БИОХИМИЯ, 2023, том 88, вып. 8, с. 1313–1336

УДК 577.25

Влияние сверхэкспрессии дофаминового нейротрофического фактора мозга (CDNF) в гиппокампе на поведение мышей с генетической предрасположенностью к депрессивно-подобному поведению

© 2023 Я.П. Каминская, Т.В. Ильчибаева, Н.В. Хоцкин, В.С. Науменко, А.С. Цыбко *antoncybko@mail.ru

Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики СО РАН, 630090 Новосибирск, Россия

Поступила в редакцию 08.04.2023
После доработки 08.06.2023
Принята к публикации 09.06.2023

DOI: 10.31857/S0320972523080031

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: нейротрофические факторы, дофаминовый нейротрофический фактор мозга CDNF, депрессивно-подобное поведение, обучение, стресс ЭПР, реакция несвёрнутых белков UPR.

Аннотация

Дофаминовый нейротрофический фактор мозга (CDNF) является перспективным средством для лечения болезни Паркинсона. Однако его роль в регуляции немоторного поведения, в том числе в разного рода психопатологиях, остаётся неясной. В связи с этим целью настоящей работы было изучение влияния сверхэкспрессии CDNF в гиппокампе на поведение мышей линии ASC (Antidepressant Sensitive Cataleptics) с генетической предрасположенностью к депрессивно-подобному поведению. Сверхэкспрессию CDNF в нейронах гиппокампа мышей индуцировали с помощью аденоассоциированного вирусного вектора (AAV). Через 4 недели после стереотаксической инъекции вектора AAV‑CDNF в дорсальный гиппокамп оценивалось поведение в условиях домашней клетки, исследовательское, тревожно-подобное и депрессивно-подобное поведение, а также пространственное и ассоциативное обучение. Мы обнаружили значительные улучшения в динамике пространственного обучения в водном лабиринте Морриса у животных со сверхэкспрессией CDNF. В то же время не было обнаружено эффекта CDNF на другие исследованные формы поведения. Поведение опытных животных в условиях домашней клетки не отличалось от такового в контрольной группе, за исключением снижения общего количества съеденной пищи и некоторого увеличения количества эпизодов сна в светлую фазу суток. В данном исследовании также была предпринята попытка определить молекулярную основу упомянутых выше изменений посредством экспрессионного анализа. Нами не было обнаружено значительных изменений в уровне мРНК генов, кодирующих рецепторы основных нейротрансмиттерных систем, вовлечённых в нейропластичность, выживание нейронов, а также ключевых киназ. Однако у животных со сверхэкспрессией CDNF было выявлено повышение уровня мРНК сплайсированной формы Xbp, что может говорить об активации Ire1α/Xbp1-пути, традиционно ассоциируемого со стрессом эндоплазматического ретикулума (ЭПР). С помощью иммуногистохимического анализа было показано, что CDNF колокализован с маркером ЭПР кальретикулином. Таким образом, обнаруженные нами эффекты CDNF на поведение могут быть опосредованы специфическим молекулярным каскадом, что подчёркивает его отличие от классических нейротрофических факторов.

Текст статьи

Пожалуйста, введите код, чтобы получить PDF файл с полным текстом статьи:

captcha

Сноски

* Адресат для корреспонденции.

Финансирование

Работа выполнена при финансовой поддержке Российского научного фонда (грант № 22‑15‑00011). Содержание животных было поддержано бюджетным проектом № FWNR‑2022‑0023.

Благодарности

Исследование было осуществлено на базе Центра генетических ресурсов лабораторных животных Института цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук (ИЦиГ СО РАН), поддержанного Министерством науки и высшего образования России (уникальный идентификационный номер проекта: RFMEFI62119X0023).

Вклад авторов

Я.П. Каминская – проведение экспериментов, анализ результатов, написание текста; Т.В. Ильчибаева – создание вирусных конструктов, визуализация; Н.В. Хоцкин – проведение экспериментов; А.С. Цыбко – концепция, проведение экспериментов, редактирование текста статьи; В.С. Науменко – редактирование текста статьи, общее руководство проектом.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Соблюдение этических норм

Все экспериментальные процедуры были проведены в соответствии с международными правилами обращения с животными (Guide for the Care and Use of Laboratory Animals, the Eighth Edition, Committee for the Update of the Guide for the Care and Use of Laboratory Animals; National Research Council © 2020 National Academy of Sciences (USA)) и одобрены этическим комитетом ИЦиГ СО РАН (заключение № 34 от 15 июня 2016 г.).

