БИОХИМИЯ, 2022, том 87, вып. 12, с. 1856–1867

УДК 577.71: 576.385:575.113: 612.67: 575.1

Транскрипционный фактор Nrf2 и митохондрии – друзья или противники в редокс-регуляции темпов старения

© 2022 Г.А. Шиловский 1,2,3*gregory_sh@list.ru, grgerontol@gmail.com, В.В. Ашапкин 1

НИИ физико-химической биологии имени А.Н. Белозерского, Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова, 119992 Москва, Россия

Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова, биологический факультет, 119991 Москва, Россия

Институт проблем передачи информации РАН, 127051 Москва, Россия

Поступила в редакцию 17.10.2022
После доработки 24.11.2022
Принята к публикации 25.11.2022

DOI: 10.31857/S0320972522120065

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: Nrf2, митохондрия, старение, продолжительность жизни, окислительный стресс, возрастные нарушения, антиоксиданты.

Аннотация

На первый взгляд, главный регулятор активности антиоксидантных систем клетки, транскрипционный фактор Nrf2, и главный источник активных форм кислорода, митохондрии, должны играть противоположные роли в определении темпов старения. Однако, так же как причины старения далеко не исчерпываются окислительным стрессом, роль Nrf2 не исчерпывается регуляцией активности антиоксидантных систем, и тем более роль митохондрий не исчерпывается генерацией АФК. В данном обзоре мы постарались рассмотреть лишь один из частных аспектов этой проблемы – молекулярные механизмы взаимодействия Nrf2 и митохондрий, так или иначе влияющие на темпы старения и продолжительность жизни. Накопившиеся к сегодняшнему дню экспериментальные данные показывают, что активность Nrf2 положительно связана с митохондриальной динамикой и контролем качества митохондрий. Nrf2 может влиять на работу митохондрий разными способами: регулируя продукцию закодированных в ядерном геноме митохондриальных белков или изменяя баланс АФК и других существенных для функционирования митохондрий метаболитов. В свою очередь, многие регуляторные белки, функционально связанные с митохондриями, влияют также и на активность системы Nrf2 и даже образуют с ней взаимные регуляторные петли. Есть все основания полагать, что существование таких регуляторных петель связано с тонкой настройкой редокс-систем клетки, а возможно, и метаболизма в целом. Долгое время считалось, что все регуляторные сигналы митохондрий связаны с белками, закодированными в ядре, в то время как роль митохондриального генома сводится к кодированию небольшого числа структурных белков респираторной цепи и двух рибосомных РНК. Относительно недавно обнаружены и исследованы закодированные в митохондриальном геноме пептиды, играющие роль митохондриально генерируемых сигналов. Мы рассмотрим данные о молекулярных механизмах их взаимодействия с ядерными регуляторными системами, в первую очередь Nrf2, и возможной роли в определении темпов старения. Механизмы взаимодействия регуляторных каскадов, связывающих программы поддержания гомеостаза и ответа клетки на окислительный стресс, являются существенной частью программ старения и антистарения, а их понимание способствует поиску перспективных молекулярных мишеней для борьбы с болезнями преклонного возраста и старением в целом.

Сноски

* Адресат для корреспонденции.

Благодарности

Авторы сердечно благодарят акад. В.П. Скулачёва за оригинальную идею и ценные советы в процессе написания статьи.

Вклад авторов

Г.А. Шиловский – концепция работы и написание текста статьи; В.В. Ашапкин – написание текста статьи; Г.А. Шиловский и В.В. Ашапкин – написание и редактирование текста статьи, подготовка таблиц и графиков

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Соблюдение этических норм

В данной работе не было никаких исследований, в которых были использованы в качестве объектов люди или животные.

Список литературы

1. Skulachev, V. P., Shilovsky, G. A., Putyatina, T. S., Popov, N. A., Markov, A. V, Skulachev, M. V., and Sadovnichii, V. A. (2020) Perspectives of Homo sapiens lifespan extension: focus on external or internal resources? Aging (Albany NY), 12, 5566-5584, doi: 10.18632/aging.102981.

2. Lewis, K. N., Wason, E., Edrey, Y. H., Kristan, D. M., Nevo, E., and Buffenstein, R. (2015) Regulation of Nrf2 signaling and longevity in naturally long-lived rodents, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 112, 3722-3727, doi: 10.1073/pnas.1417566112.

