БИОХИМИЯ, 2024, том 89, вып. 2, с. 305–320
УДК 612.66, 612.67, 577.24
Возраст-зависимые изменения продукции митохондриальных активных форм кислорода в скелетной мышце человека
1 НИИ физико-химической биологии имени А.Н. Белозерского, Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова, 119992 Москва, Россия; электронная почта: mikhail.vyssokikh@gmail.com; mike@genebee.msu.ru
2 Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова, 117997 Москва, Россия
3 Институт медико-биологических проблем РАН, 123007 Москва, Россия
4 Медицинский научно-образовательный центр Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова, 119192 Москва, Россия
Поступила в редакцию 12.12.2023
После доработки 30.01.2024
Принята к публикации 01.02.2024
DOI: 10.31857/S0320972524020088
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: старение, скелетная мышца, митохондрия, митохондриальные активные формы кислорода, гексокиназа.
Аннотация
Уменьшение массы мышц и их функциональных возможностей (сила, работоспособность и инсулиновая чувствительность) – это один из интегральных признаков старения. Одним из триггеров старения является увеличение продукции митохондриальных активных форм кислорода. В нашем исследовании впервые для скелетной мышцы человека изучались возраст-зависимые изменения продукции митохондриальных активных форм кислорода, ассоциированные со снижением доли связанной с митохондриями гексокиназы‑2. Для этого брали биопсию m. vastus lateralis у 10 молодых здоровых добровольцев и 70 пациентов (26–85 лет) с многолетним первичным артрозом коленного/тазобедренного сустава. Оказалось, что старение (сопоставление разных групп пациентов), в отличие от снижения двигательной активности/хронического воспаления (сопоставление молодых здоровых людей и молодых пациентов), вызывает выраженное увеличение продукции перекиси изолированными митохондриями. Это коррелировало с возраст-зависимым распределением гексокиназы‑2 между митохондриальной и цитозольной фракциями, снижением скорости сопряжённого дыхания выделенных митохондрий и дыхания при стимуляции глюкозой (субстратом гексокиназы). Обсуждается, что эти изменения могут быть вызваны возраст-зависимым снижением содержания кардиолипина – потенциального регулятора митохондриального микрокомпартмента, содержащего гексокиназу. Полученные результаты способствуют более глубокому пониманию возрастных патогенетических процессов в скелетных мышцах и открывают перспективы для поиска фармакологических/физиологических подходов к коррекции этих патологий.
Текст статьи
Сноски
* Адресат для корреспонденции.
Финансирование
Работа была поддержана грантом РНФ № 21-15-00405 (исследование со здоровыми добровольцами, эксперименты с дыханием митохондрий) и государственным заданием МНОЦ МГУ имени М.В. Ломоносова (исследование с пациентами, клинические и гистологические исследования).
Вклад авторов
М.Ю. Высоких, А.Ю. Ефименко, Д.В. Попов, В.П. Скулачёв – концепция и руководство работой; М.Ю. Высоких, М.А. Виговский, В.В. Филиппов, Я.Р. Бородай, М.В. Марей, О.А. Григорьева, Т.Ф. Вепхвадзе, Н.С. Курочкина, Л.А. Манухова – проведение экспериментов; М.Ю. Высоких, М.А. Виговский, А.Ю. Ефименко, Д.В. Попов, В.П. Скулачёв – обсуждение результатов исследования; М.Ю. Высоких, А.Ю. Ефименко, Д.В. Попов – написание текста; М.Ю. Высоких, А.Ю. Ефименко, Д.В. Попов – редактирование текста статьи.
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Соблюдение этических норм
Все процедуры, выполненные в исследовании с участием людей, соответствуют этическим стандартам институционального и/или национального комитета по исследовательской этике и Хельсинкской декларации 1964 года и её последующим изменениям или сопоставимым нормам этики. От каждого из включённых в исследование участников было получено информированное добровольное согласие. Настоящая статья не содержит описания каких-либо исследований с участием животных в качестве объектов.
Список литературы
1. Harman, D. (1972) The biologic clock: the mitochondria? J. Am. Geriatr. Soc., 20, 145-147, doi: 10.1111/j.1532-5415.1972.tb00787.x.