Список литературы

1. Lindholm, P., Voutilainen, M. H., Laurén, J., Peränen, J., Leppänen, V.-M., Andressoo, J.-O., Lindahl, M., Janhunen, S., Kalkkinen, N., Timmusk, T., Tuominen, R. K., and Saarma, M. (2007) Novel neurotrophic factor CDNF protects and rescues midbrain dopamine neurons in vivo, Nature, 448, 73-77, doi: 10.1038/nature05957.

2. Parkash, V., Lindholm, P., Peränen, J., Kalkkinen, N., Oksanen, E., Saarma, M., Leppänen, V.-M, and Goldman, A. (2009) The structure of the conserved neurotrophic factors MANF and CDNF explains why they are bifunctional, Protein Eng. Des. Sel., 22, 233-241, doi: 10.1093/protein/gzn080.

3. Voutilainen, M. H., Bäck, S., Peränen, J., Lindholm, P., Raasmaja, A., Männistö, P. T., Saarma, M., and Tuominen, R. K. (2011) Chronic infusion of CDNF Prevents 6-OHDA-induced deficits in a rat model of Parkinson’s disease, Exp. Neurol., 228, 99-108, doi: 10.1016/j.expneurol.2010.12.013.

4. Lindholm, D., Wootz, H., and Korhonen, L. (2006) ER stress and neurodegenerative diseases, Cell Death Differ., 13, 385-392, doi: 10.1038/sj.cdd.4401778.

5. Garea-Rodríguez, E., Eesmaa, A., Lindholm, P., Schlumbohm, C., König, J., Meller, B., Krieglstein, K., Helms, G., Saarma, M., and Fuchs, E. (2016) Comparative analysis of the effects of neurotrophic factors CDNF and GDNF in a nonhuman primate model of Parkinson’s disease, PLoS One, 11, e0149776, doi: 10.1371/journal.pone.0149776.

6. Raykhel, I., Alanen, H., Salo, K., Jurvansuu, J., Van, D. N., Latva-Ranta, M., and Ruddock, L. (2007) A molecular specificity code for the three mammalian KDEL receptors, J. Cell Biol., 179, 1193-1204, doi: 10.1083/jcb.200705180.

7. Lindholm, P., and Saarma, M. (2010) Novel CDNF/MANF family of neurotrophic factors, Dev. Neurobiol., 70, 360-371, doi: 10.1002/dneu.20760.

8. Apostolou, A., Shen, Y., Liang, Y., Luo, J., and Fang, S. (2008) Armet, a UPR-upregulated protein, inhibits cell proliferation and ER stress-induced cell death, Exp. Cell Res., 314, 2454-2467, doi: 10.1016/j.yexcr.2008.05.001.

9. Bruhn, H. (2005) A short guided tour through functional and structural features of saposin-like proteins, Biochem. J., 389, 249-257, doi: 10.1042/BJ20050051.

10. Mätlik, K., Yu, L., Eesmaa, A., Hellman, M., Lindholm, P., Peränen, J., Galli, E., Anttila, J., Saarma, M., Permi, P., Airavaara, M., and Arumäe, U. (2015) Role of two sequence motifs of mesencephalic astrocyte-derived neurotrophic factor in its survival-promoting activity, Cell Death Dis., 6, e2032, doi: 10.1038/cddis.2015.371.

11. Božok, V., Yu, L., Palgi, J., and Arumäe, U. (2018) Antioxidative CXXC peptide motif from mesencephalic astrocyte-derived neurotrophic factor antagonizes programmed cell death, Front. Cell Dev. Biol., 6, 106, doi: 10.3389/fcell.2018.00106.

12. Lindahl, M., Chalazonitis, A., Palm, E., Pakarinen, E., Danilova, T., Phamb, T. D., Setlikb, W., Rao, M., Võikar, V., Huotari, J., Kopra, J., Andressooa, J.-O., Piepponend, P. T., Airavaaraa, M., Panhelainen, A., Gershon, M. D., and Saarma, M. (2020) Cerebral dopamine neurotrophic factor-deficiency leads to degeneration of enteric neurons and altered brain dopamine neuronal function in mice, Neurobiol. Dis., 134, 104696, doi: 10.1016/j.nbd.2019.104696.

13. Chen, Y.-C. C., Baronio, D., Semenova, S., Abdurakhmanova, S., and Panula, P. (2020) Cerebral dopamine neurotrophic factor regulates multiple neuronal subtypes and behavior, J. Neurosci., 40, 6146-6164, doi: 10.1523/JNEUROSCI.2636-19.2020.

