БИОХИМИЯ, 2023, том 88, вып. 8, с. 1337–1351
УДК 577.12
SkQ1 улучшает показатели иммунного статуса и нормализует активность антиоксидантных и NADPH-генерирующих ферментов при адъювант-индуцированном ревматоидном артрите у крыс
Воронежский государственный университет, 394018 Воронеж, Россия
Поступила в редакцию 20.04.2023
После доработки 08.07.2023
Принята к публикации 08.07.2023
DOI: 10.31857/S0320972523080043
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: 10-(6′-пластохинонил)децилтрифенилфосфоний, ревматоидный артрит, окислительный стресс, иммунный статус, иммуноглобулины, антиоксидантная система.
Аннотация
Ревматоидный артрит (РА) представляет собой тяжёлое системное аутоиммунное заболевание воспалительного характера. Окислительный стресс и чрезмерное формирование митохондриальных активных форм кислорода (АФК) рассматриваются в настоящее время в качестве центральных патогенетических механизмов деструкции компонентов соединительной ткани и факторов, поддерживающих высокую активность воспалительного процесса и аутоиммунного ответа. Целью настоящей работы стала оценка воздействия митохондриально-направленного антиоксиданта 10‑(6′‑пластохинонил)децилтрифенилфосфония (SkQ1) на показатели иммунного статуса, интенсивность свободнорадикального окисления и функционирование компонентов антиоксидантной системы (АОС) и NADPH-генерирующих ферментов у крыс с адъювант-индуцированным РА. Лабораторные животные были разделены на 4 группы: контрольную группу; группу животных с РА; животных, которым с 7 дня развития РА внутрибрюшинно вводили SkQ1 в дозе 1250 нмоль/кг каждые 24 ч в течение последующих 8 дней; животных, получавших по вышеуказанной схеме SkQ1 в дозе 625 нмоль/кг. Материал для исследования забирали на 15 день после начала эксперимента. У крыс определяли скорость оседания эритроцитов, уровень ревматоидного фактора и циркулирующих иммунных комплексов, а также концентрацию иммуноглобулинов классов A, M и G с помощью иммуноферментного метода. Интенсивность свободнорадикального окисления оценивали на основании параметров железоиндуцированной биохемилюминесценции, содержания диеновых конъюгатов и активности аконитатгидратазы. Активность ферментов и содержание метаболитов в тканях животных анализировали спектрофотометрически. Результаты работы показали, что развитие РА было сопряжено с возрастанием показателей иммунного ответа и интенсивности свободнорадикального окисления. Наблюдалось также развитие дисбаланса в функционировании АОС и возрастание активности NADPH-генерирующих ферментов. Введение SkQ1 приводило к дозозависимому изменению показателей оксидативного статуса в направлении контроля, что сопровождалось нормализацией параметров иммунного статуса. По-видимому, посредством снижения уровня митохондриальных АФК тестируемое соединение тормозило активизацию воспалительного ответа и последующую генерацию свободных радикалов иммунокомпетентными клетками, обусловливающую развитие в тканях окислительного стресса.
Текст статьи
Сноски
* Адресат для корреспонденции.
Благодарности
Авторы выражают благодарность директору НИИ физико-химической биологии имени А.Н. Белозерского МГУ, академику РАН Скулачёву В.П. за предоставление SkQ1 для проведения данного исследования, постоянное внимание, плодотворное обсуждение результатов исследований и ценные рекомендации при выполнении работы. Авторы также выражают признательность генеральному директору ООО «Митотех», ведущему научному сотруднику НИИ физико-химической биологии имени А.Н. Белозерского МГУ, к.б.н. Скулачёву М.В. за помощь при интерпретации и обсуждении полученных результатов, а также полезные рекомендации для написания представленной рукописи.
Вклад авторов
Е.Д. Крыльский, Т.Н. Попова – концепция и руководство работой; Д.А. Жаглин, Г.А. Разуваев, С.А. Олейник – проведение экспериментов; Е.Д. Крыльский, Т.Н. Попова – обсуждение результатов исследования, написание текста статьи.
