Рекомбинантный циклофилин А человека в комбинации с адоптивной Т‑клеточной терапией усиливает эффективность противоопухолевой иммунотерапии в экспериментальных моделях in vivo

1 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина» Минздрава России, 115478 Москва, Россия

Поступила в редакцию 15.12.2022
После доработки 08.02.2023
Принята к публикации 08.02.2023

DOI: 10.31857/S0320972523050020

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: циклофилин А, адоптивная клеточная терапия, цитокиновая терапия, противоопухолевая терапия, Т‑клеточный рецептор, цитотоксический Т‑лимфоцит, иммунодефицит, трансгенез.

Аннотация

Адоптивная Т‑клеточная терапия (АКТ) успешно внедряется в лечение онкологических заболеваний. Основные ограничения эффективности АКТ обусловлены низкой жизнеспособностью, коротким временем персистенции и потерей функциональной активности Т‑клеток после адоптивного переноса. Поиск новых иммуномодуляторов, способных улучшить выживаемость, экспансию и функции Т‑лимфоцитов при адоптивном переносе с минимальным развитием побочных эффектов, позволит создать более успешные и безопасные стратегии АКТ. Особый интерес в этом отношении представляет рекомбинантный циклофилин А человека (рчЦфА), который обладает плейотропным иммуномодулирующим действием, направленным на стимуляцию врожденного и адаптивного противоопухолевого иммунитета. В настоящей работе изучали влияние рчЦфА на эффективность АКТ. В исследованиях использовали ранее разработанную экспериментальную систему адоптивной терапии лимфомы EL‑4 мыши, в которой источником опухолеспецифических Т‑клеток для АКТ служили лимфоциты трансгенных мышей 1D1a с врожденным пулом Т‑лимфоцитов, способных распознавать антигены данной опухоли. В моделях иммунокомпетентных и иммунодефицитных трансгенных мышей было показано, что 3‑дневное введение рчЦфА значительно стимулировало отторжение лимфомы EL‑4 и улучшало выживаемость животных-опухоленосителей после адоптивного переноса лимфоцитов трансгенных мышей 1D1a в сниженных дозах. Наши исследования показали, что рчЦфА способен значительно повышать эффективность АКТ посредством усиления эффекторных функций опухолеспецифических цитотоксических Т‑лимфоцитов. Полученные результаты открывают широкие перспективы для разработки новых подходов адоптивной Т‑клеточной иммунотерапии злокачественных новообразований с использованием рчЦфА как альтернативы существующей цитокиновой терапии.

Текст статьи

Сноски

* Адресат для корреспонденции.

Финансирование

Работа выполнена при поддержке Российского научного фонда (грант № 22-75-00004), https://rscf.ru/project/22-75-00004/.

Вклад авторов

А.А. Калинина, Л.М. Хромых, Д.Б. Казанский – концепция; Л.М. Хромых, Д.Б. Казанский – руководство работой; А.А. Калинина – проведение экспериментов; А.А. Калинина, Л.М. Хромых, Д.Б. Казанский – обсуждение результатов исследования; А.А. Калинина – написание текста статьи; Л.М. Хромых, Д.Б. Казанский, А.А. Калинина – редактирование текста статьи; А.А. Калинина – получение финансирования. Все авторы прочитали и одобрили окончательный вариант статьи.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Соблюдение этических норм

Все применимые международные, национальные и/или институциональные принципы ухода и использования животных были соблюдены.

Список литературы

1. Met, Ö., Jensen, K., Chamberlain, C., Donia, M., and Svane, I. (2019) Principles of adoptive T cell therapy in cancer, Semin. Immunopathol., 41, 49-58, doi: 10.1007/s00281-018-0703-z.

2. Zhang, H., and Chen, J. (2018) Current status and future directions of cancer immunotherapy, J. Cancer., 9, 1773-1781, doi: 10.7150/jca.24577.

3. Zhao, Q., Jiang, Y., Xiang, S., Kaboli, P., Shen, J., Zhao, Y., Wu, X., Du, F., Li, M., Cho, C., Li, J., Wen, Q., Liu, T., Yi, T., and Xiao, Z. (2021) Engineered TCR-T cell immunotherapy in anticancer precision medicine: pros and cons, Front. Immunol., 12, 658753, doi: 10.3389/fimmu.2021.658753.