14. Kemppainen, S., Lindholm, P., Galli, E., Lahtinen, H.-M. M., Koivisto, H., Hämäläinena, E., Saarmab, M., and Tanila, H. (2015) Cerebral dopamine neurotrophic factor improves long-term memory in APP/PS1 transgenic mice modeling Alzheimer’s disease as well as in wild-type mice, Behav. Brain Res., 291, 1-11, doi: 10.1016/j.bbr.2015.05.002.

15. Voutilainen, M. H., De Lorenzo, F., Stepanova, P., Bäck, S., Yu, L.-Y., Lindholm, P., Pörsti, E., Saarma, M., Männistö, P. T., and Tuominen, R. K. (2017) Evidence for an additive neurorestorative effect of simultaneously administered CDNF and GDNF in hemiparkinsonian rats: implications for different mechanism of action, eNeuro, 4, ENEURO.0117-16.2017, doi: 10.1523/ENEURO.0117-16.2017.

16. Kesner, R. P. (2018) An analysis of dentate gyrus function (an update), Behav. Brain Res., 354, 84-91, doi: 10.1016/J.BBR.2017.07.033.

17. Papp, G., Witter, M. P., and Treves, A. (2007) The CA3 network as a memory store for spatial representations, Learn. Mem., 14, 732-744, doi: 10.1101/LM.687407.

18. Fredes, F., and Shigemoto, R. (2021) The role of hippocampal mossy cells in novelty detection, Neurobiol. Learn. Mem., 183, 107486, doi: 10.1016/J.NLM.2021.107486.

19. Sun, D., Mei, L., and Xiong, W. C. (2023) Dorsal dentate gyrus, a key regulator for mood and psychiatric disorders, Biol. Psychiatry, 93, 1071-1080, doi: 10.1016/J.BIOPSYCH.2023.01.005.

20. Kondaurova, E. M., Bazovkina, D. V., Kulikov, A. V., and Popova, N. K. (2006) Selective Breeding for catalepsy changes the distribution of microsatellite D13Mit76 alleles linked to the 5-HT1A serotonin receptor gene in mice, Genes, Brain Behav., 5, 596-601, doi: 10.1111/j.1601-183X.2006.00212.x.

21. Kulikov, A. V., Bazovkina, D. V., Kondaurova, E. M., and Popova, N. K. (2008) Genetic structure of hereditary catalepsy in mice, Genes Brain Behav., 7, 506-512, doi: 10.1111/j.1601-183X.2008.00387.x.

22. Kulikov, A. V., Kozlachkova, E. Y., Maslova, G. B., and Popova, N. K. (1993) Inheritance of predisposition to catalepsy in mice, Behav. Genet., 23, 379-384, doi: 10.1007/BF01067439.

23. Tikhonova, M. A., Lebedeva, V. V., Kulikov, A. V., Bazovkina, D. V., and Popova, N. K. (2006) Effect of imipramine on the behavior and cerebral 5-HT1A serotonin receptors in mice genetically predisposed to catalepsy, Bull. Exp. Biol. Med., 141, 48-50, doi: 10.1007/s10517-006-0090-7.

24. Tikhonova, M. A., Alperina, E. L., Tolstikova, T. G., Bazovkina, D. V., Di, V. Y., Idova, G. V., Kulikov, A. V., and Popova, N. K. (2010) Effects of chronic fluoxetine treatment on catalepsy and the immune response in mice with a genetic predisposition to freezing reactions: the roles of types 1A and 2A serotonin receptors and the Tph2 and SERT genes, Neurosci. Behav. Physiol., 40, 521-527, doi: 10.1007/s11055-010-9291-7.

25. Базовкина Д. В., Куликов А. В., Кондаурова Е. М., Попова Н. К. (2005) Селекция на предрасположенность к каталепсии усиливает депрессивно-подобные характеристики поведения у мышей, Генетика, 41, 1222-1228.

26. Naumenko, V. S., Kondaurova, E. M., Bazovkina, D. V., Tsybko, A. S., Tikhonova, M. A., Kulikov, A. V., and Popova, N. K. (2012) Effect of brain-derived neurotrophic factor on behavior and key members of the brain serotonin system in genetically predisposed to behavioral disorders mouse strains, Neuroscience, 214, 59-67, doi: 10.1016/j.neuroscience.2012.04.031.

