БИОХИМИЯ, 2022, том 87, вып. 11, с. 1709–1719
УДК 577.21
Spata2L подавляет TLR4‑опосредованный сигнальный путь, способствуя деубиквитинированию TRAF6 и TAK1 при участии CYLD
1 Shanghai Institute of Immunology, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, 200025 Shanghai, China
2 Department of Immunology and Microbiology, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, 200025 Shanghai, China
3 Department of Biochemistry and Molecular Cell Biology, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, 200025 Shanghai, China
4 The Research Center for Traditional Chinese Medicine, Shanghai Institute of Infectious Diseases and Biosecurity, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, 201203 Shanghai, China
5 Center for Traditional Chinese Medicine and Immunology Research, School of Basic Medical Sciences, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, 201203 Shanghai, China
Поступила в редакцию 02.02.2022
После доработки 13.07.2022
Принята к публикации 15.08.2022
DOI: 10.31857/S032097252211015X
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: воспаление, TLR4, деубиквитинирование, CYLD, Spata2L, Spata2.
Аннотация
Toll‑подобный рецептор 4 (TLR4, Toll‑like receptor) представляет собой ключевой рецептор распознавания паттерна (key pattern recognition), который может быть активирован бактериальным липополисахаридом (LPS) и вызвать воспалительный ответ. Для защиты организма от микробных инфекций необходима активация TLR4. Однако в связи с тем, что гиперактивация TLR4 также приводит к отрицательным последствиям и воспалительным процессам, процесс его активации должен контролироваться механизмами отрицательной регуляции, среди которых наиболее важным может быть деубиквитинирование ключевых сигнальных молекул, происходящее при участии деубиквитинирующих ферментов (DUB, deubiquitinating enzymes). Белок CYLD является членом семейства убиквитин-специфичных процессирующих протеаз (USP, ubiquitin-specific-processing protease) этих деубиквитинирующих ферментов и действует как ключевой негативный регулятор TLR4-зависимых воспалительных ответов, вызывая отщепление полиубиквитиновых цепей от сигнальных молекул, таких как белки TRAF6 и TAK1. Нарушение регуляции активности CYLD вносит существенный вклад в возникновение состояний, ассоциированных с воспалительными процессами. Однако остаются открытыми вопросы, касающиеся регуляции активности CYLD в процессе воспалительного ответа. Недавно нами и другими авторами было показано, что белок Spata2 функционирует как важный партнёр CYLD в регуляции его ферментативной активности и связывания субстратов. В настоящей работе нами было показано, что Spata2-подобный белок Spata2L может также образовывать комплекс с белком CYLD и ингибировать TLR4-зависимый воспалительный ответ. Нами было показано, что белок Spata2L конститутивно взаимодействует с CYLD, и что дефицит белка Spata2L усиливает индуцированную LPS активацию NF‑κB и экспрессию генов провоспалительных цитокинов. Конкретно, белок Spata2L усиливал CYLD-опосредованное деубиквитинирование белков TRAF6 и TAK1, вероятно, путём повышения ферментативной активности CYLD. Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что белок Spata2L является впервые выявленным регулятором активности CYLD, дают новые представления о регуляторных механизмах, лежащих в основе роли CYLD в TLR4-зависимой передаче сигнала, и предполагают возможные мишени для модуляции воспалительных процессов, индуцируемых TLR‑4.
Текст статьи
Сноски
* Адресат для корреспонденции.
# Авторы внесли равный вклад в работу.
Финансирование
Эта работа была выполнена при грантовой поддержке Национальной программы ключевых исследований и разработок Китая (2021YFA1301400), Основного проекта поддержки науки и технологий муниципалитета г. Шанхай (ZD2021CY001), Национального фонда естественных наук Китая (31770818) и Шанхайской комиссии по науке и технологиям (21ZR1456300).
Вклад авторов
X.-D. Yang – разработка проекта; Z. Zhang и S. Zhang – проведение экспериментов; X. Jiang, D. Wu и Y. Du – участие в проведении экспериментов; Z. Zhang, X. Jiang и X.-D. Yang – анализ полученных результатов и подготовка текста статьи; X.-D. Yang – руководство проектом.
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в финансовой или какой-либо иной сфере.
Соблюдение этических норм
Были соблюдены все международные, национальные и институциональные рекомендации по уходу и использованию животных.
Дополнительные материалы
Приложение к статье опубликовано на английском языке на сайте издательства Springer (https://doi.org/10.1134/S0006297922090085).
Список литературы
1. Hennessy, E. J., Parker, A. E., and O’Neill, L. A. (2010) Targeting Toll-like receptors: emerging therapeutics, Nat. Rev. Drug Discov., 9, 293-307, doi: 10.1038/nrd3203.
2. Netea, M. G., Wijmenga, C., and O’Neill, L. A. (2012) Genetic variation in Toll-like receptors and disease susceptibility, Nat. Immunol., 13, 535-542, doi: 10.1038/ni.2284.