4. June, C., O’Connor, R., Kawalekar, O., Ghassemi, S., and Milone, M. (2018) CAR T cell immunotherapy for human cancer, Science, 359, 1361-1365, doi: 10.1126/science.aar6711.

5. Mescher, M., Popescu, F., Gerner, M., Hammerbeck, C., and Curtsinger, J. (2007) Activation-induced non-responsiveness (anergy) limits CD8 T cell responses to tumors, Semin. Cancer Biol., 17, 299-308, doi: 10.1016/j.semcancer.2007.06.008.

6. William, Y., Ho, C., and Greenberg, P. (2002) Adoptive therapy with CD8⁺ T cells: it may get by with a little help from its friends, J. Clin. Invest., 110, 1415-1417, doi: 10.1172/JCI17214.

7. Srivastava, S., and Riddell, S. (2018) Chimeric antigen receptor T cell therapy: challenges to bench-to-bedside efficacy, J. Immunol., 200, 459-468, doi: 10.4049/jimmunol.1701155.

8. Yamamoto, T., Lee, P., Vodnala, S., Gurusamy, D., Kishton, R., Yu, Z., Eidizadeh, A., Eil, R., Fioravanti, J., Gattinoni, L., Kochenderfer, J., Fry, T., Aksoy, B., Hammerbacher, J., Cruz, A., Siegel, R., Restifo, N., and Klebanoff, C. (2019) T cells genetically engineered to overcome death signaling enhance adoptive cancer immunotherapy, J. Clin. Invest., 129, 1551-1565, doi: 10.1172/JCI121491.

9. Chandran, S., Somerville, R., Yang, J., Sherry, R., Klebanoff, C., Goff, S., Wunderlich, J., Danforth, D., Zlott, D., Paria, B., Sabesan, A., Srivastava, A., Xi, L., Pham, T., Raffeld, M., White, D., Toomey, M., Rosenberg, S., and Kammula, U. (2017) Treatment of metastatic uveal melanoma with adoptive transfer of tumour-infiltrating lymphocytes: a single-centre, two-stage, single-arm, phase 2 study, Lancet Oncol., 18, 792-802, doi: 10.1016/S1470-2045(17)30251-6.

10. Veatch, J., Lee, S., Fitzgibbon, M., Chow, I., Jesernig, B., Schmitt, T., Kong, Y., Kargl, J., Houghton, A., Thompson, J., McIntosh, M., Kwok, W., and Riddell, S. (2018) Tumor-infiltrating BRAFV600E-specific CD4⁺ T cells correlated with complete clinical response in melanoma, J. Clin. Invest., 128, 1563-1568, doi: 10.1172/JCI98689.

11. Berraondo, P., Sanmamed, M., Ochoa, M., Etxeberria, I., Aznar, M., Pérez-Gracia, J., Rodríguez-Ruiz, M., Ponz-Sarvise, M., Castañón, E., and Melero, I. (2019) Cytokines in clinical cancer immunotherapy, Br. J. Cancer, 120, 6-15, doi: 10.1038/s41416-018-0328-y.

12. Choudhry, H., Helmi, N., Abdulaal, W., Zeyadi, M., Zamzami, M., Wu, W., Mahmoud, M., Warsi, M., Rasool, M., and Jamal, M. (2018) Prospects of IL-2 in cancer immunotherapy, Biomed. Res. Int., 2018, 9056173, doi: 10.1155/2018/9056173.

13. Rosenberg, S., Yang, J., White, D., and Steinberg, S. (1998) Durability of complete responses in patients with metastatic cancer treated with high-dose interleukin-2: identification of the antigens mediating response, Ann. Surg., 228, 307-319, doi: 10.1097/00000658-199809000-00004.