2. Anderson, C. M., Hu, J., Barnes, R. M., Heidt, A. B., Cornelissen, I., and Black, B. L. (2015) Myocyte enhancer factor 2C function in skeletal muscle is required for normal growth and glucose metabolism in mice, Skelet. Muscle, 5, 7, doi: 10.1186/s13395-015-0031-0.
3. Hargreaves, M. (2004) Muscle glycogen and metabolic regulation, Proc. Nutr. Soc., 63, 217-220, doi: 10.1079/PNS2004344.
4. Fealy, C. E., Grevendonk, L., Hoeks, J., and Hesselink, M. K. C. (2021) Skeletal muscle mitochondrial network dynamics in metabolic disorders and aging, Trends Mol. Med., 27, 1033-1044, doi: 10.1016/j.molmed.2021.07.013.
5. Vogt, C., Yki-Jarvinen, H., Iozzo, P., Pipek, R., Pendergrass, M., Koval, J., Ardehali, H., Printz, R., Granner, D., Defronzo, R., and Mandarino, L. (1998) Effects of insulin on subcellular localization of hexokinase II in human skeletal muscle in vivo, J. Clin. Endocrinol. Metab., 83, 230-234, doi: 10.1210/jcem.83.1.4476.
6. Wilson, J. E. (2003) Isozymes of mammalian hexokinase: structure, subcellular localization and metabolic function, J. Exp. Biol., 206, 2049-2057, doi: 10.1242/jeb.00241.
7. Gots, R. E., Gorin, F. A., and Bessman, S. P. (1972) Kinetic enhancement of bound hexokinase activity by mitochondrial respiration, Biochem. Biophys. Res. Commun., 49, 1249-1255, doi: 10.1016/0006-291x(72)90602-x.
8. Sui, D., and Wilson, J. E. (1997) Structural determinants for the intracellular localization of the isozymes of mammalian hexokinase: intracellular localization of fusion constructs incorporating structural elements from the hexokinase isozymes and the green fluorescent protein, Arch. Biochem. Biophys., 345, 111-125, doi: 10.1006/abbi.1997.0241.
9. Brdiczka, D., Knoll, G., Riesinger, I., Weiler, U., Klug, G., Benz, R., and Krause, J. (1986) Microcompartmentation at the mitochondrial surface: its function in metabolic regulation, Adv. Exp. Med. Biol., 194, 55-69, doi: 10.1007/978-1-4684-5107-8_5.
10. Vyssokikh, M., and Brdiczka, D. (2004) VDAC and peripheral channelling complexes in health and disease, Mol. Cell Biochem., 256-257, 117-126, doi: 10.1023/b:mcbi.0000009863.69249.d9.
11. Cadenas, E., Boveris, A., Ragan, C. I., and Stoppani, A. O. (1977) Production of superoxide radicals and hydrogen peroxide by NADH-ubiquinone reductase and ubiquinol-cytochrome c reductase from beef-heart mitochondria, Arch. Biochem. Biophys., 180, 248-257, doi: 10.1016/0003-9861(77)90035-2.
12. Morse, P. T., Wan, J., Bell, J., Lee, I., Goebel, D. J., Malek, M. H., Sanderson, T. H., and Huttemann, M. (2022) Sometimes less is more: inhibitory infrared light during early reperfusion calms hyperactive mitochondria and suppresses reperfusion injury, Biochem. Soc. Trans., 50, 1377-1388, doi: 10.1042/BST20220446.
13. Korshunov, S. S., Skulachev, V. P., and Starkov, A. A. (1997) High protonic potential actuates a mechanism of production of reactive oxygen species in mitochondria, FEBS Lett., 416, 15-18, doi: 10.1016/s0014-5793(97)01159-9.
14. Da-Silva, W. S., Gomez-Puyou, A., de Gomez-Puyou, M. T., Moreno-Sanchez, R., De Felice, F. G., de Meis, L., Oliveira, M. F., and Galina, A. (2004) Mitochondrial bound hexokinase activity as a preventive antioxidant defense: steady-state ADP formation as a regulatory mechanism of membrane potential and reactive oxygen species generation in mitochondria, J. Biol. Chem., 279, 39846-39855, doi: 10.1074/jbc.M403835200.
