wheeler, M. A., Weiner, H. L., and Quintana, F. J. (2023) Multiple sclerosis: Neuroimmune crosstalk and therapeutic targeting, Cell, 186, 1309-1327, doi: 10.1016/j.cell.2023.03.008.

3. Brenton, J. N., Kammeyer, R., Gluck, L., Schreiner, T., and Makhani, N. (2020) Multiple sclerosis in children: current and emerging concepts, Semin Neuro., 40, 192-200, doi: 10.1055/s-0040-1703000.

4. Simone, I. L., Carrara, D., Tortorella, C., Liguori, M., Lepore, V., Pellegrini, F., Bellacosa, A., Ceccarelli, A., Pavone, I., and Livrea, P. (2002) Course and prognosis in early-onset MS: comparison with adult-onset forms, Neurology, 59, 1922-1928, doi: 10.1212/01.wnl.0000036907.37650.8e.

5. Renoux, C., Vukusic, S., Mikaeloff, Y., Edan, G., Clanet, M., et al. (2007) Natural history of multiple sclerosis with childhood onset, N. Engl. J. Med., 356, 2603-2613, doi: 10.1056/NEJMoa067597.

6. Krysko, K. M., Graves, J. S., Rensel, M., Weinstock-Guttman, B., Rutatangwa, A., et al. (2020) US network of Pediatric MS centers. Real-world effectiveness of initial disease-modifying therapies in pediatric multiple sclerosis, Ann. Neurol., 88, 42-55, doi: 10.1002/ana.25737.

7. Weng, Q., Wang, J., Wang, J., Tan, B., Wang, J., et al. (2017) Folate metabolism regulates oligodendrocyte survival and differentiation by modulating AMPKα activity, Sci. Rep., 7, 1705, doi: 10.1038/s41598-017-01732-1.

8. McGarel, C., Pentieva, K., Strain, J. J., and McNulty, H. (2015) Emerging roles for folate and related B-vitamins in brain health across the lifecycle, Proc. Nutr. Soc., 74, 46-55, doi: 10.1017/S0029665114001554.

9. Naninck, E. F. G., Stijger, P. C., and Brouwer-Brolsma, E. M. (2019) The importance of maternal folate status for brain development and function of offspring, Adv. Nutr., 10, 502-519, doi: 10.1093/advances/nmy120.

10. Zou, R., El Marroun, H., Cecil, C., Jaddoe, V. W. V., Hillegers, M., et al. (2021) Maternal folate levels during pregnancy and offspring brain development in late childhood, Clin. Nutr., 40, 3391-3400, doi: 10.1016/j.clnu.2020.11.025.

11. Polman, C. H., Reingold, S. C., Edan, G., Filippi, M., Hartung, H. P., et al. (2005) Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2005 revisions to the “McDonald Criteria”, Ann. Neurol., 58, 840-846, doi: 10.1002/ana.20703.

12. Thompson, A. J., Banwell, B. L., Barkhof, F., Carroll, W. M., Coetzee, T., et al. (2018) Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria, Lancet Neurol., 17, 162-173, doi: 10.1016/S1474-4422(17)30470-2.

13. Ganguly, P., and Alam, S. F. (2015) Role of homocysteine in the development of cardiovascular disease, Nutr. J., 14, 6, doi: 10.1186/1475-2891-14-6.

14. Ansari, R., Mahta, A., Mallack, E., and Luo, J. J. (2014) Hyperhomocysteinemia and neurologic disorders: a review, J. Clin. Neurol., 10, 281-288, doi: 10.3988/jcn.2014.10.4.281.

15. Farina, N., Jernerén, F., Turner, C., Hart, K., and Tabet, N. (2017) Homocysteine concentrations in the cognitive progression of Alzheimer’s disease, Exp. Gerontol., 99, 146-150, doi: 10.1016/j.exger.2017.10.008.

16. Kocer, B., Guven, H., Conkbayir, I., Comoglu, S. S., and Delibas, S. (2016) The effect of hyperhomocysteinemia on motor symptoms, cognitive status, and vascular risk in patients with Parkinson’s disease, Parkinsons Dis., 2016, 1589747, doi: 10.1155/2016/1589747.

17. Al-Kuraishy, H. M., Al-Gareeb, A. I., Elewa, Y. H. A., Zahran, M. H., Alexiou, A., et al. (2023) Parkinson’s disease risk and hyperhomocysteinemia: the possible link, Cell Mol. Neurobiol., 43, 2743-2759, doi: 10.1007/s10571-023-01350-8.