14. Nguyen, L., Saibil, S., Sotov, V., Le, M., Khoja, L., Ghazarian, D., Bonilla, L., Majeed, H., Hogg, D., Joshua, A., Crump, M., Franke, N., Spreafico, A., Hansen, A., Al-Habeeb, A., Leong, W., Easson, A., Reedijk, M., Goldstein, D., McCready, D., Yasufuku, K., Waddell, T., Cypel, M., Pierre, A., Zhang, B., Boross-Harmer, S., Cipollone, J., Nelles, M., Scheid, E., Fyrsta, M., Lo, C., Nie, J., Yam, J., Yen, P., Gray, D., Motta, V., Elford, A., DeLuca, S., Wang, L., Effendi, S., Ellenchery, R., Hirano, N., Ohashi, P., and Butler, M. (2019) Phase II clinical trial of adoptive cell therapy for patients with metastatic melanoma with autologous tumor-infiltrating lymphocytes and low-dose interleukin-2, Cancer Immunol. Immunother., 68, 773-785, doi: 10.1007/s00262-019-02307-x.

15. Kalinina, A., Silaeva, Yu., Kazansky, D., and Khro-mykh, L. (2019) The role of recombinant human Cyclophilin A in the antitumor immune response, Acta Naturae, 11, 63-67, doi: 10.32607/20758251-2019-11-2-63-67.

16. Nigro, P., Pompilio, G., and Capogrossi, M. (2013) Cyclophilin A: a key player for human disease, Cell Death Dis., 4, e888, doi: 10.1038/cddis.2013.410.

17. Khromykh, L., Kulikova, N., Anfalova, T., Muranova, T., Abramov, V., Vasiliev, A., Khlebnikov, V., and Kazansky, D. (2007) Cyclophilin A produced by thymocytes regulates the migration of murine bone marrow cells, Cell. Immunol., 249, 46-53, doi: 10.1016/j.cellimm.2007.11.002.

18. Xu, Q., Leiva, M., Fischkoff, S., Handschumacher, R., and Lyttle, C. (1992) Leukocyte chemotactic activity of cyclophilin, J. Biol. Chem., 267, 11968-11971.

19. Dawar, F., Xiong, Y., Khattak, M., Li, J., Lin, L., Mei, J. (2017) Potential role of cyclophilin A in regulating cytokine secretion, J. Leukoc. Biol., 102, 989-992, doi: 10.1189/jlb.3RU0317-090RR.

20. Zamkova, M., Kalinina, A., Silaeva, Y., Persiyan-tseva, N., Bruter, A., Deikin, A., Khromykh, L., and Kazansky, D. (2019) Dominant role of the α-chain in rejection of tumor cells bearing a specific alloantigen in TCRα transgenic mice and in in vitro experiments, Oncotarget, 10, 4808-4821, doi: 10.18632/oncotarget.27093.

21. Silaeva, Y., Kalinina, A., Vagida, M., Khromykh, L., Deikin, A., Ermolkevich, T., Sadchikova, E., Goldman, I., and Kazansky, D. (2013) Decrease in pool of T lymphocytes with surface phenotypes of effector and central memory cells under influence of TCR transgenic β-chain expression, Biochemistry (Moscow), 78, 549-559, doi: 10.1134/S0006297913050143.

22. Kalinina, A., Kolesnikov, A., Kozyr, A., Kulikova, N., Zamkova, M., Kazansky, D., and Khromykh, L. (2022) Preparative production and purification of recombinant human Cyclophilin A, Biochemistry (Moscow), 87, 259-268, doi: 10.1134/S0006297922030063.

23. Khromykh, L. M., Kalinina, A. A., Kozyr, A. V., Kolesnikov, A. V., Silaeva, Yu. Yu., and Kazansky, D. B. Patent № 2603283, Russian Federation, 2015.

24. Silaeva, Y., Grinenko, T., Vagida, M., Kalinina, A., Khromykh, L., and Kazansky, D. (2014) Immune selection of tumor cells in TCR β-chain transgenic mice, J. Immunotoxicol., 11, 393-399, doi: 10.3109/1547691X.2013.861548.

25. Kalinina, A., Zamkova, M., Antoshina, E., Trukhanova, L., Gorkova, T., Kazansky, D., and Khromykh, L. (2019) Analyses of the toxic properties of recombinant human Cyclophilin A in mice, J. Immunotoxicol., 16, 182-190, doi: 10.1080/1547691X.2019.1665597.