БИОХИМИЯ, 2022, том 87, вып. 9, с. 1318–1333

УДК 5.57.577

Дисфункция генов, ассоциируемых с канцерогенезом и апоптозом, развивающаяся в гипоталамусе самцов мышей под влиянием хронического социального стресса

© 2022 А.Г. Галямина 1#, Д.А. Смагин 1#, И.Л. Коваленко 1, О.Е. Редина 1, В.Н. Бабенко 1, Н.Н. Кудрявцева 1,2*natnik@bionet.nsc.ru

1 ФИЦ Институт цитологии и генетики СО РАН, 630090 Новосибирск, Россия

2 Институт физиологии имени И.П. Павлова РАН, 199034 Санкт-Петербург, Россия

Поступила в редакцию 15.08.2022
После доработки 25.08.2022
Принята к публикации 25.08.2022

DOI: 10.31857/S032097252209010X

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: апоптоз, канцерогенез, RNA-Seq, ДЭГ, гипоталамус, хронический социальный стресс.

Аннотация

Хронический социальный стресс, вызванный ежедневными агонистическими взаимодействиями, приводит к развитию смешанного тревожно/депрессивного расстройства, которое сопровождается формированием психогенного иммунодефицита и стимуляцией онкологических процессов, а также многими нейрогеномными изменениями в мозге самцов мышей. Целью исследования было выявить дифференциально экспрессирующиеся гены (ДЭГ), ассоциируемые с механизмами канцерогенеза и апоптоза в гипоталамусе депрессивных мышей и, для сравнения, у агрессивных самцов мышей с позитивным социальным опытом в межсамцовых конфронтациях. Для получения животных с 20‑дневным альтернативным социальным опытом (побед и поражений) была использована модель хронического социального конфликта. Результаты транскриптомного анализа (RNA-Seq) выявили сходные изменения многих ДЭГ у агрессивных и депрессивных животных по отношению к контрольному состоянию, однако число генов и выраженность изменений их экспрессии были существенно меньше у агрессивных, чем у депрессивных самцов. Можно полагать, что однонаправленное изменение экспрессии генов, ассоциированных с процессами онкогенеза и апоптоза, может быть следствием длительного стрессирующего воздействия разной выраженности в гипоталамусе самцов обеих экспериментальных групп. Кроме того, были выделены 26 генов, не изменивших экспрессию у агрессивных животных, которые могут рассматриваться как провоцирующие развитие канцерогенеза или ингибирующие апоптоз. В результате анализа данных были выделены гены Akt1, Bag6, Foxp4, Mapk3, Mapk8, Nol3, Pdcd10 и Xiap, экспрессия которых в наибольшей степени была скоррелирована с экспрессией других ДЭГ, что позволяет выдвинуть их на роль генов, кодирующих белки, обеспечивающие скоординированность нейрогеномных изменений в гипоталамусе. Дальнейшее изучение роли этих генов может быть полезным для разработки методов фармакологической коррекции психосоматических патологий.

Текст статьи

Пожалуйста, введите код, чтобы получить PDF файл с полным текстом статьи:

captcha

Сноски

* Адресат для корреспонденции.

# Авторы внесли равный вклад в работу.

Финансирование

Работа выполнена при финансовой поддержке Российского научного фонда (грант № 22-75-10095).

Благодарности

Авторы благодарны ЦКП Геноаналитика (http://genoanalytica.ru/, Москва, Россия) за проведение технологической части эксперимента и первичный статистический анализ. Авторы также благодарны Н.А. Шевчуку за коррекцию английской версии манускрипта (shevchuk-editing.com).