18. Ramsaransing, G. S., Fokkema, M. R., Teelken, A., Arutjunyan, A. V., Koch, M., and De Keyser, J. (2006) Plasma homocysteine levels in multiple sclerosis, J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 77, 189-192, doi: 10.1136/jnnp.2005.072199.

19. Li, X., Yuan, J., Han, J., and Hu, W. (2020) Serum levels of homocysteine, Vitamin B12 and folate in patients with multiple sclerosis: an updated meta-analysis, Int. J. Med. Sci., 17, 751-761, doi: 10.7150/ijms.42058.

20. Kararizou, E., Paraskevas, G., Triantafyllou, N., Koutsis, G., Evangelopoulos, M. E., et al. (2013) Plasma homocysteine levels in patients with multiple sclerosis in the Greek population, J. Chin. Med. Assoc., 76, 611-614, doi: 10.1016/j.jcma.2013.07.002.

21. Bystrická, Z., Laubertová, L., Ďurfinová, M., and Paduchová, Z. (2017) Methionine metabolism and multiple sclerosis, Biomarkers, 22, 747-754, doi: 10.1080/1354750X.2017.1334153.

22. Oliveira, S. R., Flauzino, T., Sabino, B. S., Kallaur, A. P., Alfieri, D. F., et al. (2018) Elevated plasma homocysteine levels are associated with disability progression in patients with multiple sclerosis, Metab. Brain Dis., 33, 1393-1399, doi: 10.1007/s11011-018-0224-4.

23. Teunissen, C. E., Killestein, J., Kragt, J. J., Polman, C. H., Dijkstra, C. D., and Blom, H. J. (2008) Serum homocysteine levels in relation to clinical progression in multiple sclerosis, J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 79, 1349-1353, doi: 10.1136/jnnp.2008.151555.

24. Mititelu, R. R., Albu, C. V., Bacanoiu, M. V., Padureanu, V., Padureanu, R., et al. (2021) Homocysteine as a predictor tool in multiple sclerosis, Discoveries (Craiova), 9, e135, doi: 10.15190/d.2021.14.

25. Pietrzik, K., and Brönstrup, A. (1998) Vitamins B12, B6 and folate as determinants of homocysteine concentration in the healthy population, Eur. J. Pediatr., 157, S135-S138, doi: 10.1007/pl00014298.

26. Jakubowski, H. (2019) Homocysteine modification in protein structure/function and human disease, Physiol. Rev., 99, 555-604, doi: 10.1152/physrev.00003.2018.

27. Цыбиков Н. Н., Цыбикова Н. М. (2007) Роль гомоцистеина в патологии человека, Успехи современной биологии, 127, 471-481.

28. Smith, A. D., and Refsum, H. (2021) Homocysteine – from disease biomarker to disease prevention, J. Intern. Med., 290, 826-854, doi: 10.1111/joim.13279.

29. Tsai, M. Y., Bignell, M., Yang, F., Welge, B. G., Graham, K. J., and Hanson, N. Q. (2000) Polygenic influence on plasma homocysteine: association of two prevalent mutations, the 844ins68 of cystathionine beta-synthase and A(2756)G of methionine synthase, with lowered plasma homocysteine levels, Atherosclerosis, 149, 131-137, doi: 10.1016/s0021-9150(99)00297-x.

30. Raghubeer, S., and Matsha, T. E. (2021) Methylenetetrahydrofolate (MTHFR), the one-carbon cycle, and cardiovascular risks, Nutrients, 13, 4562, doi: 10.3390/nu13124562.

31. Li, W. X., Dai, S. X., Zheng, J. J., Liu, J. Q., and Huang, J. F. (2015) Homocysteine metabolism gene polymorphisms (MTHFR C677T, MTHFR A1298C, MTR A2756G and MTRR A66G) jointly elevate the risk of folate deficiency, Nutrients, 7, 6670-6687, doi: 10.3390/nu7085303.

32. Ruet, A. (2018) Update on pediatric-onset multiple sclerosis, Rev. Neurol. (Paris), 174, 398-407, doi: 10.1016/j.neurol.2018.04.003.

33. Хабиров Ф. А., Хайбуллин Т. И., Гранатов Е. В., Аверьянова Л. А., Бабичева Н. Н., и др. (2022) Дифференциальная диагностика рассеянного склероза у пациентов детского возраста, Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 122, 60-67, doi: 10.17116/jnevro202212207260.