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Соблюдение этических норм
Все процедуры, выполненные в исследованиях с участием животных, соответствовали этическим стандартам учреждения, в котором проводились исследования, и утверждённым правовым актам РФ и международных организаций.
Список литературы
1. Radu, A. F., and Bungau, S. G. (2021) Management of rheumatoid arthritis: an overview, Cells, 10, 2857, doi: 10.3390/cells10112857.
2. Da Fonseca, L. J. S., Nunes-Souza, V., Goulart, M. O. F., and Rabelo, L. A. (2019) Oxidative stress in rheumatoid arthritis: what the future might hold regarding novel biomarkers and add-on therapies, Oxid. Med. Cell. Longev., 2019, 7536805, doi: 10.1155/2019/7536805.
3. Phull, A. R., Nasir, B., Ul Haq, I., and Kim, S. J. (2018) Oxidative stress, consequences and ROS mediated cellular signaling in rheumatoid arthritis, Chem. Biol. Interact., 281, 121-136, doi: 10.1016/j.cbi.2017.12.024.
4. Ferreira, H. B., Melo, T., Paiva, A., and Domingues, M. R. (2021) Insights in the role of lipids, oxidative stress and inflammation in rheumatoid arthritis unveiled by new trends in lipidomic investigations, Antioxidants, 10, 45, doi: 10.3390/antiox10010045.
5. Mititelu, R. R., Pădureanu, R., Băcănoiu, M., Pădureanu, V., Docea, A. O., Calina, D., Barbulescu, A. L., and Buga, A. M. (2020) Inflammatory and oxidative stress markers – mirror tools in rheumatoid arthritis, Biomedicines, 8, 125, doi: 10.3390/biomedicines8050125.
6. Del Buono, M., Abbate, A., and Toldo, S. (2018) Interplay of inflammation, oxidative stress and cardiovascular disease in rheumatoid arthritis, Heart, 104, 1991-1992, doi: 10.1136/heartjnl-2018-313313.
7. Radovanović-Dinić, B., Tešić-Rajković, S., Zivkovic, V., and Grgov, S. (2018) Clinical connection between rheumatoid arthritis and liver damage, Rheumatol. Int., 38, 715-724, doi: 10.1007/s00296-018-4021-5.
8. Steinz, M. M., Santos-Alves, E., and Lanner, J. T. (2020) Skeletal muscle redox signaling in rheumatoid arthritis, Clin. Sci., 134, 2835-2850, doi: 10.1042/CS20190728.
9. Lee, S. H., Chang, D. K., Goel, A., Boland, C. R., Bugbee, W., Boyle, D. L., Firestein, G. S. (2003) Microsatellite instability and suppressed DNA repair enzyme expression in rheumatoid arthritis, J. Immunol., 170, 2214-2220, doi: 10.4049/jimmunol.170.4.2214.
10. Biniecka, M., Fox, E., Gao, W., Ng, C. T., Veale, D. J., Fearon, U., and O’Sullivan, J. (2011) Hypoxia induces mitochondrial mutagenesis and dysfunction in inflammatory arthritis, Arthritis Rheum., 63, 2172-2182, doi: 10.1002/art.30395.
11. Harty, L. C., Biniecka, M., O’Sullivan, J., Fox, E., Mulhall, K., Veale, D. J., and Fearon, U. (2012) Mitochondrial mutagenesis correlates with the local inflammatory environment in arthritis, Ann. Rheum. Dis., 71, 582-588, doi: 10.1136/annrheumdis-2011-200245.
12. Kan, S., Duan, M., Liu, Y., Wang, C., and Xie, J. (2014) Role of mitochondria in physiology of chondrocytes and diseases of osteoarthritis and rheumatoid arthritis, Cartilage, 13, 1102S-1121S, doi: 10.1177/19476035211063858.
13. Oğul, Y., Gür, F., Cengiz, M., Gür, B., Sarı, R. A., and Kızıltunç, A. (2021) Evaluation of oxidant and intracellular anti-oxidant activity in rheumatoid arthritis patients: in vivo and in silico studies, Int. Immunopharmacol., 97, 107654, doi: 10.1016/j.intimp.2021.107654.