Вклад авторов

Галямина А.Г., Смагин Д.А., Коваленко И.Л. – проведение экспериментов; Редина О.Е., Бабенко В.Н. – обсуждение результатов исследования; Кудрявцева Н.Н., Галямина А.Г., Смагин Д.А. – написание текста; Кудрявцева Н.Н. – концепция.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Соблюдение этических норм

Все экспериментальные процедуры осуществляли в соответствии с международными правилами проведения экспериментов с животными (Directive 2010/63/EU of the European Parliament and of the Council on the protection of animals used for scientific purposes). Применяемые методики для изучения поведения у мышей были одобрены Научной комиссией № 9 Института цитологии и генетики СО РАН (Март, 24, 2010, N 613).

Дополнительные материалы

Приложение. Таблица 1.

Приложение. Таблица 2.

Приложение. Таблица 3.

Приложение. Таблица 4.

Приложение. Таблица 5.

Приложение. Таблица 6.

Список литературы

1. Kudryavtseva, N. N., Bakshtanovskaya, I. V., Koryakina, L. A. (1991) Social model of depression in mice of C57BL/6J strain, Pharmacol. Biochem. Behav., 38, 315-320, doi: 10.1016/0091-3057(91)90284-9.

2. Galyamina, A. G., Kovalenko, I. L., Smagin, D. A., and Kudryavtseva, N. N. (2017). Interaction of depression and anxiety in the development of mixed anxiety/depression disorder. Experimental studies of the mechanisms of comorbidity, Neurosci. Behav. Physiol., 47, 699-713, doi: 10.1007/s11055-017-0458-3.

3. Kudryavtseva, N. N. (2021) Development of mixed anxiety/depression-like state as a consequence of chronic anxiety: review of experimental data, Curr. Top. Behav. Neurosci., 54, 125-152, doi: 10.1007/7854_2021_248.

4. Devoino, L. V., Alperina, E. L., Kudryavtseva, N. N., and Popova, N. K. (1993) Immune responses in male mice with aggressive and submissive behavior patterns: strain differences, Brain. Behav. Immun., 7, 91-96, doi: 10.1006/brbi.1993.1009.

5. Devoino, L., Idova, G., Alperina, E., and Cheido, M. (1994) Brain neuromediator systems in the immune response control: pharmacological analysis of pre- and postsynaptic mechanisms, Brain Res., 633, 267-274, doi: 10.1016/0006-8993(94)91548-2.

6. Попова Н. А., Ильницкая С. И., Колесникова Л. А., Каледин, В. И., Кудрявцева, Н. Н. (1996) Влияние социального конфликта на некоторые параметры неспецифической резистентности у мышей, Росс. Физиол. Журн. им. И.М. Сеченова, 82, 12-17.

7. Тендитник М. В., Шурлыгина А. В., Мельникова Е. В., Кудрявцева Н. Н., Труфакин В. А. (2004) Изменение субпопуляционного состава лимфоцитов иммунокомпетентных органов мышей под влиянием хронического социального стресса, Росс. Физиол. Журн. им. И.М. Сеченова, 90, 1522-1529.

8. Тендитник М. В., Шурлыгина А. И., Мельникова Е. В., Пантелеева Н. Г., Смагин Д. А., и др. (2010) Эффекты диазепама на субпопуляционный состав лимфоцитов иммунокомпетентных органов тревожных самцов мышей, Бюлл. СО РАМН, 30, 46-50.

9. Gryazeva, N. I. Shurlygina, A. V. Verbitskaya, L. V. Mel’nikova, E. V. Kudryavtseva, N. N., et al. (2001) Changes in various measures of immune status in mice subject to chronic social conflict, Neurosci. Behav. Physiol., 31, 1, 75-81, doi: 10.1023/a:1026634532698.

10. Kudryavtseva, N. N., Shurlygina, A. V., Galyamina, A. G., Smagin, D. A., Popova, N. A., et al. (2019). Immunopathology of mixed anxiety/depression disorder: An experimental approach to studies of immunodeficiency state (review), Neurosci. Behav. Physiol., 49, 384-398, doi: 10.1007/s11055-019-00745-9.