27. Björkholm, C., and Monteggia, L. M. (2016) BDNF – a key transducer of antidepressant effects, Neuropharmacology, 102, 72-79, doi: 10.1016/j.neuropharm.2015.10.034.

28. Caviedes, A., Lafourcade, C., Soto, C., and Wyneken, U. (2017) BDNF/NF-ΚB signaling in the neurobiology of depression, Curr. Pharm. Des., 23, 3154-3163, doi: 10.2174/1381612823666170111141915.

29. Mondal, A. C., and Fatima, M. (2019) Direct and indirect evidences of BDNF and NGF as key modulators in depression: role of antidepressants treatment, Int. J. Neurosci., 129, 283-296, doi: 10.1080/00207454.2018.1527328.

30. Naumenko, V. S., Bazovkina, D. V., Semenova, A. A., Tsybko, A. S., Il’chibaeva, T. V., Kondaurova, E. M., and Popova, N. K. (2013) Effect of glial cell line-derived neurotrophic factor on behavior and key members of the brain serotonin system in mouse strains genetically predisposed to behavioral disorders, J. Neurosci. Res., 91, 1628-1638, doi: 10.1002/jnr.23286.

31. Chen, S.-H., Haam, J., Walker, M., Scappini, E., Naughton, J., and Martin, N. P. (2019) Recombinant viral vectors as neuroscience tools, Curr. Protoc. Neurosci., 87, e67, doi: 10.1002/cpns.67.

32. Kondaurova, E. M., Plyusnina, A. V., Ilchibaeva, T. V., Eremin, D. V., Rodnyy, A. Y., Grygoreva, Y. D., and Naumenko, V. S. (2021) Effects of a Cc2d1a/Freud-1 knockdown in the hippocampus on behavior, the serotonin system, and BDNF, Int. J. Mol. Sci., 22, 13319, doi: 10.3390/ijms222413319.

33. Kondaurova, E. M., Belokopytova, I. I., Kulikova, E. A., Khotskin, N. V., Ilchibaeva, T. V., Tsybko, A. S., Popova, N. K., and Naumenko, V. S. (2023) On the role of serotonin 5-HT(1A) receptor in autistic-like behavior: cross talk of 5-HT and BDNF systems, Behav. Brain Res., 438, 114168, doi: 10.1016/j.bbr.2022.114168.

34. Kulikov, A. V., Naumenko, V. S., Voronova, I. P., Tikhonova, M. A., and Popova, N. K. (2005) Quantitative RT-PCR assay of 5-HT1A and 5-HT2A serotonin receptor MRNAs using genomic DNA as an external standard, J. Neurosci. Methods, 141, 97-101, doi: 10.1016/J.JNEUMETH.2004.06.005.

35. Naumenko, V. S., and Kulikov, A. V. (2006) Quantitative assay of 5-HT1A receptor gene expression in the brain, Mol. Biol., 40, 30-36, doi: 10.1134/S0026893306010067/METRICS.

36. Naumenko, V. S., Osipova, D. V., Kostina, E. V., and Kulikov, A. V. (2008) Utilization of a two-standard system in real-time PCR for quantification of gene expression in the brain, J. Neurosci. Methods, 170, 197-203, doi: 10.1016/j.jneumeth.2008.01.008.

37. Kulikov, A. V., Tikhonova, M. A., and Kulikov, V. A. (2008) Automated measurement of spatial preference in the open field test with transmitted lighting, J. Neurosci. Methods, 170, 345-351, doi: 10.1016/j.jneumeth.2008.01.024.

38. Khotskin, N. V., Plyusnina, A. V., Kulikova, E. A., Bazhenova, E. Y., Fursenko, D. V., Sorokin, I. E., Kolotygin, I., Mormedec, P., Tereninac, E. E., Sheveleva, O. B., and Kulikov, A. V. (2019) On association of the lethal yellow (AY) mutation in the agouti gene with the alterations in mouse brain and behavior, Behav. Brain Res., 359, 446-456, doi: 10.1016/j.bbr.2018.11.013.

39. Kulikov, A. V., Morozova, M. V., Kulikov, V. A., Kirichuk, V. S., and Popova, N. K. (2010) Automated analysis of antidepressants’ effect in the forced swim test, J. Neurosci. Methods, 191, 26-31, doi: 10.1016/j.jneumeth.2010.06.002.

40. Hetz, C., and Saxena, S. (2017) ER stress and the unfolded protein response in neurodegeneration, Nat. Rev. Neurol., 13, 477-491, doi: 10.1038/nrneurol.2017.99.