3. Skulachev, M. V., Severin, F. F., and Skulachev, V. P. (2015) Aging as an evolvability-increasing program which can be switched off by organism to mobilize additional resources for survival, Curr. Aging Sci., 8, 95-109, doi: 10.2174/1874609808666150422122401.

4. Skulachev, V. P., Holtze, S., Vyssokikh, M. Y., Bakeeva, L. E., Skulachev, M. V., Markov, A. V., Hildebrandt, T. B, and Sadovnichii, V. A. (2017) Neoteny, prolongation of youth: from naked mole rats to “naked apes” (humans), Physiol. Rev., 97, 699-720, doi: 10.1152/physrev.00040.2015.

5. Vyssokikh, M. Y., Holtze, S., Averina, O. A, Lyamzaev, K. G., Panteleeva, A. A., Marey, M. V., Zinovkin, R. A., Severin, F. F., Skulachev, M. V., Fasel, N., Hildebrandt, T. B., and Skulachev, V. P. (2020) Mild depolarization of the inner mitochondrial membrane is a crucial component of an anti-aging program, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 117, 6491-6501, doi: 10.1073/pnas.1916414117.

6. Barth, E., Srivastava, A., Wengerodt, D., Stojiljkovic, M., Axer, H., Witte, O. W., Kretz, A., and Marz, M. (2021) Age-dependent expression changes of circadian system-related genes reveal a potentially conserved link to aging, Aging (Albany NY), 13, 25694-25716, doi: 10.18632/aging.203788.

7. Holtze, S., Gorshkova, E., Braude, S., Cellerino, A., Dammann, P., Hildebrandt, T. B., Hoeflich, A., Hoffmann, S., Koch, P., Terzibasi Tozzini, E., Skulachev, M. V., Skulachev, V. P., and Sahm, A. (2021) Alternative animal models of aging research, Front. Mol. Biosci., 8, 660959, doi: 10.3389/fmolb.2021.660959.

8. Harman, D. (1972) The biologic clock: the mitochondria? J. Am. Ger. Soc., 20, 145-147, doi: 10.1111/j.1532-5415.1972.tb00787.x.

9. Austad, S. N. (2018) The comparative biology of mitochondrial function and the rate of aging, Integr. Comp. Biol., 58, 559-566, doi: 10.1093/icb/icy068.

10. Son, J. M., and Lee, C. (2021) Aging: all roads lead to mitochondria, Semin. Cell Dev. Biol., 116, 160-168, doi: 10.1016/j.semcdb.2021.02.006.

11. Tebay, L. E., Robertson, H., Durant, S. T., Vitale, S. R., Penning, T. M., Dinkova-Kostova, A. T., and Hayes, J. D. (2015) Mechanisms of activation of the transcription factor Nrf2 by redox stressors, nutrient cues, and energy status and the pathways through which it attenuates degenerative disease, Free Radic. Biol. Med., 88, 108-146, doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2015.06.021.

12. Irato, P., and Santovito, G. (2021) Enzymatic and non-enzymatic molecules with antioxidant function, Antioxidants, 10, 579, doi: 10.3390/antiox10040579.

13. Tonelli, C., Chio, I. I. C., and Tuveson, D. A. (2018) Transcriptional regulation by Nrf2, Antioxid. Redox Signal., 29, 1727-1745, doi: 10.1089/ars.2017.7342.

14. Shin, D., Kim, E. H., Lee, J., and Roh, J. L. (2018) Nrf2 inhibition reverses resistance to GPX4 inhibitor-induced ferroptosis in head and neck cancer, Free Radic. Biol. Med., 129, 454-462, doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2018.10.426.

15. Wu, T., Zhao, F. Gao, B., Tan, C., Yagishita, N., Nakajima, T., Wong, P. K., Chapman, E., Fang, D., and Zhang, D. D. (2014) Hrd1 suppresses Nrf2-mediated cellular protection during liver cirrhosis, Genes Dev., 28, 708-722, doi: 10.1101/gad.238246.114.

16. Almeida, L. M., Pinho, B. R., Duchen, M. R., and Oliveira, J. M. A. (2022) The PERKs of mitochondria protection during stress: insights for PERK modulation in neurodegenerative and metabolic diseases, Biol. Rev. Camb. Philos. Soc., 97, 1737-1748, doi: 10.1111/brv.12860.

17. Bennett, C. F., Latorre-Muro, P., and Puigserver, P. (2022) Mechanisms of mitochondrial respiratory adaptation, Nat. Rev. Mol. Cell. Biol., 23, 817-835, doi: 10.1038/s41580-022-00506-6.