15. Vyssokikh, M. Y., Holtze, S., Averina, O. A., Lyamzaev, K. G., Panteleeva, A. A., Marey, M. V., Zinovkin, R. A., Severin, F. F., Skulachev, M. V., Fasel, N., Hildebrandt, T. B., and Skulachev, V. P. (2020) Mild depolarization of the inner mitochondrial membrane is a crucial component of an anti-aging program, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 117, 6491-6501, doi: 10.1073/pnas.1916414117.
16. Callahan, D. M., Miller, M. S., Sweeny, A. P., Tourville, T. W., Slauterbeck, J. R., Savage, P. D., Maugan, D. W., Ades, P. A., Beynnon, B. D., and Toth, M. J. (2014) Muscle disuse alters skeletal muscle contractile function at the molecular and cellular levels in older adult humans in a sex-specific manner, J. Physiol., 592, 4555-4573, doi: 10.1113/jphysiol.2014.279034.
17. Callahan, D. M., Tourville, T. W., Miller, M. S., Hackett, S. B., Sharma, H., Cruickshank, N. C., Slauterbeck, J. R., Savage, P. D., Ades, P. A., Maughan, D. W., Beynnon, B. D., and Toth, M. J. (2015) Chronic disuse and skeletal muscle structure in older adults: sex-specific differences and relationships to contractile function, Am. J. Physiol. Cell Physiol., 308, C932-943, doi: 10.1152/ajpcell.00014.2015.
18. Miller, M. S., Callahan, D. M., Tourville, T. W., Slauterbeck, J. R., Kaplan, A., Fiske, B. R., Savage, P. D., Ades, P. A., Beynnon, B. D., and Toth, M. J. (2017) Moderate-intensity resistance exercise alters skeletal muscle molecular and cellular structure and function in inactive older adults with knee osteoarthritis, J. Appl. Physiol., 122, 775-787, doi: 10.1152/japplphysiol.00830.2016.
19. Suetta, C., Aagaard, P., Magnusson, S. P., Andersen, L. L., Sipila, S., Rosted, A., Jakobsen, A. K., Duus, B., and Kjaer, M. (2007) Muscle size, neuromuscular activation, and rapid force characteristics in elderly men and women: effects of unilateral long-term disuse due to hip-osteoarthritis, J. Appl. Physiol., 102, 942-948, doi: 10.1152/japplphysiol.00067.2006.
20. Ware, J., Jr., Kosinski, M., and Keller, S. D. (1996) A 12-Item Short-Form Health Survey: construction of scales and preliminary tests of reliability and validity, Med. Care, 34, 220-233, doi: 10.1097/00005650-199603000-00003.
21. Popov, D. V., Makhnovskii, P. A., Shagimardanova, E. I., Gazizova, G. R., Lysenko, E. A., Gusev, O. A., and Vinogradova, O. L. (2019) Contractile activity-specific transcriptome response to acute endurance exercise and training in human skeletal muscle, Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 316, E605-E614, doi: 10.1152/ajpendo.00449.2018.
22. Skulachev, V. P., Bogachev, A. V., and Kasparinsky, F. O. (2013) Comprehensive up-to-date treatment of molecular bioenergetic mechanisms, Principl. Bioenerg., doi: 10.1007/978-3-642-33430-6.
23. Gnaiger, E., Kuznetsov, A. V., Schneeberger, S., Seiler, R., Brandacher, G., Steurer, W., and Margreiter, R. (2000) Mitochondria in the cold, Life Cold, 431-442, doi: 10.1007/978-3-662-04162-8_45.
24. Zhou, M., Diwu, Z., Panchuk-Voloshina, N., and Haugland, R. P. (1997) A stable nonfluorescent derivative of resorufin for the fluorometric determination of trace hydrogen peroxide: applications in detecting the activity of phagocyte NADPH oxidase and other oxidases, Anal. Biochem., 253, 162-168, doi: 10.1006/abio.1997.2391.
