БИОХИМИЯ, 2024, том 89, вып. 1, с. 182–193
УДК 615.012.1; 615.015.44
Синтез и биологические свойства полифенол-содержащих катионных линейных и дендримерных пептидов
1 ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, 115522 Москва, Россия
2 Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, 119991 Москва, Россия
3 РТУ МИРЭА, 119454 Москва, Россия
4 РНИМУ им. Н.И. Пирогова, 117997 Москва, Россия
Поступила в редакцию 25.08.2023
После доработки 04.12.2023
Принята к публикации 08.12.2023
DOI: 10.31857/S0320972524010105
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: катионные пептиды, дендримеры, галловая кислота, антирадикальная активность, гемолиз, цитотоксичность, АФК, HyPer, трансфекция.
Аннотация
Природные полифенолы представляют большой интерес с точки зрения их использования для фармакологического контроля окислительного стресса и многих заболеваний. Однако низкая биодоступность и быстрый метаболизм полифенолов в форме гликозидов или агликонов стимулирует поиски эффективных средств их доставки в системный оборот. Конъюгирование полифенолов с катионными амфифильными пептидами может создавать соединения с сильной антиоксидантной активностью и способностью проходить через биологические барьеры. Такие соединения могут быть востребованы как препараты для антиоксидантной терапии, в том числе для терапии вирусных, онкологических и нейродегенеративных заболеваний ввиду разнообразного спектра биологических активностей, присущих полифенолам и пептидам. В данной работе синтетическим путём были получены катионные линейные и дендримерные амфифильные катионные пептиды, и ряд пептидов был конъюгирован с галловой кислотой (ГК). ГК является нетоксичной природной фенольной кислотой и важным функциональным элементом многих флавоноидов с высокой антиоксидантной активностью. Показано, что полученные ГК‑пептидные конъюгаты проявляли антиоксидантную (антирадикальную) активность, в 2–3 раза выше по сравнению с аскорбиновой кислотой. Другие тесты указывали, что присоединение ГК не влияет на токсичность и гемолитическую активность конъюгатов. ГК‑модифицированные пептиды стимулировали трансмембранный перенос плазмиды pGL3, кодирующей репортерный ген люциферазы, однако присоединение ГК по N‑концу пептида снижало его трансфекционную активность. Несколько из полученных соединений обладали антибактериальной активностью в модели ингибирования роста штамма E. coli Dh5α.
Текст статьи
Сноски
* Адресат для корреспонденции.
Вклад авторов
Андреев С.М., Хаитов М.Р. – концепция и руководство работой; Шатилов А.А., Шатилова А.В., Турецкий Е.А., Курмашева Р.А., Болякина Д.К., Бабихина М.О., Сапрыгина Л.В. – проведение экспериментов; Шершакова Н.Н., Турецкий А.А., Смирнов В.В., Шиловский И.П., Андреев С.М. – обсуждение результатов исследования, написание текста и редактирование текста статьи.
Финансирование
Работа выполнена при финансовой поддержке Федерального медико-биологического агентства России (программа «Дендример 21»).
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Соблюдение этических норм
Настоящая статья не содержит описания каких-либо исследований с участием людей или животных в качестве объектов.
Список литературы
1. Alam, M. S., and Czajkowsky, D. M. (2021) SARS-CoV-2 infection and oxidative stress: Pathophysiological insight into thrombosis and therapeutic opportunities, Cytokine Growth Factor Rev., 63, 44-57, https://doi.org/10.1016/j.cytogfr.2021.11.001.
2. Lozano-Sepulveda, S., Bryan-Marrugo, O. L., Cordovo-Fletes, C., Gutierrez-Ruiz, M. C., and Rivas-Estilla, A. M. (2015) Oxidative stress modulation in hepatitis C virus infected cells, World J. Hepatol., 7, 2880-2889, https://doi.org/10.4254/wjh.v7.i29.2880.