14. Mateen, S., Moin, S., Khan, A. Q., Zafar, A., Fatima, N., and Shahzad, S. (2017) Role of hydrotherapy in the amelioration of oxidant-antioxidant status in rheumatoid arthritis patients, Int. J. Rheum. Dis., 21, 1822-1830, doi: 10.1111/1756-185X.13118.
15. Behl, T., Upadhyay, T., Singh, S., Chigurupati, S., Alsubayiel, A. M., Mani, V., Vargas-De-La-Cruz, C., Uivarosan, D., Bustea, C., Sava, C., Stoicescu, M., Radu, A. F., Bungau, S. G. (2021) Polyphenols targeting MAPK mediated oxidative stress and inflammation in rheumatoid arthritis, Molecules, 26, 6570, doi: 10.3390/molecules26216570.
16. Fan, X. X., Xu, M. Z., Leung, E. L. H., Jun, C., Yuan, Z., and Liu, L. (2020) ROS-responsive berberine polymeric micelles effectively suppressed the inflammation of rheumatoid arthritis by targeting mitochondria, Nano Micro Lett., 12, 76, doi: 10.1007/s40820-020-0410-x.
17. D’Amico, D., Olmer, M., Fouassier, A. M., Valdés, P., Andreux, P. A., Rinsch, C., and Lotz, M. (2022) Urolithin A improves mitochondrial health, reduces cartilage degeneration, and alleviates pain in osteoarthritis, Aging Cell, 21, e13662, doi: 10.1111/acel.13662.
18. Сенокосова Е. А., Крутицкий С. С., Груздева О. В., Антонова Л. В., Скулачев М. В., Григорьев Е. В. (2022) Исследование антиоксидантного эффекта митохондриально-направленного антиоксиданта SkQ1 на модели изолированного сердца крысы, Общая реаниматология, 18, 36-44, doi: 10.15360/1813-9779-2022-4-36-44.
19. Skulachev, V. P., Anisimov, V. N., Antonenko, Y. N., Bakeeva, L. E., Chernyak, B. V., Erichev, V. P., Filenko, O. F., Kalinina, N. I., Kapelko, V. I., Kolosova, N. G., Kopnin, B. P., Korshunova, G. A., Lichinitser, M. R., Obukhova, L. A., Pasyukova, E. G., Pisarenko, O. I., Roginsky, V. A., Ruuge, E. K., Senin, I. I., Severina, I. I., Skulachev, M. V., Spivak, I. M., Tashlitsky, V. N., Tkachuk, V. A., Vyssokikh, M. Y., Yaguzhinsky, L. S., and Zorov, D. B. (2009) An attempt to prevent senescence: a mitochondrial approach, Biochim. Biophys. Acta, 1787, 437-461, doi: 10.1016/j.bbabio.2008.12.008.
20. Wei, Y., Troger, A., Spahiu, V., Perekhvatova, N., Skulachev, M., Petrov, A., Chernyak, B., and Asbell, P. (2019) The role of SKQ1 (visomitin) in inflammation and wound healing of the ocular surface, Ophthalmol. Ther., 8, 63-73, doi: 10.1007/s40123-018-0158-2.
21. Andreev-Andrievskiy, A. A., Kolosova, N. G., Stefanova, N. A., Lovat, M. V., Egorov, M. V., Manskikh, V. N., Zinovkin, R. A., Galkin, I. I., Prikhodko, A. S., Skulachev, M. V., and Lukashev, A. N. (2016) Efficacy of mitochondrial antioxidant plastoquinonyl-decyl-triphenylphosphonium bromide (SkQ1) in the rat model of autoimmune arthritis, Oxid. Med. Cell. Longev., 2016, 8703645, doi: 10.1155/2016/8703645.
22. Taurog, J. D., Argentieri, D. C., McReynolds, R. A. (1988) Adjuvant arthritis, Methods Enzymol., 162, 339-355, doi: 10.1016/0076-6879(88)62089-1.
23. Луговская С. А., Морозова В. Т., Почтарь М. Е., Долгов В. В. (2014) Лабораторная гематология, Триада, Тверь.
24. Piskarev, I. M., Trofimova, S. V., Ivanova, I. P., and Burkhina, O. E. (2015) Investigation of the level of free-radical processes in substrates and biological samples using induced chemiluminescence, Biophysics, 60, 400-408, doi: 10.1134/S0006350915030148.