18. Zarkovic, N. (2020) Roles and functions of ROS and RNS in cellular physiology and pathology, Cells, 9, 767, doi: 10.3390/cells9030767.

19. Sies, H., and Jones, D. P. (2020) Reactive oxygen species (ROS) as pleiotropic physiological signalling agents, Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 21, 363-383, doi: 10.1038/s41580-020-0230-3.

20. Sies, H., Belousov, V. V., Chandel, N. S., Davies, M. J., Jones, D. P., Mann, G. E., Murphy, M. P., Yamamoto, M., and Winterbourn, C. (2022) Defining roles of specific reactive oxygen species (ROS) in cell biology and physiology, Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 23, 499-515, doi: 10.1038/s41580-022-00456-z.

21. Bouchez, C., and Devin, A. (2019) Mitochondrial biogenesis and mitochondrial reactive oxygen species (ROS): a complex relationship regulated by the cAMP/PKA signaling pathway, Cells, 8, 287, doi: 10.3390/cells8040287.

22. Holmström, K. M., Baird, L., Zhang, Y., Hargreaves, I., Chalasani, A., Land, J. M., Stanyer, L., Yamamoto, M., Dinkova-Kostova, A. T., and Abramov, A. Y. (2013) Nrf2 impacts cellular bioenergetics by controlling substrate availability for mitochondrial respiration, Biol. Open, 2, 761-770, doi: 10.1242/bio.20134853.

23. Hirschenson, J., Melgar-Bermudez, E., and Mailloux, R. J. (2022) The uncoupling proteins: a systematic review on the mechanism used in the prevention of oxidative stress, Antioxidants (Basel), 11, 322, doi: 10.3390/antiox11020322.

24. Piantadosi, C. A., Carraway, M. S., Babiker, A., and Suliman, H. B. (2008) Heme oxygenase-1 regulates cardiac mitochondrial biogenesis via Nrf2-mediated transcriptional control of nuclear respiratory factor-1, Circ. Res., 103, 1232-1240, doi: 10.1161/01.RES.0000338597.71702.ad.

25. Itoh, K., Ye, P., Matsumiya, T., Tanji, K., and Ozaki, T. (2015) Emerging functional cross-talk between the Keap1-Nrf2 system and mitochondria, J. Clin. Biochem. Nutr., 56, 91-97, doi: 10.3164/jcbn.14-134.

26. Holmström, K. M., Kostov, R. V., and Dinkova-Kostova, A. T. (2016) The multifaceted role of Nrf2 in mitochondrial function, Curr. Opin. Toxicol., 1, 80-91, doi: 10.1016/j.cotox.2016.10.002.

27. Panieri, E., Pinho, S. A., Afonso, G. J. M., Oliveira, P. J., Cunha-Oliveira, T., and Saso, L. (2022) Nrf2 and mitochondrial function in cancer and cancer stem cells, Cells, 11, 2401, doi: 10.3390/cells11152401.

28. Dinkova-Kostova, A. T., Baird, L., Holmstrom, K. M., Meyer, C. J., and Abramov, A. Y. (2015) The spatiotemporal regulation of the Keap1-Nrf2 pathway and its importance in cellular bioenergetics, Biochem. Soc. Trans., 43, 602-610, doi: 10.1042/BST20150003.

29. MacGarvey, N. C., Suliman, H. B., Bartz, R. R., Fu, P., Withers, C. M., Welty-Wolf, K. E., and Piantadosi, C. A. (2012) Activation of mitochondrial biogenesis by heme oxygenase-1-mediated NF-E2-related factor-2 induction rescues mice from lethal Staphylococcus aureus sepsis, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 185, 851-861, doi: 10.1164/rccm.201106-1152OC.

30. Ludtmann, M. H., Angelova, P. R., Zhang, Y., Abramov, A. Y., and Dinkova-Kostova, A. T. (2014) Nrf2 affects the efficiency of mitochondrial fatty acid oxidation, Biochem. J., 457, 415-424, doi: 10.1042/BJ20130863.

31. Abdullah, A., Kitteringham, N. R., Jenkins, R. E., Goldring, C., Higgins, L., Yamamoto, M., Hayes, J., and Park, B. K. (2012) Analysis of the role of Nrf2 in the expression of liver proteins in mice using two-dimensional gel-based proteomics, Pharmacol. Rep., 64, 680-697, doi: 10.1016/S1734-1140(12)70863-0.