11. Кудрявцева Н. Н., Шурлыгина А. В., Мельникова Е. В., Тендитник М. В., Бондарь Н.П., и др. (2011) Нарушение клеточного цикла в тимусе и селезенке у самцов мышей под влиянием хронического социального стресса: эффекты диазепама, Бюлл. Экспер. Биол. Мед., 151, 391-394, doi: 10.1007/s10517-011-1343-7.

12. Каледин В. И., Кудрявцева Н. Н. (1992) Социальный конфликт и рост опухоли, Доклад. Ак. Наук, 234, 1117-1120.

13. Каледин В. И., Тендитник М. В., Николин В. П., Попова Н. А., Кудрявцева Н. Н. (2006) Влияние психоэмоционального состояния на рост и метастазирование опухоли Льюис у мышей, Докл. Биол. Наук, 406, 57-59.

14. Kudryavtseva, N. N., Tenditnik, M. V., Nikolin, V. P., Popova, N. A., and Kaledin, V. I. (2007) The influence of psychoemotional status on metastasis of Lewis lung carcinoma and hepatocarcinoma-29 in mice of C57BL/6J and CBA/Lac strains, Exp. Oncol., 29, 35-38.

15. Dubois, C., Vanden Abeele, F., and Prevarskaya, N. (2013) Targeting apoptosis by the remodelling of calcium-transporting proteins in cancerogenesis, FEBS J., 280, 5500-5510, doi: 10.1111/febs.12246.

16. Kędzierska, H., and Piekiełko-Witkowska, A. (2017) Splicing factors of SR and hnRNP families as regulators of apoptosis in cancer, Cancer Lett., 396, 53-65, doi: 10.1016/j.canlet.2017.03.013.

17. Hanahan, D., and Weinberg, R. A. (2000) The hallmarks of cancer, Cell, 100, 57-70, doi: 10.1016/s0092-8674(00)81683-9.

18. Gross, A. L., Gallo, J. J., and Eaton, W. W. (2010) Depression and cancer risk: 24 years of follow-up of the Baltimore Epidemiologic Catchment Area sample, Cancer Causes Control, 21, 191-199, doi: 10.1007/s10552-009-9449-1.

19. Jia, Y., Li, F., Liu, Y. F., Zhao, J. P., Leng, M. M., et al. (2017) Depression and cancer risk: a systematic review and meta-analysis, Public Health, 149, 138-148, doi: 10.1016/j.puhe.2017.04.026.

20. McEwen, B. S. (2016) Stress-induced remodeling of hippocampal CA3 pyramidal neurons, Brain Res., 1645, 50-54, doi: 10.1016/j.brainres.2015.12.043.

21. Patel, D., Anilkumar, S., Chattarji, S., and Buwalda, B. (2018) Repeated social stress leads to contrasting patterns of structural plasticity in the amygdala and hippocampus, Behav. Brain Res., 347, 314-324, doi: 10.1016/j.bbr.2018.03.034.

22. Коваленко И. Л., Смагин Д. А., Галямина А. Г., Орлов Ю. Л., Кудрявцева Н. Н. (2016) Изменение экспрессии дофаминергических генов в структурах мозга самцов мышей под влиянием хронического социального стресса: данные RNA-seq, Мол. Биол., 50, 184-187, doi: 10.18699/VJ20.42-o.

23. Babenko, V. N., Smagin, D. A., Kovalenko, I. L., Galyamina, A. G., and Kudryavtseva, N. N. (2020). Differentially expressed genes of the Slc6a family as markers of altered brain neurotransmitter system function in pathological states in mice, Neurosci. Behav. Physiol., 50, 199-209, doi: 10.1007/s11055-019-00888-9.

24. Kudryavtseva, N. N., Smagin, D. A., Kovalenko, I. L., Galyamina, A. G., Vishnivetskaya, G. B., et al. (2017) Serotonergic genes in the development of anxiety/depression-like state and pathology of aggressive behavior in male mice: RNA-seq data, Mol. Biol., 51, 251-262, doi: 10.7868/S0026898417020136.