25. Shabalina, I. G., Vyssokikh, M. Y., Gibanova, N., Csikasz, R. I., Edgar, D., Hallden-Waldemarson, A., Rozhdestvenskaya, Z., Bakeeva, L. E., Vays, V. B., Pustovidko, A. V., Skulachev, M. V., Cannon, B., Skulachev, V. P., and Nedergaard, J. (2017) Improved health-span and lifespan in mtDNA mutator mice treated with the mitochondrially targeted antioxidant SkQ1, Aging (Albany NY), 9, 315-339, doi: 10.18632/aging.101174.
26. Antonenko, Y. N., Avetisyan, A. V., Bakeeva, L. E., Chernyak, B. V., Chertkov, V. A., Domnina, L. V., Ivanova, O. Y., Izyumov, D. S., Khailova, L. S., Klishin, S. S., Korshunova, G. A., Lyamzaev, K. G., Muntyan, M. S., Nepryakhina, O. K., Pashkovskaya, A. A., Pletjushkina, O. Y., Pustovidko, A. V., Roginsky, V. A., Rokitskaya, T. I., Ruuge, E. K., et al. (2008) Mitochondria-targeted plastoquinone derivatives as tools to interrupt execution of the aging program. 1. Cationic plastoquinone derivatives: synthesis and in vitro studies, Biochemistry (Moscow), 73, 1273-1287, doi: 10.1134/s0006297908120018.
27. Shabalina, I. G., Vrbacky, M., Pecinova, A., Kalinovich, A. V., Drahota, Z., Houstek, J., Mracek, T., Cannon, B., and Nedergaard, J. (2014) ROS production in brown adipose tissue mitochondria: the question of UCP1-dependence, Biochim. Biophys. Acta, 1837, 2017-2030, doi: 10.1016/j.bbabio.2014.04.005.
28. Scheer, W. D., Lehmann, H. P., and Beeler, M. F. (1978) An improved assay for hexokinase activity in human tissue homogenates, Anal. Biochem., 91, 451-463, doi: 10.1016/0003-2697(78)90531-6.
29. Laemmli, U. K. (1970) Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4, Nature, 227, 680-685, doi: 10.1038/227680a0.
30. Buscher, T., Luh, E., and Pette, D. (1964) Simple and Compound Optical Tests with Pyridine Nucleotides, in Hoppe-Seyler/Thierfelder, Handbook of Physiological and Pathological Chemical Analysis [in German], VI/A, 292-339.
31. Bligh, E. G., and Dyer, W. J. (1959) A rapid method of total lipid extraction and purification, Can. J. Biochem. Physiol., 37, 911-917, doi: 10.1139/o59-099.
32. Pinault, M., Guimaraes, C., Dumas, J., Servais, S., Chevalier, S., Besson, P., and Goupille, C. (2020) A 1D high performance thin layer chromatography method validated to quantify phospholipids including cardiolipin and monolysocardiolipin from biological samples, Eur. J. Lipid Sci. Technol., 122, doi: 10.1002/ejlt.201900240.
33. Kruszynska, Y. T., Mulford, M. I., Baloga, J., Yu, J. G., and Olefsky, J. M. (1998) Regulation of skeletal muscle hexokinase II by insulin in nondiabetic and NIDDM subjects, Diabetes, 47, 1107-1113, doi: 10.2337/diabetes.47.7.1107.
34. Vestergaard, H., Bjorbaek, C., Hansen, T., Larsen, F. S., Granner, D. K., and Pedersen, O. (1995) Impaired activity and gene expression of hexokinase II in muscle from non-insulin-dependent diabetes mellitus patients, J. Clin. Invest., 96, 2639-2645, doi: 10.1172/JCI118329.
35. Ritov, V. B., and Kelley, D. E. (2001) Hexokinase isozyme distribution in human skeletal muscle, Diabetes, 50, 1253-1262, doi: 10.2337/diabetes.50.6.1253.