3. Murray, P. J., and Smale, S. T. (2012) Restraint of inflammatory signaling by interdependent strata of negative regulatory pathways, Nat. Immunol., 13, 916-924, doi: 10.1038/ni.2391.
4. Caballero, S., and Pamer, E. G. (2015) Microbiota-mediated inflammation and antimicrobial defense in the intestine, Annu. Rev. Immunol., 33, 227-256, doi: 10.1146/annurev-immunol-032713-120238.
5. Fitzgerald, K. A., and Kagan, J. C. (2020) Toll-like receptors and the control of immunity, Cell, 180, 1044-1066, doi: 10.1016/j.cell.2020.02.041.
6. Chen, Z. J. (2012) Ubiquitination in signaling to and activation of IKK, Immunol. Rev., 246, 95-106, doi: 10.1111/j.1600-065X.2012.01108.x.
7. Adhikari, A., Xu, M., and Chen, Z. J. (2007) Ubiquitin-mediated activation of TAK1 and IKK, Oncogene, 26, 3214-3226, doi: 10.1038/sj.onc.1210413.
8. Carpenter, S., and O’Neill, L. A. (2009) Recent insights into the structure of Toll-like receptors and post-translational modifications of their associated signalling proteins, Biochem. J., 422, 1-10, doi: 10.1042/bj20090616.
9. Xia, Z. P., Sun, L., Chen, X., Pineda, G., Jiang, X., et al. (2009) Direct activation of protein kinases by unanchored polyubiquitin chains, Nature, 461, 114-119, doi: 10.1038/nature08247.
10. Reiley, W. W., Jin, W., Lee, A. J., Wright, A., Wu, X., et al. (2007) Deubiquitinating enzyme CYLD negatively regulates the ubiquitin-dependent kinase Tak1 and prevents abnormal T cell responses, J. Exp. Med., 204, 1475-1485, doi: 10.1084/jem.20062694.
11. Thiefes, A., Wolf, A., Doerrie, A., Grassl, G. A., Matsumoto, K., et al. (2006) The Yersinia enterocolitica effector YopP inhibits host cell signalling by inactivating the protein kinase TAK1 in the IL-1 signalling pathway, EMBO Rep., 7, 838-44, doi: 10.1038/sj.embor.7400754.
12. Lamb, A., Yang, X. D., Tsang, Y. H., Li, J. D., Higashi, H., et al. (2009) Helicobacter pylori CagA activates NF-kappaB by targeting TAK1 for TRAF6-mediated Lys 63 ubiquitination, EMBO Rep., 10, 1242-1249, doi: 10.1038/embor.2009.210.
13. Fan, Y., Yu, Y., Shi, Y., Sun, W., Xie, M., et al. (2010) Lysine 63-linked polyubiquitination of TAK1 at lysine 158 is required for tumor necrosis factor alpha- and interleukin-1beta-induced IKK/NF-kappaB and JNK/AP-1 activation, J. Biol. Chem., 285, 5347-5360, doi: 10.1074/jbc.M109.076976.
14. Li, Q., Yan, J., Mao, A. P., Li, C., Ran, Y., et al. (2011) Tripartite motif 8 (TRIM8) modulates TNFα- and IL-1β-triggered NF-κB activation by targeting TAK1 for K63-linked polyubiquitination, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 108, 19341-19346, doi: 10.1073/pnas.1110946108.
15. Zandi, E., Rothwarf, D. M., Delhase, M., Hayakawa, M., and Karin, M. (1997) The IkappaB kinase complex (IKK) contains two kinase subunits, IKKalpha and IKKbeta, necessary for IkappaB phosphorylation and NF-kappaB activation, Cell, 91, 243-252, doi: 10.1016/s0092-8674(00)80406-7.
16. Wang, C., Deng, L., Hong, M., Akkaraju, G. R., Inoue, J., et al. (2001) TAK1 is a ubiquitin-dependent kinase of MKK and IKK, Nature, 412, 346-351, doi: 10.1038/35085597.
17. Israël, A. (2010) The IKK complex, a central regulator of NF-kappaB activation, Cold Spring Harb Perspect. Biol., 2, a000158, doi: 10.1101/cshperspect.a000158.
18. Silverman, N., and Maniatis, T. (2001) NF-kappaB signaling pathways in mammalian and insect innate immunity, Genes Dev., 15, 2321-42, doi: 10.1101/gad.909001.
19. Kawai, T., and Akira, S. (2007) Signaling to NF-kappaB by Toll-like receptors, Trends Mol. Med., 13, 460-469, doi: 10.1016/j.molmed.2007.09.002.
20. Yu, Y., Ge, N., Xie, M., Sun, W., Burlingame, S., et al. (2008) Phosphorylation of Thr-178 and Thr-184 in the TAK1 T-loop is required for interleukin (IL)-1-mediated optimal NFkappaB and AP-1 activation as well as IL-6 gene expression, J. Biol. Chem., 283, 24497-24505, doi: 10.1074/jbc.M802825200.