25. Smagin, D. A., Kovalenko, I. L., Galyamina, A. G., Bragin, A. O., Orlov, Y. L., et al. (2016) Dysfunction in ribosomal gene expression in the hypothalamus and hippocampus following chronic social defeat stress in male mice as revealed by RNA-Seq, Neural Plast., 2016, 3289187, doi: 10.1155/2016/3289187.

26. Smagin, D. A., Galyamina, A. G., Kovalenko, I. L., Babenko, V. N., and Kudryavtseva, N. N. (2019) Aberrant expression of collagen gene family in the brain regions of male mice with behavioral psychopathologies induced by chronic agonistic interactions, Biomed. Res. Int., 2019, 7276389, doi: 10.1155/2019/7276389.

27. Redina, O., Babenko, V., Smagin, D., Kovalenko, I., Galyamina, A., et al. (2020) Gene expression changes in the ventral tegmental area of male mice with alternative social behavior experience in chronic agonistic interactions, Int. J. Mol. Sci., 21, 6599, doi: 10.3390/ijms21186599.

28. Redina, O. E., Babenko, V. N., Smagin, D. A., Kovalenko, I. L., Galyamina, A. G., et al. (2021) Correlation of expression changes between genes controlling 5-HT synthesis and genes Crh and Trh in the midbrain raphe nuclei of chronically aggressive and defeated male mice, Genes (Basel), 12, 1811, doi: 10.3390/genes12111811.

29. Troubat, R., Barone, P., Leman, S., Desmidt, T., Cressant, A., et al. (2021) Neuroinflammation and depression: A review, Eur. J. Neurosci., 53, 151-171, doi: 10.1111/ejn.14720.

30. Juruena, M. F., Bocharova, M., Agustini, B., and Young, A. H. (2018) Atypical depression and non-atypical depression: Is HPA axis function a biomarker? A systematic review, J. Affect. Disord., 233, 45-67, doi: 10.1016/j.jad.2017.09.052.

31. Carrera-Gonzalez, M. P., Ramirez-Exposito, M. J., de Saavedra, J. M., Sanchez-Agesta, R., Mayas, M. D., et al. (2011) Hypothalamus-pituitary-thyroid axis disruption in rats with breast cancer is related to an altered endogenous oxytocin/insulin-regulated aminopeptidase (IRAP) system, Tumour Biol., 32, 543-549, doi: 10.1007/s13277-010-0149-y.

32. Zuloaga, D. G., Carbone, D. L., Quihuis, A., Hiroi, R., Chong, D. L., et al. (2012) Perinatal dexamethasone-induced alterations in apoptosis within the hippocampus and paraventricular nucleus of the hypothalamus are influenced by age and sex, Neurosci. Res., 90, 1403-1412, doi:  10.1002/jnr.23026.

33. Buttenschon, H. N., Krogh, J., Nielsen, M. N., Kaerlev, L., Nordentoft, M., et al. (2017) Association analyses of depression and genes in the hypothalamus-pituitary-adrenal axis, Acta Neuropsychiatr., 29, 59-64, doi: 10.1017/neu.2016.26.

34. Kudryavtseva, N. N. (1991) A sensory contact model for the study of aggressive and submissive behavior in male mice, Aggress. Behav., 17, 285-291, doi: 10.1002/1098-2337(1991)17:5<285::AID-AB2480170505>3.0.CO;2-P.

35. Kudryavtseva, N. N. (2000) Agonistic behavior: A model, experimental studies, and perspectives, Neurosci. Behav. Physiol., 30, 293-305, doi: 10.1007/BF02471782.