32. De Oliveira, M. R., de Souza, I. C. C., and Brasil, F. B. (2021) Promotion of mitochondrial protection by emodin in methylglyoxal-treated human neuroblastoma SH-SY5Y cells: Involvement of the AMPK/Nrf2/HO-1 axis, Neurotox. Res., 39, 292-304, doi: 10.1007/s12640-020-00287-w.

33. Hayes, J. D., and Dinkova-Kostova, A. T. (2014) The Nrf2 regulatory network provides an interface between redox and intermediary metabolism, Trends Biochem. Sci., 39, 199-218, doi: 10.1016/j.tibs.2014.02.002.

34. Goodfellow, M. J., Borcar, A., Proctor, J. L., Greco, T., Rosenthal, R. E., and Fiskum, G. (2020) Transcriptional activation of antioxidant gene expression by Nrf2 protects against mitochondrial dysfunction and neuronal death associated with acute and chronic neurodegeneration, Exp. Neurol., 328, 113247, doi: 10.1016/j.expneurol.2020.113247.

35. O’Mealey, G. B., Plafker, K. S., Berry, W. L., Janknecht, R., Chan, J. Y., and Plafker, S. M. (2017) A PGAM5-Keap1-Nrf2 complex is required for stress-induced mitochondrial retrograde trafficking, J. Cell Sci., 130, 3467-3480, doi: 10.1242/jcs.203216.

36. Jobbagy, S., Vitturi, D. A., Salvatore, S. R., Turell, L., Pires, M. F., Kansanen, E., Batthyany, C., Lancaster, J. R., Jr., Freeman, B. A., and Schopfer, F. J. (2019) Electrophiles modulate glutathione reductase activity via alkylation and upregulation of glutathione biosynthesis, Redox Biol., 21, 101050, doi: 10.1016/j.redox.2018.11.008.

37. Piloni, N. E., Vargas, R., Fernández, V., Videla, L. A., and Puntarulo, S. (2021) Effects of acute iron overload on Nrf2-related glutathione metabolism in rat brain, Biometals, 34, 1017-1027, doi: 10.1007/s10534-021-00324-x.

38. Ryoo, I. G., and Kwak, M. K. (2018) Regulatory crosstalk between the oxidative stress-related transcription factor Nfe2l2/Nrf2 and mitochondria, Toxicol. Appl. Pharmacol., 359, 24-33, doi: 10.1016/j.taap.2018.09.014.

39. Dinkova-Kostova, A. T., and Abramov, A. Y. (2015) The emerging role of Nrf2 in mitochondrial function, Free Radic. Biol. Med., 88, 179-188, doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2015.04.036.

40. Lim, P. J., Duarte, T. L., Arezes, J., Garcia-Santos, D., Hamdi, A., et al. (2019) Nrf2 controls iron homeostasis in haemochromatosis and thalassaemia via Bmp6 and hepcidin, Nat. Metab., 1, 519-531, doi: 10.1038/s42255-019-0063-6.

41. Duarte, T. L., Talbot, N. P., and Drakesmith, H. (2021) NRF2 and hypoxia-inducible factors: key players in the redox control of systemic iron homeostasis, Antioxid. Redox Signal., 35, 433-452, doi: 10.1089/ars.2020.8148.

42. He, F., Ru, X., and Wen, T. (2020) NRF2, a transcription factor for stress response and beyond, Int. J. Mol. Sci., 21, 4777, doi: 10.3390/ijms21134777.

43. Chorley, B. N., Campbell, M. R., Wang, X., Karaca, M., Sambandan, D., Bangura, F., Xue, P., Pi, J., Kleeberger, S. R., and Bell, D. A. (2012) Identification of novel NRF2-regulated genes by ChIP-Seq: influence on retinoid X receptor alpha, Nucleic Acids Res., 40, 7416-7429, doi: 10.1093/nar/gks409.

44. Kim, K. H., Son, J. M., Benayoun, B. A., and Lee, C. (2018) The mitochondrial-encoded peptide MOTS-c translocates to the nucleus to regulate nuclear gene expression in response to metabolic stress, Cell Metab., 28, 516-524, doi: 10.1016/j.cmet.2018.06.008.

45. Mangalhara, K. C., and Shadel, G. S. (2018) A mitochondrial-derived peptide exercises the nuclear option, Cell Metab., 28, 330-331, doi: 10.1016/j.cmet.2018.08.017.