34. Pfeifenbring, S., Bunyan, R. F., Metz, I., Röver, C., Huppke, P., et al. (2015) Extensive acute axonal damage in pediatric multiple sclerosis lesions, Ann. Neurol., 77, 655-667, doi: 10.1002/ana.24364.

35. Alroughani, R., and Boyko, A. (2018) Pediatric multiple sclerosis: a review, BMC Neurol., 18, 27, doi: 10.1186/s12883-018-1026-3.

36. Ghezzi, A., Goretti, B., Portaccio, E., Roscio, M., and Amato, M. P. (2010) Cognitive impairment in pediatric multiple sclerosis, Neurol. Sci., 31 (Suppl 2), S215-S218, doi: 10.1007/s10072-010-0437-8.

37. Weisbrot, D., Charvet, L., Serafin, D., Milazzo, M., Preston, T., et al. (2014) Psychiatric diagnoses and cognitive impairment in pediatric multiple sclerosis, Mult. Scler., 20, 588-593, doi: 10.1177/1352458513504249.

38. Portaccio, E., De Meo, E., Bellinvia, A., and Amato, M. P. (2021) Cognitive issues in pediatric multiple sclerosis, Brain Sci., 11, 442, doi: 10.3390/brainsci11040442.

39. Жлоба А. А., Субботина Т. Ф. (2019) Оценка фолатного статуса с использованием общего гомоцистеина у пациентов с гипертонической болезнью, Российский медицинский журнал, 25, 158-165, doi: 10.18821/0869-2106-2019-25-3-158-165.

40. Bates, C. J., Mansoor, M. A., Gregory, J., Pentiev, K., and Prentice, A. (2002) Correlates of plasma homocysteine, cysteine and cysteinyl-glycine in respondents in the British National Diet and Nutrition Survey of young people aged 4-18 years, and a comparison with the survey of people aged 65 years and over, Br. J. Nutr., 87, 71-79, doi: 10.1079/BJN2001479.

41. Полушин А. Ю., Одинак М. М., Янишевский С. Н., Голохвастов С. Ю., Цыган Н. В. (2013) Гипергомоцистеинемия – предиктор тяжести инсульта на фоне обширности повреждения мозгового вещества, Вестник Российской Военно-Медицинской Академии, 4, 89-94.

42. Ho, P. I., Ortiz, D., Rogers, E., and Shea, T. B. (2002) Multiple aspects of homocysteine neurotoxicity: glutamate excitotoxicity, kinase hyperactivation and DNA damage, J. Neurosci. Res., 70, 694-702, doi: 10.1002/jnr.10416.

43. Beard, R. S., Jr., Reynolds, J. J., and Bearden, S. E. (2011) Hyperhomocysteinemia increases permeability of the blood-brain barrier by NMDA receptor-dependent regulation of adherens and tight junctions, Blood, 118, 2007-2014, doi: 10.1182/blood-2011-02-338269.

44. Tawfik, A., Elsherbiny, N. M., Zaidi, Y., and Rajpurohit, P. (2021) Homocysteine and age-related central nervous system diseases: role of inflammation, Int. J. Mol. Sci., 22, 6259, doi: 10.3390/ijms22126259.

45. Dubchenko, E., Ivanov, A., Spirina, N., Smirnova, N., Melnikov, M., et al. (2020) Hyperhomocysteinemia and endothelial dysfunction in multiple sclerosis, Brain Sci., 10, 637, doi: 10.3390/brainsci10090637.

46. Спирина Н. Н., Спирин Н. Н., Киселева Е. В., Дубченко Е. А., Бойко А. Н. (2021) Гомоцистеин и маркеры эндотелиальной дисфункции при рассеянном склерозе, Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 121, 90-93, doi: 10.17116/jnevro202112107290.

47. Perła-Kaján, J., and Jakubowski, H. (2019) Dysregulation of epigenetic mechanisms of gene expression in the pathologies of hyperhomocysteinemia, Int. J. Mol. Sci., 20, 3140, doi: 10.3390/ijms20133140.

48. Coppedè, F., Stoccoro, A., Tannorella, P., and Migliore, L. (2019) Plasma homocysteine and polymorphisms of genes involved in folate metabolism correlate with DNMT1 gene methylation levels, Metabolites, 9, 298, doi: 10.3390/metabo9120298.