3. Soomro, S. (2019) Oxidative stress and inflammation, Open J. Immun., 9, 1-20, https://doi.org/10.4236/oji.2019.91001.
4. Pizzino, G., Irrera, N., Cucinotta, M., Pallio, G., Mannino, F., Arcoraci, V., Squadrito, F., Altavilla, D., and Bitto, A. (2017) Oxidative stress: harms and benefits for human health, Oxid. Med. Cell Longev., 2017, 8416763, https://doi.org/10.1155/2017/8416763.
5. Nauser, T., and Gebicki, J. M. (2017) Reaction rates of glutathione and ascorbate with alkyl radicals are too slow for protection against protein peroxidation in vivo, Arch. Biochem. Biophys., 633, 118-123, https://doi.org/10.1016/j.abb.2017.09.011.
6. Тараховский Ю. С., Ким Ю. А., Абдрасилов Б. С., Музафаров Е. Н. (2013) Флавоноиды: биохимия, биофизика, медицина, Пущино, Synchrobook.
7. Andreev, S. M., Shershakova, N. N., Kozhikhova, K. V., Shatilov, A. A., Timofeeva, A. V., Turetskiy, E. A., Kudlai, D. A., and Khaitov, M. R. (2020) Promising compounds from natural sources for the COVID-19 therapy, Russ. J. Allergy, 17, 18-25, https://doi.org/10.36691/RJA132.
8. Вейко А. Г. (2020) Молекулярная структура, квантово-химические параметры, механизм цитопротективного действия и вклад функциональных групп в антиоксидантный потенциал флавоноидов, Вестник ВГМУ, 19, 27-39; doi: 10.22263/2312-4156.2020.5.27.
9. Treml, J., and Šmejkal, K. (2016) Flavonoids as potent scavengers of hydroxyl radicals, Compr. Rev. Food Sci. Food Safety, 15, 720-738, https://doi.org/10.1111/1541-4337.12204.
10. Briguglio, G., Costa, C., Pollicino, M., Giambo, F., Catania, S., and Fenga, C. (2020) Polyphenols in cancer prevention: new insights (Review), Int. J. Func. Nutr., 1, 9, https://doi.org/10.3892/ijfn.2020.9.
11. Зверев Я. Ф. (2019) Противоопухолевая активность флавоноидов, Бюлл. Сибирской медицины, 18, 181-194, https://doi.org/10.20538/1682-0363-2019-2-181–194.
12. Perron, N. R., and Brumaghim, J. L. (2009) A Review of the antioxidant mechanisms of polyphenol, Cell. Biochem. Biophys., 53, 75-100, https://doi.org/10.1007/s12013-009-9043-x.
13. Das, J., Ramani, R., and Suraju, M. O. (2016) Polyphenol compounds and PKC signaling, Biochim. Biophys. Acta, 1860, 2107-2121, https://doi.org/10.1016/j.bbagen.2016.06.022.
14. Mulder, T. P. J., van Platerink, C. J., Schuyl, P. J. W., and van Amlsvoort, J. M. M. (2001) Analysis of theaflavins in biological fluids using liquid chromatography–electrospray mass spectrometry, J. Chrom. B, Biomed. Sci. Appl., 760, 271-279, https://doi.org/10.1016/S0378-4347(01)00285-7.
15. Mullen, W., Archeveque, M. A., Edwards, C. A., Matsumoto, H., and Crozier, A. (2008) Bioavailability and metabolism of orange juice flavanones in humans: impact of a full-fat yogurt, J. Agric. Food Chem., 56, 11157-11164, https://doi.org/10.1021/jf801974v.
16. Paolino, D., Cosco, D., Cilurzo, F., and Fresta, M. (2007) Innovative Drug Delivery systems for the administration of natural compounds, Curr. Bioact. Comp., 3, 262-277, https://doi.org/10.2174/157340707783220301.
17. Aatif, M. (2023) Current understanding of polyphenols to enhance bioavailability for better therapies, Biomedicines, 11, 2078, https://doi.org/10.3390/biomedicines11072078.
18. Xie, J., Bi, Y., Zhang, H., Dong, S., Teng, L., Lee, R. J., and Yang, Z. (2020) Cell-penetrating peptides in diagnosis and treatment of human diseases: from preclinical research to clinical application, Front. Pharmacol., 11, 697, https://doi.org/10.3389/fphar.2020.00697.