46. Ikonen, M., Liu, B., Hashimoto, Y., Ma, L., Lee, K. W., Niikura, T., Nishimoto, I., and Cohen, P. (2003) Interaction between the Alzheimer’s survival peptide humanin and insulin-like growth factor-binding protein 3 regulates cell survival and apoptosis, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 100, 13042-13047, doi: 10.1073/pnas.2135111100.

47. Guo, B., Zhai, D., Cabezas, E., Welsh, K., Nouraini, S., Satterthwait, A. C., and Reed, J. C. (2003) Humanin peptide suppresses apoptosis by interfering with Bax activation, Nature, 423, 456-461, doi: 10.1038/nature01627.

48. Hashimoto, Y., Niikura, T., and Tajima, H., Yasukawa, T., Sudo, H., et al. (2001) A rescue factor abolishing neuronal cell death by a wide spectrum of familial Alzheimer’s disease genes and Abeta, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 98, 6336-6341, doi: 10.1073/pnas.101133498.

49. Widmer, R. J., Flammer, A. J., Herrmann, J., Rodriguez-Porcel, M., Wan, J., Cohen, P., Lerman, L. O., and Lerman, A. (2013) Circulating humanin levels are associated with preserved coronary endothelial function, Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 304, 393-397, doi: 10.1152/ajpheart.00765.2012.

50. Merry, T. L., Chan, A., Woodhead, J. S. T., Reynolds, J. C., Kumagai, H., Kim, S. J., and Lee, C. (2020) Mitochondrial-derived peptides in energy metabolism, Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 319, 659-666, doi: 10.1152/ajpendo.00249.2020.

51. Muzumdar, R. H., Huffman, D. M., Atzmon, G., Buettner, C., et al. (2009) Humanin: a novel central regulator of peripheral insulin action, PLoS One, 4, e6334, doi: 10.1371/journal.pone.0006334.

52. Bachar, A. R., Scheffer, L., Schroeder, A. S., Nakamura, H. K., Cobb, L. J., et al. (2010) Humanin is expressed in human vascular walls and has a cytoprotective effect against oxidized LDL-induced oxidative stress, Cardiovasc. Res., 88, 360-366, doi: 10.1093/cvr/cvq191.

53. Lee, C., Zeng, J., Drew, B. G., Sallam, T., Martin-Montalvo, A., et al. (2015) The mitochondrial-derived peptide MOTS-c promotes metabolic homeostasis and reduces obesity and insulin resistance, Cell Metab., 21, 443-454, doi: 10.1016/j.cmet.2015.02.009.

54. Cobb, L. J., Lee, C., Xiao, J., Yen, K., Wong, R. G., et al. (2016) Naturally occurring mitochondrial-derived peptides are age-dependent regulators of apoptosis, insulin sensitivity, and inflammatory markers, Aging, 8, 796-809, doi: 10.18632/aging.100943.

55. Kim, S. J., Xiao, J., Wan, J., Cohen, P., and Yen, K. (2017) Mitochondrially derived peptides as novel regulators of metabolism, J. Physiol., 595, 6613-6621, doi: 10.1113/JP274472.

56. Conte, M., Ostan, R., Fabbri, C., Santoro, A., Guidarelli, G., et al. (2019) Human aging and longevity are characterized by high levels of mitokines, J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci., 74, 600-607, doi: 10.1093/gerona/gly153.

57. D’Souza, R. F., Woodhead, J. S. T, Hedges, C. P., Zeng, N., Wan, J., et al. (2020) Increased expression of the mitochondrial derived peptide, MOTS-c, in skeletal muscle of healthy aging men is associated with myofiber composition, Aging (Albany NY), 12, 5244-5258, doi: 10.18632/aging.102944.

58. Lee, C., Wan, J., Miyazaki, B., Fang, Y., Guevara-Aguirre, J., Yen, K., Longo, V., Bartke, A., and Cohen, P. (2014) IGF-I regulates the age-dependent signaling peptide humanin, Aging Cell, 13, 958-961, doi: 10.1111/acel.12243.

59. Zarse, K., and Ristow, M. (2015) A mitochondrially encoded hormone ameliorates obesity and insulin resistance, Cell Metab., 21, 355-356, doi: 10.1016/j.cmet.2015.02.013.

60. Lee, C., Kim, K. H., and Cohen, P. (2016) MOTS-c: a novel mitochondrial-derived peptide regulating muscle and fat metabolism, Free Radic. Biol. Med., 100, 182-187, doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2016.05.015.