36. Kudryavtseva, N. N., Smagin, D. A., Kovalenko, I. L., and Vishnivetskaya, G. B. (2014) Repeated positive fighting experience in male inbred mice, Nat. Protoc., 9, 2705-2717, doi: 10.1038/nprot.2014.156.

37. Boyadjieva, N. I., and Sarkar, D. K. (2013) Microglia play a role in ethanol-induced oxidative stress and apoptosis in developing hypothalamic neurons, Alcohol. Clin. Exp. Res., 37, 252-262, doi: 10.1111/j.1530-0277.2012.01889.x.

38. Moraes, J. C., Coope, A., Morari, J., Cintra, D. E.., Roman, E. A., et al. (2009) High-fat diet induces apoptosis of hypothalamic neurons, PLoS One, 4, e5045, doi: 10.1371/journal.pone.0005045.

39. Babenko, V. N., Smagin, D. A., Galyamina, A. G., Kovalenko, I. L., and Kudryavtseva, N. N. (2018) Altered Slc25 family gene expression as markers of mitochondrial dysfunction in brain regions under experimental mixed anxiety/depression-like disorder, BMC Neurosci., 19, 79, doi: 10.1186/s12868-018-0480-6.

40. Fritsch, M., Günther, S. D., Schwarzer, R., Albert, M. C., Schorn, F., et al. (2019) Caspase-8 is the molecular switch for apoptosis, necroptosis and pyroptosis, Nature, 575, 683-687, doi: 10.1038/s41586-019-1770-6.

41. Muthu, M., Cheriyan, V. T., and Rishi, A. K. (2015) CARP-1/CCAR1: a biphasic regulator of cancer cell growth and apoptosis, Oncotarget, 6, 6499-6510, doi: 10.18632/oncotarget.3376.

42. Wang, Q., Ye, S., Chen, X., Xu, P., Li, K., et al. (2019) Mitochondrial NOS1 suppresses apoptosis in colon cancer cells through increasing SIRT3 activity, Biochem. Biophys. Res. Commun., 515, 517-523, doi: 10.1016/j.bbrc.2019.05.114.

43. Roberts, A. W., Wei, A. H., and Huang, D. C. S. (2021) BCL2 and MCL1 inhibitors for hematologic malignancies, Blood, 138, 1120-1136, doi: 10.1182/blood.2020006785.

44. AACR Project GENIE Consortium (2017) AACR Project GENIE: Powering Precision Medicine through an International Consortium, Cancer Discov., 7, 818-831, doi: 10.1158/2159-8290.CD-17-0151.

45. Osorio, F. G., Soria-Valles, C., Santiago-Fernández, O., Bernal, T., Mittelbrunn, M., et al. (2016) Loss of the proteostasis factor AIRAPL causes myeloid transformation by deregulating IGF-1 signaling, Nat. Med., 22, 91-96, doi: 10.1038/nm.4013.

46. Zhang, G., and Zhang, G. (2019) Upregulation of FoxP4 in HCC promotes migration and invasion through regulation of EMT, Oncol. Lett., 17, 3944-3951, doi: 10.3892/ol.2019.10049.

47. Hua, X., Chen, J., and Wu, L. (2019) Identification of candidate biomarkers associated with apoptosis in melanosis coli: GNG5, LPAR3, MAPK8, and PSMC6, Biosci. Rep., 39, BSR20181369, doi: 10.1042/BSR20181369.

48. Xu, P., Zhang, G., Hou, S., and Sha, L. G. (2018) MAPK8 mediates resistance to temozolomide and apoptosis of glioblastoma cells through MAPK signaling pathway, Biomed. Pharmacother., 106, 1419-1427, doi: 10.1016/j.biopha.2018.06.084.

49. Chen, W., Zheng, G., Huang, J., Zhu, L., Li, W., et al. (2021) CircMED13L_012 promotes lung adenocarcinoma progression by upregulation of MAPK8 mediated by miR-433-3p, Cancer Cell Int., 21, 111, doi: 10.1186/s12935-021-01811-4.

