Прогнозирование неблагоприятных эффектов межлекарственных взаимодействий на сердечно-сосудистую систему на основе анализа связей «структура–активность»

Научно-исследовательский институт биомедицинской химии имени В.Н. Ореховича, 119121 Москва, Россия

Поступила в редакцию 21.02.2023
После доработки 17.03.2023
Принята к публикации 17.03.2023

DOI: 10.31857/S0320972523050068

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: межлекарственные взаимодействия; (Q)SAR; нежелательные лекарственные реакции.

Аннотация

Совместное применение лекарственных средств часто приводит к межлекарственным взаимодействиям, которые могут сопровождаться различными нежелательными лекарственными реакциями (НЛР), представляющими угрозу для жизни и здоровья пациентов. Воздействие, обусловленное НЛР на сердечно-сосудистую систему, является одним из наиболее значимых проявлений межлекарственных взаимодействий (МЛВ). Клиническая оценка НЛР, возникающих в результате МЛВ между всеми использующимися в терапевтической практике парами лекарств, невозможна. Цель данной работы заключалась в построении при помощи анализа «структура–активность» (Q)SAR‑моделей для прогнозирования НЛР со стороны сердечно-сосудистой системы, опосредованных взаимодействиями между парами лекарств при их совместном приёме. Данные о неблагоприятных эффектах, возникающих в результате МЛВ, были получены из базы данных DrugBank. Необходимые для построения точных (Q)SAR‑моделей данные о парах лекарств, которые не вызывают соответствующие эффекты, получены из базы данных TwoSides, содержащей результаты анализа спонтанных сообщений. Для описания пары структур лекарств были использованы два типа дескрипторов: PoSMNA-дескрипторы и вероятностные оценки прогноза биологических активностей, полученные при помощи программы PASS. Связи «структура–активность» были установлены с использованием метода «Random Forest». Точность прогноза была вычислена посредством пятикратного скользящего контроля. Наибольшие значения точности были получены с использованием вероятностных оценок PASS в качестве дескрипторов. Площадь под ROC‑кривой составила 0,94 – для брадикардии, 0,96 – для тахикардии, 0,90 – для аритмии, 0,90 – для удлинения QT‑интервала на ЭКГ, 0,91 – для гипертонии и 0,89 – для гипотонии.

Текст статьи

Сноски

* Адресат для корреспонденции.

Финансирование

Исследование выполнено при финансовой поддержке Российского научного фонда (грант № 17-75-20250).

Вклад авторов

Иванов С.М. – концепция и руководство работой; Сухачёв В.С. – выполнение работы и написание текста статьи; Дмитриев А.В. – консультация, помощь в подготовке рукописи.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Соблюдение этических норм

Настоящая статья не содержит каких-либо исследований с участием людей или с использованием животных в качестве объектов.

Список литературы

1. Rekić, D., Reynolds, K. S., Zhao, P., Zhang, L., Yoshida, K., Sachar, M., Piquette, M. M., Huang, S. M., and Zineh, I. (2017) Clinical drug–drug interaction evaluations to inform drug use and enable drug access, J. Pharm. Sci., 106, 2214-2218, doi: 10.1016/j.xphs.2017.04.016.

2. Carpenter, M., Berry, H., and Pelletier, A. L. (2019) Clinically relevant drug-drug interactions in primary care, Am. Fam. Physician, 99, 558-564.

3. Kim, J., and Parish, A. L. (2017) Polypharmacy and medication management in older adults, Nurs. Clin. North. Am., 52, 457-468, doi: 10.1016/j.cnur.2017.04.007.

4. Triaridis, S., Tsiropoulos, G., Rachovitsas, D., Psillas, G., and Vital, V. (2009) Spontaneous haematoma of the pharynx due to a rare drug interaction, Hippokratia, 13, 175-177.

5. Костылева М. Н., Строк А. Б., Постников С. С., Грацианская А. Н., Ермилин А. E. (2022) Фармакотерапия в многопрофильном педиатрическом стационаре: полипрагмазия и риск лекарственных взаимодействий на примере клинического случая, Безопасность и риск фармакотерапии, 10, 302-314, doi: 10.30895/2312-7821-2022-10-3-302-314.

6. Ключников С. О. (2014) Полипрагмазия: пути решения проблемы, Детские инфекции, 13, 36-41, doi: 10.22627/2072-8107-2014-13-4-36-41.

7. Ivanov, S., Lagunin, A., Filimonov, D., and Poroikov, V. (2019) Assessment of the cardiovascular adverse effects of drug-drug interactions through a combined analysis of spontaneous reports and predicted drug-target interactions, PLoS Comput. Biol., 15, e1006851, doi: 10.1371/journal.pcbi.1006851.

8. Зырянов С. К., Затолочина К. Э., Казаков А. С. (2022) Актуальные вопросы обеспечения безопасности пациентов: роль фармаконадзора, Общественное здоровье, 2, 25-34, doi: 10.21045/2782-1676-2021-2-3-25-34.

9. Noguchi, Y., Tachi, T., and Teramachi, H. (2020) Comparison of Signal detection algorithms based on frequency statistical model for drug-drug interaction using spontaneous reporting systems, Pharm. Res., 37, 86, doi: 10.1007/s11095-020-02801-3.