19. Kozhikhova, K. V., Andreev, S. M., Shilovskiy, I. P., Timofeeva, A. V., Gaisina, A. R., Shatilov, A. A., Turetskiy, E. A., Andreev, I. M., Smirnov, V. V., Dvornikov, A. S., and Khaitov, M. R. (2018) A novel peptide dendrimer LTP efficiently facilitates transfection of mammalian cells, Org. Biomol. Chem., 2018, 8181-8190, https://doi.org/10.1039/c8ob02039f.
20. Khaitov, M., Nikonova, A., Shilovskiy, I., Kozhikhova, K., Kofiadi, I., Vishnyakova, L., Nikolskii, A., Gattinger, P., Kovchina, V., Barvinskaia, E., Yumashev, K., Smirnov, V., Maerle, A., Kozlov, I., Shatilov, A., Timofeeva, A., Andreev, S., Koloskova, O., Kuznetsova, N., Vasina, D., Nikiforova, M., Rybalkin, S., Sergeev, I., Trofimov, D., Martynov, A., Berzin, I., Gushchin, V., Kovalchuk, A., Borisevich, S., Valenta, R., Khaitov, R., and Skvortsova, V. (2021) Silencing of SARS-CoV-2 with modified siRNA-peptide dendrimer formulation, Allergy, 76, 2840-2854, https://doi.org/10.1111/all.14850.
21. Шиловский И. П., Андреев С. М., Кожихова К. В., Никольский А. А., Хаитов М. Р. (2019) Перспективы использования пептидов против респираторно-синцитиального вируса, Мол. Биология, 53, 541-560, https://doi.org/10.1134/S002689841904013X.
22. Piccoli, J. P., and Cilli, E. M. (2014) Synthesis and activity of conjugates Gallic acid-GnRH-III, BMC Proceed., 8, 41, https://doi.org/10.1186/1753-6561-8-S4-P41.
23. Lee, H., Kim, K., Oh, C., Park, C.-H., Aliya, S., Kim, H.-S., Bajpai, V. K., and Huh, Y. S. (2021) Antioxidant and anti-aging potential of a peptide formulation (Gal2–Pep) conjugated with gallic acid, RSC Adv., 11, 29407-29415, https://doi.org/10.1039/d1ra03421a.
24. Sanches, P. R. S., Carneiro, B. M., Batista, M. N., Braga, A. C. S., Lorenzón, E. N., Rahal, P., and Cilli, E. M. (2015) A conjugate of the lytic peptide Hecate and gallic acid: structure, activity against cervical cancer, and toxicity, Amino Acids, 47, 1433-1443, https://doi.org/10.1007/s00726-015-1980-7.14-16.
25. Pereira, D., Pinto, M., Correa-da-Silva, V., and Cidade, H. (2022) Recent advances in bioactive flavonoid hybrids linked by 1,2,3-triazole ring obtained by click chemistry, Molecules, 27, 230, https://doi.org/10.3390/molecules27010230.
26. Ghamry, H. I., Belal, A., El-Ashrey, M. K., Tawfik, H. O., Alsantali, R. I., Obaidullah, A. J., El-Mansi, A. A., and Abdelrahman, D. (2023) Evaluating the ability of some natural phenolic acids to target the main protease and AAK1 in SARS CoV-2, Sci. Rep., 13, 7357, https://doi.org/10.1038/s41598-023-34189-6.
27. Sehrawat, R., Rathee, R., Akkol, E. K., Khatkar, S., Lather, A., Redhu, N., and Khatkar, A. (2022) Phenolic acids – versatile natural moiety with numerous biological applications, Curr. Topics Med. Chem., 22, 1472-1484, https://doi.org/10.2174/1568026622666220623114450.
28. Choi, H. J., Song, J. H., Bhatt, L. R., and Baek, S. H. (2010) Anti-human rhinovirus activity of gallic acid possessing antioxidant capacity, Phytother. Res., 24, 1292-1296, https://doi.org/10.1002/ptr.3101.