61. Mohtashami, Z., Singh, M. K., Salimiaghdam, N., Ozgul, M., Kenney, M. C. (2022) MOTS-c, the most recent mitochondrial derived peptide in human aging and age-related diseases, Int. J. Mol. Sci., 23, 11991, doi: 10.3390/ijms231911991.

62. Fuku, N., Pareja-Galeano, H., and Zempo, H., et al. (2015) The mitochondrial-derived peptide MOTS-c: a player in exceptional longevity? Aging Cell, 14, 921-923, doi: 10.1111/acel.12389.

63. Zempo, H., Fuku, N., Nishida, Y., Higaki, Y., Naito, H., Hara, M., and Tanaka, K. (2016) Relation between type 2 diabetes and m.1382 A>C polymorphism which occurs amino acid replacement (K14Q) of mitochondria-derived MOTS-c, FASEB J., 30, 956.1, doi: 10.1096/fasebj.30.1_supplement.956.1.

64. Cantó, C., Gerhart-Hines, Z., Feige, J. N., Lagouge, M., Noriega, L., Milne, J. C., Elliott, P. J., Puigserver, P., and Auwerx, J. (2009) AMPK regulates energy expenditure by modulating NAD+ metabolism and SIRT1 activity, Nature, 458, 1056-1060, doi: 10.1038/nature07813.

65. Price, N. L., Gomes, A. P., Ling, A. J., Duarte, F. V., Martin-Montalvo, A., et al. (2012) SIRT1 is required for AMPK activation and the beneficial effects of resveratrol on mitochondrial function, Cell Metab., 15, 675-690, doi: 10.1016/j.cmet.2012.04.003.

66. Wong, W. (2018) Going nuclear with stress, Sci. Signal., 11, eaav4285, doi: 10.1126/scisignal.aav4285.

67. Hirotsu, Y., Katsuoka, F., Funayama, R., Nagashima, T., Nishida, Y., Nakayama, K., Engel, J. D., and Yamamoto, M. (2012) Nrf2-MafG heterodimers contribute globally to antioxidant and metabolic networks, Nucleic Acids Res., 40, 10228-10239, doi: 10.1093/nar/gks827.

68. Richter, U., Lahtinen, T., Marttinen, P., Myöhänen, M., Greco, D., Cannino, G., Jacobs, H. T., Lietzén, N., Nyman, T. A., and Battersby, B. J. (2013) A mitochondrial ribosomal and RNA decay pathway blocks cell proliferation, Curr. Biol., 23, 535-541, doi: 10.1016/j.cub.2013.02.019.

69. Chepelev, N. L, Zhang, H., Liu, H., McBride, S., Seal, A. J., et al. (2013) Competition of nuclear factor-erythroid 2 factors related transcription factor isoforms, Nrf1 and Nrf2, in antioxidant enzyme induction, Redox Biol., 1, 183-189, doi: 10.1016/j.redox.2013.01.005.

70. Willyard, C. (2017) The drug-resistant bacteria that pose the greatest health threats, Nature, 543, 15, doi: 10.1038/nature.2017.21550.

71. Jornayvaz, F. R., and Shulman, G. I. (2010) Regulation of mitochondrial biogenesis, Essays Biochem., 47, 69-84, doi: 10.1042/bse0470069.

72. Mitsuishi, Y., Taguchi, K., Kawatani, Y., Shibata, T., Nukiwa, T., Aburatani, H., Yamamoto, M., and Motohashi, H. (2012) Nrf2 redirects glucose and glutamine into anabolic pathways in metabolic reprogramming, Cancer Cell, 22, 66-79, doi: 10.1016/j.ccr.2012.05.016.

73. Chen, L., Qin, Y., Liu, B., Gao, M., Li, A., Li, X., and Gong, G. (2022) PGC-1α-mediated mitochondrial quality control: molecular mechanisms and implications for heart failure, Front. Cell. Dev. Biol., 10, 871357, doi: 10.3389/fcell.2022.871357.

74. Gureev, A. P., Shaforostova, E. A., and Popov, V. N. (2019) Regulation of mitochondrial biogenesis as a way for active longevity: interaction between the Nrf2 and PGC-1alpha signaling pathways, Front. Genet., 10, 435, doi: 10.3389/fgene.2019.00435.

75. Piantadosi, C. A., Withers, C. M., Bartz, R. R., MacGarvey, N. C., Fu, P., Sweeney, T. E., Welty-Wolf, K. E., and Suliman, H. B. (2011) Heme oxygenase-1 couples activation of mitochondrial biogenesis to anti-inflammatory cytokine expression, J. Biol. Chem., 286, 16374-16385, doi: 10.1074/jbc.M110.207738.