41. Henderson, Y. O., Smith, G. P., and Parent, M. B. (2013) Hippocampal neurons inhibit meal onset, Hippocampus, 23, 100-107, doi: 10.1002/hipo.22062.

42. Hannapel, R., Ramesh, J., Ross, A., Lalumiere, R. T., Roseberry, A. G., and Parent, M. B. (2019) Postmeal optogenetic inhibition of dorsal or ventral hippocampal pyramidal neurons increases future intake, eNeuro, 6, 457-475, doi: 10.1523/ENEURO.0457-18.2018.

43. Dubrovina, N. I., Zinov’ev, D. R., Zinov’eva, D. V., and Kulikov, A. V. (2009) Learning and extinction of a passive avoidance response in mice with high levels of predisposition to catalepsy, Neurosci. Behav. Physiol., 39, 475-480, doi: 10.1007/s11055-009-9152-4.

44. Sinovyev, D. R., Dubrovina, N. I., and Kulikov, A. V. (2009) Development of amnesia in different mouse strains, Bull. Exp. Biol. Med., 147, 557-559, doi: 10.1007/S10517-009-0583-2.

45. Lohoff, F. W., Bloch, P. J., Ferraro, T. N., Berrettini, W. H., Pettinati, H. M., Dackis, C. A., O’Brien, C. P., Kampman, K. M., and Oslin, D. W. (2009) Association analysis between polymorphisms in the conserved dopamine neurotrophic factor (CDNF) gene and cocaine dependence, Neurosci. Lett., 453, 199-203, doi: 10.1016/j.neulet.2009.02.026.

46. Choi, J. M., Hong, J. H., Chae, M. J., Hung, N. P., Kang, H. S., Ma, H.-I., and Kim, Y. J. (2011) Analysis of mutations and the association between polymorphisms in the cerebral dopamine neurotrophic factor (CDNF) gene and Parkinson’s disease, Neurosci. Lett., 493, 97-101, doi: 10.1016/j.neulet.2011.02.013.

47. Yang, Y., Yu, H., Li, W., Liu, B., Zhang, H., Ding, S., Lu, Y., Jiang, T., and Lv, L. (2018) Association between cerebral dopamine neurotrophic factor (CDNF) 2 polymorphisms and schizophrenia susceptibility and symptoms in the han chinese population, Behav. Brain Funct., 14, 1, doi: 10.1186/s12993-017-0133-4.

48. Arancibia, D., Zamorano, P., and Andrés, M. E. (2018) CDNF Induces the adaptive unfolded protein response and attenuates endoplasmic reticulum stress-induced cell death, Biochim. Biophys. Acta Mol. Cell Res., 1865, 1579-1589, doi: 10.1016/j.bbamcr.2018.08.012.

49. Martínez, G., Vidal, R. L., Mardones, P., Serrano, F. G., Ardiles, A. O., Wirth, C., Valdés, P., Thielen, P., Schneider, B. L., Kerr, B., Valdés, J. L., Palacios, A. G., Inestrosa, N. C., Glimcher, L. H., and Hetz, C. (2016) Regulation of memory formation by the transcription factor XBP1, Cell Rep., 14, 1382-1394, doi: 10.1016/j.celrep.2016.01.028.

50. Cissé, M., Duplan, E., Lorivel, T., Dunys, J., Bauer, C., Meckler, X., Gerakis, Y., Lauritzen, I., and Checler, F. (2017) The transcription factor XBP1s restores hippocampal synaptic plasticity and memory by control of the kalirin-7 pathway in Alzheimer model, Mol. Psychiatry, 22, 1562-1575, doi: 10.1038/mp.2016.152.

51. Zhang, G., and Stackman, R. W. (2015) The role of serotonin 5-HT2A receptors in memory and cognition, Front. Pharmacol., 6, 225, doi: 10.3389/fphar.2015.00225.

52. Rambousek, L., Palenicek, T., Vales, K., and Stuchlik, A. (2014) The effect of psilocin on memory acquisition, retrieval, and consolidation in the rat, Front. Behav. Neurosci., 8, 1-7, 180, doi: 10.3389/fnbeh.2014.00180.

53. Lindholm, P., and Saarma, M. (2022) Cerebral dopamine neurotrophic factor protects and repairs dopamine neurons by novel mechanism, Mol. Psychiatry, 27, 1310-1321, doi: 10.1038/s41380-021-01394-6.