10. Казаков А. С., Лепахин В. К., Астахова А. В. (2013) Осложнения фармакотерапии, связанные с взаимодействием лекарственных средств, Рос. мед. биол. вестн. им. акад. И.П. Павлова, 21, 70-76, doi: 10.17816/pavlovj2013370-76.

11. Chen, Z., Elizabeth, R., Lin, L., Nicole, P., and Jiuyong, L. (2020) Detecting high-quality signals of adverse drug-drug interactions from spontaneous reporting data, JBI, 112, 103603, doi: 10.1016/j.jbi.2020.103603.

12. Strandell, J., Bate, A., Lindquist, M., and Edwards, I. R. (2008) Drug–drug interactions – a preventable patient safety issue? Br. J. Clin. Pharmacol., 65, 144-146, doi: 10.1111/j.1365-2125.2007.02981.x.

13. Taguchi, Y., and Turki, T. (2021) Novel method for the prediction of drug-drug interaction based on gene expression profiles, Eur. J Pharm. Sci., 160, 105742, doi: 10.1016/j.ejps.2021.105742.

14. Huang, J., Niu, C., Green, C. D., Yang, L., Mei, H., and Han, J. D. (2013) Systematic prediction of pharmacodynamic drug-drug interactions through protein-protein-interaction network, PLoS Comput. Biol., 9, e1002998, doi: 10.1371/journal.pcbi.1002998.

15. Varma, M. V., Pang, K. S., Isoherranen, N., and Zhao, P. (2015) Dealing with the complex drug–drug Interactions: towards mechanistic models, Biopharm. Drug Dispos., 36, 71-92, doi: 10.1002/bdd.1934.

16. Kastrin, A., Ferk, P., and Leskošek, B. (2018) Predicting potential drug-drug interactions on topological and semantic similarity features using statistical learning, PLoS One, 13, e0196865, doi: 10.1371/journal.pone.0196865.

17. Shankar, S., Bhandari, I., Okou, D. T., Srinivasa, G., and Athri, P. (2021) Predicting adverse drug reactions of two-drug combinations using structural and transcriptomic drug representations to train an artificial neural network, Chem. Biol. Drug. Des., 97, 665-673, doi: 10.1111/cbdd.13802.

18. Wishart, D. S., Feunang, Y. D., Guo, A. C., Lo, E. J., Marcu, A., Grant, J. R., Sajed, T., Johnson, D., Li, C., Sayeeda, Z., Assempour, N., Iynkkaran, I., Liu, Y., Maciejewski, A., Gale, N., Wilson, A., Chin, L., Cummings, R., Le, D., Pon, A., Knox, C., and Wilson, M. (2018) DrugBank 5.0: A major update to the DrugBank database for 2018, Nucleic Acids Res., 46, D1074-D1082, doi: 10.1093/nar/gkx1037.

19. Tatonetti, N. P., Ye, P. P., Daneshjou, R., and Altman, R. B. (2012) Data-driven prediction of drug effects and interactions, Sci. Transl. Med., 4, 125, doi: 10.1126/scitranslmed.3003377.

20. Hazell, L., and Shakir, S. A. W. (2006) Under-reporting of adverse drug reactions: a systematic review, Drug Saf., 29, 385-396, doi: 10.2165/00002018-200629050-00003.

21. Filimonov, D. A, and Poroikov, V. V. (2008) Probabilistic Approaches in Activity Prediction. Chemoinformatics Approaches to Virtual Screening, RSC Publishing, Cambridge, pp. 182-216, doi: 10.1039/9781847558879-00182.

22. Dmitriev, A., Filimonov, D., Lagunin, A., Karasev, D., Pogodin, P., Rudik, A., and Poroikov, V. (2019) Prediction of severity of drug-drug interactions caused by enzyme inhibition and activation, Molecules, 24, E3955, doi: 10.3390/molecules24213955.

23. Filimonov, D., Poroikov, V., Borodina, Y., and Gloriozova, T. (1999) Chemical similarity assessment through multilevel neighborhoods of atoms: definition and comparison with the other descriptors, J. Chem. Inf. Comput. Sci., 39, 666-670, doi: 10.1021/ci980335o.

24. Breiman, L. (2001) Random forests, Mach. Learn., 45, 5-32, doi: 10.1023/A:1010933404324.

25. Wright, M. N., and Ziegler, A. (2017) Ranger: a fast implementation of Random Forests for high dimensional data in C++ and R, J. Stat. Softw., 77, 1-17, doi: 10.18637/jss.v077.i01.

26. Sing, T., Sander, O., Beerenwinkel, N., and Lengauer, T. (2005) ROCR: visualizing classifier performance in R, Bioinformatics, 21, 3940-3941, doi: 10.1093/bioinformatics/bti623.

27. Witchel, H. J., Hancox, J. C., and Nutt, D. J. (2003) Psychotropic drugs, cardiac arrhythmia, and sudden death, J. Clin. Psychopharmacol., 23, 58-77, doi: 10.1097/00004714-200302000-00010.

28. Liu, R., AbdulHameed, M. D. M., Kumar, K., Yu, X., Wallqvist, A., and Reifman, J. (2017) Data-driven prediction of adverse drug reactions induced by drug-drug interactions, BMC Pharmacol. Toxicol., 18, 44, doi: 10.1186/s40360-017-0153-6.