76. Choi, H. I., Kim, H. J., Park, J. S., Kim, I. J., Bae, E. H., Ma, S. K., and Kim, S. W. (2017) PGC-1α attenuates hydrogen peroxide-induced apoptotic cell death by upregulating Nrf-2 via GSK3β inactivation mediated by activated p38 in HK-2 cells, Sci. Rep., 7, 4319, doi: 10.1038/s41598-017-04593-w.

77. Whitman, S. A., Long, M., Wondrak, G. T., Zheng, H., and Zhang, D. D. (2013) Nrf2 modulates contractile and metabolic properties of skeletal muscle in streptozotocin-induced diabetic atrophy, Exp. Cell Res., 319, 2673-2683, doi: 10.1016/j.yexcr.2013.07.015.

78. Acín-Pérez, R., Carrascoso, I., Baixauli, F., Roche-Molina, M., Latorre-Pellicer, A., et al. (2014) ROS-triggered phosphorylation of complex II by Fgr kinase regulates cellular adaptation to fuel use, Cell Metab., 19, 1020-1033, doi: 10.1016/j.cmet.2014.04.015.

79. Keerthiga, R., Pei, D. S., and Fu, A. (2021) Mitochondrial dysfunction, UPR(mt) signaling, and targeted therapy in metastasis tumor, Cell Biosci., 11, 186, doi: 10.1186/s13578-021-00696-0.

80. Kim, T. H., Hur, E. G., Kang, S. J., Kim, J. A., Thapa, D., Lee, Y. M., Ku, S. K., Jung, Y., and Kwak, M. K. (2011) Nrf2 blockade suppresses colon tumor angiogenesis by inhibiting hypoxia-induced activation of HIF-1alpha, Cancer Res., 71, 2260-2275, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-10-3007.

81. Herzig, S., and Shaw, R. J. (2018) AMPK: Guardian of metabolism and mitochondrial homeostasis, Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 19, 121-135, doi: 10.1038/nrm.2017.95.

82. Morgunova, G. V., and Klebanov, A. A. (2019) Age-related AMP-activated protein kinase alterations: from cellular energetics to longevity, Cell Biochem. Funct., 37, 169-176, doi: 10.1002/cbf.3384.

83. Jordan, S. D., and Lamia, K. A. (2013) AMPK at the crossroads of circadian clocks and metabolism, Mol. Cell. Endocrinol., 366, 163-169, doi: 10.1016/j.mce.2012.06.017.

84. Joo, M. S., Kim, W. D., Lee, K. Y., Kim, J. H., Koo, J. H., and Kim, S. G. (2016) AMPK facilitates nuclear accumulation of Nrf2 by phosphorylating at serine 550, Mol. Cell. Biol., 36, 1931-1942, doi: 10.1128/MCB.00118-16.

85. Mo, C., Wang, L., Zhang, J., Numazawa, S., Tang, H., et al. (2014) The crosstalk between Nrf2 and AMPK signal pathways is important for the anti-inflammatory effect of berberine in LPS-stimulated macrophages and endotoxin-shocked mice, Antioxid. Redox Signal., 20, 574-588, doi: 10.1089/ars.2012.5116.

86. Bendavit, G., Aboulkassim, T., Hilmi, K., Shah, S., and Batist, G. (2016) Nrf2 transcription factor can directly regulate mTOR: linking cytoprotective gene expression to a major metabolic regulator that generates redox activity, J. Biol. Chem., 291, 25476-25488, doi: 10.1074/jbc.M116.760249.

87. Shackelford, D. B., and Shaw, R. J. (2009) The LKB1-AMPK pathway: metabolism and growth control in tumour suppression, Nat. Rev. Cancer, 9, 563-575, doi: 10.1038/nrc2676.

88. Lo, S. C., and Hannink, M. (2008) PGAM5 tethers a ternary complex containing Keap1 and Nrf2 to mitochondria, Exp. Cell Res., 314, 1789-1803, doi: 10.1016/j.yexcr.2008.02.014.

89. Gao, C., Xu, Y., Liang, Z., Wang, Y., Shang, Q., et al. (2021) A novel PGAM5 inhibitor LFHP-1c protects blood-brain barrier integrity in ischemic stroke, Acta Pharm. Sin. B, 11, 1867-1884, doi: 10.1016/j.apsb.2021.01.008.