25. Recknagel, R. O., and Ghoshal, A. K. (1966) Lipoperoxidation of rat liver microsomal lipids induced by carbon tetrachloride, Nature, 210, 1162-1163, doi: 10.1038/2101162a0.
26. Nishikimi, M., Rao, N. A., and Yagi, K. (1972) The occurrence of superoxide anion in the reaction of reduced phenazine methosulphate and molecular oxygen, Biochem. Biophys. Res. Commun., 46, 849-864, doi: 10.1016/s0006-291x(72)80218-3.
27. Góth, L. (1991) A simple method for determination of serum catalase activity and revision of reference range, Clin. Chim. Acta, 196, 143-151, doi: 10.1016/0009-8981(91)90067-m.
28. Paglia, D. E., and Valentine, W. N. (1967) Studies on the quantitative and qualitative characterization of erythrocyte glutathione peroxidase, Lab. Clin. Med., 70, 158-169.
29. Zanetti, G. (1979) Rabbit liver glutathione reductase. Purification and properties, Arch. Biochem. Biophys., 198, 241-246, doi: 10.1016/0003-9861(79)90415-6.
30. Warholm, M., Guthenberg, C., Von Bahr, C., and Mannervik, B. (1985) Glutathione transferases from human liver, Method Enzymol., 113, 499-504, doi: 10.1016/s0076-6879(85)13065-x.
31. Ellman, G. L. (1959) Tissue sulfhydryl groups, Arch Biochem Biophys., 82, 70-77, doi: 10.1016/0003-9861(59)90090-6.
32. Афанасьев В. Г., Зайцев В. С., Вольфсон Т. И. (1973) К микрометоду определения лимонной кислоты в сыворотке крови с помощью фотоэлектроколориметра, Лаб. дело, 4, 115-116.
33. López-Armada, M. J., Fernández-Rodríguez, J. A., and Blanco, F. J. (2022) Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in rheumatoid arthritis, Antioxidants, 11, 1151, doi: 10.3390/antiox11061151.
34. Liu, R. Z., Zhang, S., Zhang, W., Zhao, X. Y., and Du, G. H. (2023) Baicalein attenuates brain iron accumulation through protecting aconitase 1 from oxidative stress in rotenone-induced Parkinson’s disease in rats, Antioxidants, 12, 12, doi: 10.3390/antiox12010012.
35. Bashir, N., Ahmad, S. B., Rehman, M. U., Muzamil, S., Bhat, R. R., Mir, M. U. R., Shazly, G. A., Ibrahim, M. A., Elossaily, G. M., Sherif, A. Y., and Kazi, M. (2021) Zingerone (4-(four-hydroxy-3-methylphenyl) butane-two-1) modulates adjuvant-induced rheumatoid arthritis by regulating inflammatory cytokines and antioxidants, Redox Rep., 26, 62-70, doi: 10.1080/13510002.2021.1907518.
36. Lu, S., Liu, T., Li, H., and Fan, H. (2019) Fangchinoline supplementation attenuates inflammatory markers in experimental rheumatoid arthritis-induced rats, Biomed. Pharmacother., 111, 142-150, doi: 10.1016/j.biopha.2018.12.043.
37. Dai, W., Qi, C., and Wang, S. (2018) Synergistic effect of glucosamine and vitamin E against experimental rheumatoid arthritis in neonatal rats, Biomed. Pharmacother., 105, 835-840, doi: 10.1016/j.biopha.2018.05.136.
38. Arablou, T., Aryaeian, N., Djalali, M., Shahram, F., and Rasouli, L. (2019) Association between dietary intake of some antioxidant micronutrients with some inflammatory and antioxidant markers in active rheumatoid arthritis patients, Int. J. Vitamin Nutr. Res., 89, 238-245, doi: 10.1024/0300-9831/a000255.