21. Mao, R., Fan, Y., Mou, Y., Zhang, H., Fu, S., et al. (2011) TAK1 lysine 158 is required for TGF-β-induced TRAF6-mediated Smad-independent IKK/NF-κB and JNK/AP-1 activation, Cell. Signal., 23, 222-227, doi: 10.1016/j.cellsig.2010.09.006.
22. Sun, S. C. (2010) CYLD: a tumor suppressor deubiquitinase regulating NF-kappaB activation and diverse biological processes, Cell Death Differ., 17, 25-34, doi: 10.1038/cdd.2009.43.
23. Rothschild, D. E., McDaniel, D. K., Ringel-Scaia, V. M., and Allen, I. C. (2018) Modulating inflammation through the negative regulation of NF-κB signaling, J. Leukoc. Biol., doi: 10.1002/jlb.3mir0817-346rrr.
24. Lork, M., Verhelst, K., and Beyaert, R. (2017) CYLD, A20 and OTULIN deubiquitinases in NF-κB signaling and cell death: so similar, yet so different, Cell Death Differ., 24, 1172-1183, doi: 10.1038/cdd.2017.46.
25. Mathis, B. J., Lai, Y., Qu, C., Janicki, J. S., and Cui, T. (2015) CYLD-mediated signaling and diseases, Curr. Drug Target, 16, 284-294, doi: 10.2174/1389450115666141024152421.
26. Yang, X. D., Li, W., Zhang, S., Wu, D., Jiang, X., et al. (2020) PLK4 deubiquitination by Spata2-CYLD suppresses NEK7-mediated NLRP3 inflammasome activation at the centrosome, EMBO J., 39, e102201, doi: 10.15252/embj.2019102201.
27. Kupka, S., De Miguel, D., Draber, P., Martino, L., Surinova, S., et al. (2016) SPATA2-mediated binding of CYLD to HOIP enables CYLD recruitment to signaling complexes, Cell Rep., 16, 2271-80, doi: 10.1016/j.celrep.2016.07.086.
28. Wagner, S. A., Satpathy, S., Beli, P., and Choudhary, C. (2016) SPATA2 links CYLD to the TNF-α receptor signaling complex and modulates the receptor signaling outcomes, EMBO J, 35, 1868-1884, doi: 10.15252/embj.201694300.
29. Elliott, P. R., Leske, D., Hrdinka, M., Bagola, K., Fiil, B. K., et al. (2016) SPATA2 links CYLD to LUBAC, activates CYLD, and controls LUBAC signaling, Mol. Cell, 63, 990-1005, doi: 10.1016/j.molcel.2016.08.001.
30. Schlicher, L., Wissler, M., Preiss, F., Brauns-Schubert, P., Jakob, C., et al. (2016) SPATA2 promotes CYLD activity and regulates TNF-induced NF-κB signaling and cell death, EMBO Rep., 17, 1485-1497, doi: 10.15252/embr.201642592.
31. Wei, R., Xu, L. W., Liu, J., Li, Y., Zhang, P., et al. (2017) SPATA2 regulates the activation of RIPK1 by modulating linear ubiquitination, Genes Dev., 31, 1162-1176, doi: 10.1101/gad.299776.117.
32. Tokunaga, F., Sakata, S., Saeki, Y., Satomi, Y., Kirisako, T., et al. (2009) Involvement of linear polyubiquitylation of NEMO in NF-kappaB activation, Nat. Cell Biol., 11, 123-132, doi: 10.1038/ncb1821.
33. Tokunaga, F., Nakagawa, T., Nakahara, M., Saeki, Y., Taniguchi, M., et al. (2011) SHARPIN is a component of the NF-κB-activating linear ubiquitin chain assembly complex, Nature, 471, 633-636, doi: 10.1038/nature09815.
34. Emmerich, C. H., Schmukle, A. C., and Walczak, H. (2011) The emerging role of linear ubiquitination in cell signaling, Sci. Signal., 4, re5, doi: 10.1126/scisignal.2002187.
35. Qian, W., Li, Q., Wu, X., Li, W., Li, Q., et al. (2020) Deubiquitinase USP29 promotes gastric cancer cell migration by cooperating with phosphatase SCP1 to stabilize Snail protein, Oncogene, 39, 6802-6815, doi: 10.1038/s41388-020-01471-0.
36. Lopez-Castejon, G., and Edelmann, M. J. (2016) Deubiquitinases: novel therapeutic targets in immune surveillance, Mediators Inflamm., 2016, 3481371, doi: 10.1155/2016/3481371.
37. Harrigan, J. A., Jacq, X., Martin, N. M., and Jackson, S. P. (2018) Deubiquitylating enzymes and drug discovery: emerging opportunities, Nat. Rev. Drug Discov., 17, 57-78, doi: 10.1038/nrd.2017.152.
38. Sowa, M. E., Bennett, E. J., Gygi, S. P., and Harper, J. W. (2009) Defining the human deubiquitinating enzyme interaction landscape, Cell, 138, 389-403, doi: 10.1016/j.cell.2009.04.042.