36. Mandarino, L. J., Printz, R. L., Cusi, K. A., Kinchington, P., O’Doherty, R. M., Osawa, H., Sewell, C., Consoli, A., Granner, D. K., and DeFronzo, R. A. (1995) Regulation of hexokinase II and glycogen synthase mRNA, protein, and activity in human muscle, Am. J. Physiol., 269, E701-708, doi: 10.1152/ajpendo.1995.269.4.E701.
37. Wilson, J. E. (1995) Hexokinases, Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol., 126, 65-198, doi: 10.1007/BFb0049776.
38. Cunha, T. F., Vieira, J. S., Santos, J. B., Coelho, M. A., Brum, P. C., and Gabriel-Costa, D. (2022) Lactate modulates cardiac gene expression in mice during acute physical exercise, Braz. J. Med. Biol. Res., 55, e11820, doi: 10.1590/1414-431X2022e11820.
39. BeltrandelRio, H., and Wilson, J. E. (1991) Hexokinase of rat brain mitochondria: relative importance of adenylate kinase and oxidative phosphorylation as sources of substrate ATP, and interaction with intramitochondrial compartments of ATP and ADP, Arch. Biochem. Biophys., 286, 183-194, doi: 10.1016/0003-9861(91)90026-f.
40. Saraiva, L. M., Seixas da Silva, G. S., Galina, A., da-Silva, W. S., Klein, W. L., Ferreira, S. T., and De Felice, F. G. (2010) Amyloid-beta triggers the release of neuronal hexokinase 1 from mitochondria, PLoS One, 5, e15230, doi: 10.1371/journal.pone.0015230.
41. De-Souza-Ferreira, E., Rios-Neto, I. M., Martins, E. L., and Galina, A. (2019) Mitochondria-coupled glucose phosphorylation develops after birth to modulate H2 O2 release and calcium handling in rat brain, J. Neurochem., 149, 624-640, doi: 10.1111/jnc.14705.
42. Silva-Rodrigues, T., de-Souza-Ferreira, E., Machado, C. M., Cabral-Braga, B., Rodrigues-Ferreira, C., and Galina, A. (2020) Hyperglycemia in a type 1 Diabetes Mellitus model causes a shift in mitochondria coupled-glucose phosphorylation and redox metabolism in rat brain, Free Radic. Biol. Med., 160, 796-806, doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2020.09.017.
43. Tan, V. P., Smith, J. M., Tu, M., Yu, J. D., Ding, E. Y., and Miyamoto, S. (2019) Dissociation of mitochondrial HK-II elicits mitophagy and confers cardioprotection against ischemia, Cell Death Dis, 10, 730, doi: 10.1038/s41419-019-1965-7.
44. Rabbani, N., Xue, M., and Thornalley, P. J. (2022) Hexokinase-2-linked glycolytic overload and unscheduled glycolysis-driver of insulin resistance and development of vascular complications of diabetes, Int. J. Mol. Sci., 23, doi: 10.3390/ijms23042165.
45. Bryson, J. M., Coy, P. E., Gottlob, K., Hay, N., and Robey, R. B. (2002) Increased hexokinase activity, of either ectopic or endogenous origin, protects renal epithelial cells against acute oxidant-induced cell death, J. Biol. Chem., 277, 11392-11400, doi: 10.1074/jbc.M110927200.
46. Ahmad, A., Ahmad, S., Schneider, B. K., Allen, C. B., Chang, L. Y., and White, C. W. (2002) Elevated expression of hexokinase II protects human lung epithelial-like A549 cells against oxidative injury, Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol., 283, L573-584, doi: 10.1152/ajplung.00410.2001.
47. Shilovsky, G. A., Putyatina, T. S., Ashapkin, V. V., Yamskova, O. V., Lyubetsky, V. A., Sorokina, E. V., Shram, S. I., Markov, A. V., and Vyssokikh, M. Y. (2019) Biological diversity and remodeling of cardiolipin in oxidative stress and age-related pathologies, Biochemistry (Moscow), 84, 1469-1483, doi: 10.1134/S000629791912006X.
48. Bratic, I., and Trifunovic, A. (2010) Mitochondrial energy metabolism and ageing, Biochim. Biophys. Acta, 1797, 961-967, doi: 10.1016/j.bbabio.2010.01.004.