29. Kratz, J. M., Andrighetti-Fröhner, C. R., Kolling, D. J., Leal, P. C., Cirne-Santos, C. C., Yunes, R. A., Nunes, R. J., Trybala, E., Bergström, T., Frugulhetti, I. C., Barardi, C. R., and Simões, C. M. (2008) Anti-HSV-1 and anti-HIV-1 activity of gallic acid and pentylgallate, Mem. Inst. Oswaldo Cruz, 103, 437-442, https://doi.org/10.1590/s0074-02762008000500005.
30. Yang, K., Zhang, L., Liao, P., Xiao, Z., Zhang, F., Sindaye, D., Xin, Z., Tan, C., Deng, J., Yin, Y., and Deng, B. (2020) Impact of gallic acid on gut health: focus on the gut microbiome, immune response, and mechanisms of action, Front. Immunol., 11, 580208, https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.580208.11-13.
31. Al Zahrani, N. A., El-Shishtawy, R. M., and Asiri, A. M. (2020) Recent developments of gallic acid derivatives and their hybrids in medicinal chemistry: a review, Eur. J. Med. Chem., 204, 112609, https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2020.112609.
32. Sanchez-Moreno, C., Larrauri, J. A., and Saura-Calixto, F. (1998) A procedure to measure the antiradical efficiency of polyphenols, J. Sci. Food Agric., 76, 270-276, https://doi.org/10.1002/(sici)1097-0010(199802)76:2<270::aid-jsfa945>3.0.co;2-9.17.
33. Belousov, V. V., Fradkov, A. F., Lukyanov, K. A., Staroverov, D. B., Shakhbazov, K. S., Terskikh, A. V., and Lukyanov, S. (2006) Genetically encoded fluorescent indicator for intracellular hydrogen peroxide, Nat. Methods, 3, 281-286, https://doi.org/10.1038/nmeth866.
34. Галкина А. А., Болякина Д. К., Шатилова А. В., Шатилов А. А., Бабихина М. О., Голомидова А. К., Андреев С. М., Шершакова Н. Н., Хаитов М. Р. (2023) Разработка и оценка эффективности ранозаживляющих соединений на основе катионных пептидов и фуллерена, Медицина экстремальных ситуаций, 3, 56-64, https://doi.org/10.47183/mes.2023.036.
35. Özyürek, M., Bektasoglu, B., Güçlü, K., Güngör, N., and Apak, R. (2010) A novel hydrogen peroxide scavenging assay of phenolics and flavonoids using cupric reducing antioxidant capacity (CUPRAC) methodology, J. Food Comp. Analysis, 23, 689-698, https://doi.org/10.1016/j.jfca.2010.02.013.
36. Mishina, N. M., Markvicheva, K. N., Fradkov, A. F., Zagaynova, E. V., Schultz, C., Lukyanov, S., and Belousov, V. V. (2013) Imaging H2O2 microdomains in receptor tyrosine kinases signaling, Methods Enzymol., 526, 175-187, https://doi.org/10.1016/B978-0-12-405883-5.00011-9.
37. Никитин Е. А., Клейменов К. В., Батиенко Д. Д., Акуленко Д. А., Селиверстов П. В., Добрица В. П., Радченко В. Г. (2019) Новые подходы к воздействию на патогенетические звенья сепсиса, Медицинский совет, 21, 240-246, https://doi.org/10.21518/2079-701X-2019-21-240-246.
38. Aisa-Alvarez, A., Soto, M. E., Guarner-Lans, V., Camarena-Alejo, G., Franco-Granillo, J., Martínez-Rodríguez, E. A., Gamboa, Á. R., Manzano, P. L., and Pérez-Torres, I. (2020) Usefulness of antioxidants as adjuvant therapy for septic shock: a randomized clinical trial, Medicina, 56, 619, https://doi.org/10.3390/medicina56110619.20.
39. Cheng, Y., Li, X., Tse, H.-F., and Rong, J. (2018) Gallic acid-L-leucine conjugate protects mice against LPS-induced inflammation and sepsis via correcting proinflammatory lipid mediator profiles and oxidative stress, Oxid. Med. Cell. Longev., 2018, 1081287, https://doi.org/10.1155/2018/1081287.