50. Sohn, E. J., Shin, M. J., Eum, W. S., Kim, D. W., Yong, J. I., et al. (2016) Tat-NOL3 protects against hippocampal neuronal cell death induced by oxidative stress through the regulation of apoptotic pathways, Int. J. Mol. Med., 38, 225-235, doi: 10.3892/ijmm.2016.2596.

51. Valentino, M., Dejana, E., and Malinverno, M. (2020) The multifaceted PDCD10/CCM3 gene, Genes Dis., 8, 798-813, doi: 10.1016/j.gendis.2020.12.008.

52. Zhang, H., Ma, X., Deng, X., Chen, Y., Mo, X., et al. (2012) PDCD10 interacts with STK25 to accelerate cell apoptosis under oxidative stress, Front. Biosci. (Landmark Ed), 17, 2295-2305, doi: 10.2741/4053.

53. Dong, C., Fan, B., Ren, Z., Liu, B., and Wang, Y. (2021) CircSMARCA5 facilitates the progression of prostate cancer through miR-432/PDCD10 axis, Cancer Biother. Radiopharm., 36, 70-83, doi: 10.1089/cbr.2019.3490.

54. Urfali-Mamatoglu, C., Kazan, H. H., and Gündüz, U. (2018) Dual function of programmed cell death 10 (PDCD10) in drug resistance, Biomed. Pharmacother., 101, 129-136, doi: 10.1016/j.biopha.2018.02.020.

55. Liu, J., Chen, Z., Cui, Y., Wei, H., Zhu, Z., et al. (2020) Berberine promotes XIAP-mediated cells apoptosis by upregulation of miR-24-3p in acute lymphoblastic leukemia, Aging (Albany NY), 12, 3298-3311, doi: 10.18632/aging.102813.

56. Yang, W.Z., Zhou, H., Yan, Y. (2018) XIAP underlies apoptosis resistance of renal cell carcinoma cells, Mol. Med. Rep., 17, 125–130, doi: 10.3892/mmr.2017.7925.

57. Saraei, R., Soleimani, M., Movassaghpour Akbari, A. A, Farshdousti Hagh, M., Hassanzadeh, A., et al. (2018) The role of XIAP in resistance to TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) in leukemia, Biomed. Pharmacother., 107, 1010-1019, doi: 10.1016/j.biopha.2018.08.065.

58. Pfeffer, C. M., and Singh, A. T. K. (2018) Apoptosis: A target for anticancer therapy, Int. J. Mol. Sci., 19, 448, doi: 10.3390/ijms19020448.

59. Ильницкая С. И., Николин В. П., Попова Н. А., Августинович Д. Ф., Каледин В. И., и др. (2009) Влияние этанола на процессы метастазирования аденокрациномы Льюис у самцов мышей с разным эмоциональным состоянием, Росс. Физиол. Журн. им. И.М. Сеченова, 95, 74-78.

60. Kaledin, V. I., Ilnitskaya, S. I., Nikolin, V. P., Popova, N. A., Smagin, D. A., et al. (2009) Limiting effect of diazepam on Lewis lung carcinoma metastasis in anxious male mice, Exp. Oncol., 31, 62-64.

61. Strange, K. S., Kerr, L. R., Andrews, H. N., Emerman, J. T., and Weinberg, J. (2000) Psychosocial stressors and mammary tumor growth: an animal model, Neurotoxicol. Teratol., 22, 89-102, doi: 10.1016/s0892-0362(99)00049-5.

62. Wu, X., Liu, B. J., Ji, S., Wu, J. F., Xu, C. Q., et al. (2015) Social defeat stress promotes tumor growth and angiogenesis by upregulating vascular endothelial growth factor/extracellular signal-regulated kinase/matrix metalloproteinase signaling in a mouse model of lung carcinoma, Mol. Med. Rep., 12, 1405-1412, doi: 10.3892/mmr.2015.3559.