90. Ungvari, Z., Tarantini, S., Kiss, T., Wren, J. D., Giles, C. B., et al. (2018) Endothelial dysfunction and angiogenesis impairment in the ageing vasculature, Nat. Rev. Cardiol., 15, 555-565, doi: 10.1038/s41569-018-0030-z.

91. Shilovsky, G. A., Putyatina, T. S., Morgunova, G. V., Seliverstov, A. V., Ashapkin, V. V., and Skulachev, V. P. (2021) A crosstalk between the biorhythms and gatekeepers of longevity: dual role of glycogen synthase kinase-3, Biochemistry (Moscow), 86, 433-448, doi: 10.1134/S0006297921040052.

92. Shilovsky, G. A. (2022) Lability of the Nrf2/Keap/ARE cell defense system in different models of cell aging and age-related pathologies, Biochemistry (Moscow), 87, 70-85, doi: 10.1134/S0006297922010060.

93. Zinovkin R. A, Kondratenko, N. D., and Zinovkina, L. A. (2022) Does NRF2 appear to be a master regulator of mammalian aging? Biochemistry (Moscow), 87, 1465-1476, doi: 10.1134/S0006297922120045.

94. Robledinos-Antón, N., Fernández-Ginés, R., Manda, G., and Cuadrado, A. (2019) Activators and inhibitors of NRF2: a review of their potential for clinical development, Oxid. Med. Cell. Longev., 2019, 9372182, doi: 10.1155/2019/9372182.

95. Cuadrado, A., Manda, G., Hassan, A., Alcaraz, M. J., Barbas, C., et al. (2018) Transcription factor NRF2 as a therapeutic target for chronic diseases: a systems medicine approach, Pharmacol. Rev., 70, 348-383, doi: 10.1124/pr.117.014753.

96. Hushpulian, D. M., Ammal Kaidery, N., Ahuja, M., Poloznikov, A. A., Sharma, S. M., et al. (2021) Challenges and limitations of targeting the Keap1Nrf2 pathway for neurotherapeutics: Bach1 derepression to the rescue, Front. Aging Neurosci., 13, 673205, doi: 10.3389/fnagi.2021.673205.

97. Ulasov, A. V., Rosenkranz, A. A., Georgiev, G. P., and Sobolev, A. S. (2021) Keap1/ARE signaling: towards specific regulation, Life Sci., 291, 120111, doi: 10.1016/j.lfs.2021.120111.

98. Ushakova, N. A., Brodsky, E. S., Tikhonova, O. V., Dontsov, A. E., Marsova, M. V., et al. (2021) Novel extract from beetle Ulomoides dermestoides: a study of composition and antioxidant activity, Antioxidants (Basel), 10, 1055, doi: 10.3390/antiox10071055.

99. Qin, X., Xu, X., Hou, X., Liang, R., Chen, L., Hao, Y., Gao, A., Du, X., Zhao, L., Shi, Y., and Li, Q. (2022) The pharmacological properties and corresponding mechanisms of farrerol: a comprehensive review, Pharm. Biol., 60, 9-16, doi: 10.1080/13880209.2021.2006723.

100. Jovaisaite, V., and Auwerx, J. (2015) The mitochondrial unfolded protein response – synchronizing genomes, Curr. Opin. Cell. Biol., 33, 74-81, doi: 10.1016/j.ceb.2014.12.003.

101. Zinovkin, R. A., Skulachev, M. V., and Skulachev, V. P. (2016) Mitochondrial genome and longevity, Biochemistry (Moscow), 81, 1401-1405, doi: 10.1134/S0006297916120014.

102. Miskevich, D., Chaban, A., Dronina, M., Abramovich, I., Gottlieb, E., et al. (2021) Glutamine homeostasis and its role in the adaptive strategies of the blind mole rat, Spalax, Metabolites, 11, 755, doi: 10.3390/metabo11110755.

103. Galluzzi, L., Kepp, O., and Kroemer, G. (2012) Mitochondria: master regulators of danger signalling, Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 13, 780-788, doi: 10.1038/nrm3479.

104. Miller, B., Kim, S. J., Kumagai, H., Yen, K., and Cohen, P. (2022) Mitochondria-derived peptides in aging and healthspan, J. Clin. Invest., 132, e158449, doi: 10.1172/JCI158449.

105. Waters, C. M., and Bassler, B. L. (2005) Quorum sensing: cell-to-cell communication in bacteria, Annu. Rev. Cell Dev. Biol., 21, 319-346, doi: 10.1146/annurev.cellbio.21.012704.131001.