39. Demyanenko, I. A., Popova, E. N., Zakharova, V. V., Ilyinskaya, O. P., Vasilieva, T. V., Romashchenko, V. P., Fedorov, A. V., Manskikh, V. N., Skulachev, M. V., Zinovkin, R. A., Pletjushkina, O. Y., Skulachev, V. P., and Chernyak, B. V. (2015) Mitochondria-targeted antioxidant SkQ1 improves impaired dermal wound healing in old mice, Aging (Albany NY), 7, 475-485, doi: 10.18632/aging.100772.
40. Demyanenko, I. A., Zakharova, V. V., Ilyinskaya, O. P., Vasilieva, T. V., Fedorov, A. V., Manskikh, V. N., Zinovkin, R. A., Pletjushkina, O. Y., Chernyak, B. V., Skulachev, V. P., and Popova, E. N. (2017) Mitochondria-targeted antioxidant SkQ1 improves dermal wound healing in genetically diabetic mice, Oxid. Med. Cell. Longev., 2017, 6408278, doi: 10.1155/2017/6408278.
41. Riveiro-Naveira, R. R., Valcárcel-Ares, M. N., Almonte-Becerril, M., Vaamonde-García, C., Loureiro, J., Hermida-Carballo, L., López-Peláez, E., Blanco, F. J., López-Armada, M. J. (2016) Resveratrol lowers synovial hyperplasia, inflammatory markers and oxidative damage in an acute antigen-induced arthritis model, Rheumatology, 55, 1889-1900, doi: 10.1093/rheumatology/kew255.
42. Kryl’skii, E. D., Popova, T. N., and Kirilova, E. M. (2015) Activity of glutathione antioxidant system and NADPH-generating enzymes in rats with experimental rheumatoid arthritis, Bull. Exp. Biol. Med., 160, 24-27, doi: 10.1007/s10517-015-3089-0.
43. Крыльский Е. Д., Попова Т. Н., Кирилова Е. М., Сафонова О. А. (2016) Воздействие липоевой кислоты на активность каспаз, показатели иммунного и антиоксидантного статуса при ревматоидном артрите у крыс, Биоорг. химия, 42, 431-439, doi: 10.7868/S0132342316040138.
44. Ponist, S., Zloh, M., and Bauerova, K. (2019) in Animal Models in Medicine and Biology (Tvrdá, E., and Yenisetti, S. C., eds), IntechOpen, London, pp. 195-216.
45. Cai, W. W., Yu, Y., Zong, S. Y., and Wei, F. (2020) Metabolic reprogramming as a key regulator in the pathogenesis of rheumatoid arthritis, Inflamm. Res., 69, 1087-1101, doi: 10.1007/s00011-020-01391-5.
46. Benna, J. E., Hayem, G., Dang, P. M. C., Fay, M., Chollet-Martin, S., Elbim, C., Meyer, O., and Gougerot-Pocidalo, M. A. (2002) NADPH oxidase priming and p47phox phosphorylation in neutrophils from synovial fluid of patients with rheumatoid arthritis and spondylarthropathy, Inflammation, 26, 273-278, doi: 10.1023/a:1021460517468.
47. Shi, Q., Abusarah, J., Baroudi, G., Fernandes, J. C., Fahmi, H., and Benderdour, M. (2012) Ramipril attenuates lipid peroxidation and cardiac fibrosis in an experimental model of rheumatoid arthritis, Arthritis Res. Ther., 14, R223, doi: 10.1186/ar4062.
48. Nadeem, A., Al-Harbi, N. O., Ahmad, S. F., Ibrahim, K. E., Siddiqui, N., and Al-Harbi, M. M. (2018) Glucose-6-phosphate dehydrogenase inhibition attenuates acute lung injury through reduction in NADPH oxidase-derived reactive oxygen species, Clin. Exp. Immunol., 191, 279-287, doi: 10.1111/cei.13097.
49. Martínez-Navarro, F. J., Martínez-Morcillo, F. J., López-Muñoz, A., Pardo-Sánchez, I., Martínez-Menchón, T., Corbalán-Vélez, R., Cayuela, M. L., Pérez-Oliva, A. B., García-Moreno, D., and Mulero, V. (2020) The vitamin B6-regulated enzymes PYGL and G6PD fuel NADPH oxidases to promote skin inflammation, Dev. Comp. Immunol., 108, 103666, doi: 10.1016/j.dci.2020.103666.