63. Spiegel, D., and Sephton, S. E. (2001) Psychoneuroimmune and endocrine pathways in cancer: effects of stress and support, Semin. Clin. Neuropsychiatry, 6, 252-265, doi: 10.1053/scnp.2001.26995.

64. Vegas, O., Beitia, G., Sánchez-Martin, J. R., Arregi, A., and Azpiroz, A. (2004) Behavioral and neurochemical responses in mice bearing tumors submitted to social stress, Behav. Brain Res., 155, 125-134, doi: 10.1016/j.bbr.2004.04.006.

65. Azpiroz, A., Garmendia, L., Fano, E., and Sanchez-Martin, J. R. (2003) Relations between aggressive behavior, immune activity, and disease susceptibility, Aggress. Viol. Behav., 8, 433-453.

66. Шурлыгина А. В., Мельникова Е. В., Коваленко И. Л., Галямина А. Г., Грицык О. Б., и др. (2014, а) Изменения иммунного статуса у самцов мышей, вызванные повторным опытом агрессии, Росс. Физиол. Журн. им. И.М.Сеченова, 11, 1268-1279.

67. Alperina, E., Idova, G., Zhukova, E., Zhanaeva, S., and Kozhemyakina, R. (2019) Cytokine variations within brain structures in rats selected for differences in aggression, Neurosci. Lett., 692, 193-198, doi: 10.1016/j.neulet.2018.11.012.

68. Rowse, G. J., Weinberg, J., Bellward, G. D., and Emerman, J. T. (1992) Endocrine mediation of psychosocial stressor effects on mouse mammary tumor growth, Cancer Lett., 65, 85-93, doi: 10.1016/0304-3835(92)90217-j.

69. Giraldi, T., Perissin, L., Zorzet, S., Rapozzi, V., and Rodani, M. G. (1994) Metastasis and neuroendocrine system in stressed mice, Int. J. Neurosci., 74, 265-278, doi: 10.3109/00207459408987245.

70. Palermo-Neto, J., de Oliveira Massoco, C., and Robespierre de Souza, W. (2003) Effects of physical and psychological stressors on behavior, macrophage activity, and Ehrlich tumor growth, Brain Behav. Immun., 1, 43-54, doi: 10.1016/s0889-1591(02)00057-0.

71. Perissin, L., Rapozzi, V., Zorzet, S., and Giraldi, T. (1996) Blockers of adrenergic neurons and receptors, tumor progression and effects of rotational stress in mice, Anticancer Res., 16, 3409-3413.

72. Ben-Eliyahu, S, Shakhar, G., Page, G. G., Stefanski, V., and Shakhar, K. (2000) Suppression of NK cell activity and of resistance to metastasis by stress: a role for adrenal catecholamines and beta-adrenoceptors, Neuroimmunomodulation, 8, 154-164, doi: 10.1159/000054276.

73. Freire-Garabal, M., Rey-Méndez, M., García-Vallejo, L. A., Balboa, J., Suárez, J. M., et al. (2004) Effects of nefazodone on the development of experimentally induced tumors in stressed rodents, Psychopharmacology (Berl), 176, 233-238, doi: 10.1007/s00213-004-1909-4.

74. Palm, D., Lang, K., Niggemann, B., Drell IV, T. L., Masur, K., et al. (2006) The norepinephrine-driven metastasis development of PC-3 human prostate cancer cells in BALB/c nude mice is inhibited by β-blockers, Int. J. Cancer, 118, 2744-2749, doi: 10.1002/ijc.21723.

75. Shurlygina, A. V., Galiamina, A. G., Mel’nikova, E. V., Panteleeva, N. G., Tenditnik, M. V., et al. (2015) Effects of roncoleukin on measures of immunity and the anxious-depressive state induced by chronic social stress in male mice, Neurosci. Behav. Physiol., 45, 8, 902-909.