49. Pedersen, Z. O., Pedersen, B. S., Larsen, S., and Dysgaard, T. (2023) A scoping review investigating the “gene-dosage theory” of mitochondrial DNA in the healthy skeletal muscle, Int. J. Mol. Sci., 24, doi: 10.3390/ijms24098154.
50. Holloway, G. P., Holwerda, A. M., Miotto, P. M., Dirks, M. L., Verdijk, L. B., and van Loon, L. J. C. (2018) Age-associated impairments in mitochondrial ADP sensitivity contribute to redox stress in senescent human skeletal muscle, Cell Rep., 22, 2837-2848, doi: 10.1016/j.celrep.2018.02.069.
51. BeltrandelRio, H., and Wilson, J. E. (1992) Coordinated regulation of cerebral glycolytic and oxidative metabolism, mediated by mitochondrially bound hexokinase dependent on intramitochondrially generated ATP, Arch. Biochem. Biophys., 296, 667-677, doi: 10.1016/0003-9861(92)90625-7.
52. Vincent, A. M., Olzmann, J. A., Brownlee, M., Sivitz, W. I., and Russell, J. W. (2004) Uncoupling proteins prevent glucose-induced neuronal oxidative stress and programmed cell death, Diabetes, 53, 726-734, doi: 10.2337/diabetes.53.3.726.
53. Bellanti, F., Lo Buglio, A., and Vendemiale, G. (2022) Muscle delivery of mitochondria-targeted drugs for the treatment of sarcopenia: rationale and perspectives, Pharmaceutics, 14, doi: 10.3390/pharmaceutics14122588.
54. Russell, J. W., Golovoy, D., Vincent, A. M., Mahendru, P., Olzmann, J. A., Mentzer, A., and Feldman, E. L. (2002) High glucose-induced oxidative stress and mitochondrial dysfunction in neurons, FASEB J., 16, 1738-1748, doi: 10.1096/fj.01-1027com.
55. Green, K., Brand, M. D., and Murphy, M. P. (2004) Prevention of mitochondrial oxidative damage as a therapeutic strategy in diabetes, Diabetes, 53 Suppl 1, S110-118, doi: 10.2337/diabetes.53.2007.s110.
56. Vyssokikh, M. Y., Zorova, L., Zorov, D., Heimlich, G., Jurgensmeier, J. J., and Brdiczka, D. (2002) Bax releases cytochrome c preferentially from a complex between porin and adenine nucleotide translocator. Hexokinase activity suppresses this effect, Mol. Biol. Rep., 29, 93-96, doi: 10.1023/a:1020383108620.
57. Beutner, G., Ruck, A., Riede, B., and Brdiczka, D. (1997) Complexes between hexokinase, mitochondrial porin and adenylate translocator in brain: regulation of hexokinase, oxidative phosphorylation and permeability transition pore, Biochem. Soc. Trans., 25, 151-157, doi: 10.1042/bst0250151.
58. Kunji, E. R., Aleksandrova, A., King, M. S., Majd, H., Ashton, V. L., Cerson, E., Springett, R., Kibalchenko, M., Tavoulari, S., Crichton, P. G., and Ruprecht, J. J. (2016) The transport mechanism of the mitochondrial ADP/ATP carrier, Biochim. Biophys. Acta, 1863, 2379-2393, doi: 10.1016/j.bbamcr.2016.03.015.
59. Duncan, A. L., Ruprecht, J. J., Kunji, E. R. S., and Robinson, A. J. (2018) Cardiolipin dynamics and binding to conserved residues in the mitochondrial ADP/ATP carrier, Biochim. Biophys. Acta Biomembr., 1860, 1035-1045, doi: 10.1016/j.bbamem.2018.01.017.
60. Allouche, M., Pertuiset, C., Robert, J. L., Martel, C., Veneziano, R., Henry, C., dein, O. S., Saint, N., Brenner, C., and Chopineau, J. (2012) ANT-VDAC1 interaction is direct and depends on ANT isoform conformation in vitro, Biochem. Biophys. Res. Commun., 429, 12-17, doi: 10.1016/j.bbrc.2012.10.108.