БИОХИМИЯ, 2022, том 87, вып. 9, с. 1277–1300

УДК 577.24;616-053.9

Роль HIF – фактора, индуцируемого гипоксией, в механизмах старения

Обзор

© 2022 Д.Ш. Джалилова 1*juliajal93@mail.ru, О.В. Макарова 1,2

1 НИИ морфологии человека имени академика А.П. Авцына ФГБНУ «РНЦХ имени академика Б.В. Петровского», 117418 Москва, Россия

2 Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова, биологический факультет, 119234 Москва, Россия

Поступила в редакцию 26.07.2022
После доработки 17.08.2022
Принята к публикации 17.08.2022

DOI: 10.31857/S0320972522090081

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: устойчивость к гипоксии, механизмы старения, HIF, возраст.

Аннотация

Известно, что старение сопровождается снижением доставки кислорода ко всем органам и тканям и уменьшением в них его парциального давления, то есть развитием гипоксии. Недостаток кислорода активирует в клетках сигнальный путь индуцируемого гипоксией транскрипционного фактора HIF, который имеет три изоформы – HIF‑1, HIF‑2 и HIF‑3. HIF регулирует экспрессию нескольких тысяч генов и является потенциальной мишенью для создания новых лекарственных средств для терапии многих заболеваний, в том числе, ассоциированных с возрастом. Организмы человека и лабораторных животных отличаются как по устойчивости к гипоксии, так и по уровням экспрессии HIF и зависимых от него генов, что может обусловливать предрасположенность к развитию воспалительных, опухолевых и сердечно-сосудистых заболеваний. В настоящее время данные об изменениях уровня экспрессии HIF с возрастом противоречивы, что во многом связано с тем, что исследования, как правило, выполняются на разных возрастных группах, в разных гипоксических условиях, преимущественно in vitro, на разных типах клеток и модельных организмах. Кроме того, противоречивые данные об изменениях уровня экспрессии HIF с возрастом могут определяться, в том числе индивидуальной устойчивостью к гипоксии изучаемых организмов, что при проведении исследований не учитывается. Поэтому цель обзора – проанализировать представленные в литературе сведения о взаимосвязи механизмов старения, исходной устойчивости к гипоксии и изменении уровня экспрессии HIF с возрастом. В обзоре обобщены литературные данные о возрастных изменениях устойчивости к гипоксии и экспрессии фактора HIF, его роли в старении, которая связана с такими молекулярными путями, как IIS, сиртуины и mTOR. HIF‑1 взаимодействует со многими компонентами IIS‑пути, в частности с FOXO, активация которых снижает продукцию активных форм кислорода (АФК) и повышает устойчивость к гипоксии. В условиях недостатка кислорода FOXO активируется как по HIF‑зависимому, так и по HIF-независимому путям, что способствует снижению уровней АФК. Показано, что активность HIF‑1 регулируется всеми членами семейства сиртуинов, кроме SIRT5, в то время как механизмы взаимодействия сиртуинов с HIF‑2 и HIF‑3 изучены недостаточно. Выявлена взаимосвязь HIF с mTOR и его ингибитором – AMPK, однако точные механизмы в настоящее время не изучены. Понимание роли HIF и гипоксии в механизмах старения и развитии заболеваний, ассоциированных с возрастом, необходимо для разработки новых подходов к персонализированной терапии этих заболеваний и требует проведения дальнейших исследований.

Текст статьи

Пожалуйста, введите код, чтобы получить PDF файл с полным текстом статьи:

captcha

Сноски

* Адресат для корреспонденции.

Финансирование

Работа выполнена и финансировалась в рамках гранта Президента Российской Федерации для государственной поддержки молодых российских ученых – кандидатов наук МК-2573.2022.1.4 «Прогнозирование течения системной воспалительной реакции у старых крыс на основе исходной устойчивости к гипоксии» и бюджетной темы 122030200530-6 «Клеточные и молекулярно-биологические механизмы воспаления в развитии социально значимых заболеваний человека».

Вклад авторов

Д.Ш.Д. – анализ данных литературы, подготовка текста обзора и рисунков, О.В.М. – обсуждение собранных данных и редактирование текста.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Соблюдение этических норм

Настоящая статья не содержит описания каких-либо исследований с участием людей или животных в качестве объектов.

Список литературы

1. Semenza, G. L. (2014) Oxygen sensing, hypoxia-inducible factors, and disease pathophysiology, Annu. Rev. Pathol., 9, 47-71, doi: 10.1146/annurev-pathol-012513-104720.

2. Fitzpatrick, S. F. (2019) Immunometabolism and sepsis: a role for HIF? Front. Mol. Biosci., 6, 85, doi: 10.3389/fmolb.2019.00085.

3. Kunej, T. (2021) Integrative map of HIF1A regulatory elements and variations, Genes, 12, 1526, doi: 10.3390/genes12101526.

4. Fratantonio, D., Cimino, F., Speciale, A., and Virgili, F. (2018) Need (more than) two to Tango: Multiple tools to adapt to changes in oxygen availability, BioFactors, 44, 207-218, doi: 10.1002/biof.1419.

5. Koh, M. Y., and Powis, G. (2012) Passing the baton: the HIF switch, Trends Biochem. Sci., 37, 364-372, doi: 10.1016/j.tibs.2012.06.004.

6. Suzuki, N., Gradin, K., Poellinger, L., and Yamamoto, M. (2017) Regulation of hypoxia-inducible gene expression after HIF activation, Exp. Cell Res., 356, 182-186, doi: 10.1016/j.yexcr.2017.03.013.

7. Dzhalilova, D. Sh., and Makarova, O. V. (2020) Differences in tolerance to hypoxia: physiological, biochemical, and molecular-biological characteristics, Biomedicines, 8, 428, doi: 10.3390/biomedicines8100428.

8. Chen, R., Lai, U. H., Zhu, L., Singh, A., Ahmed, M., et al. (2018) Reactive oxygen species formation in the brain at different oxygen levels: the role of hypoxia inducible factors, Front Cell Dev Biol., 6, 132, doi: 10.3389/fcell.2018.00132.

9. Pham, K., Parikh, K., and Heinrich, E. C. (2021) Hypoxia and inflammation: insights from high-altitude physiology, Front. Physiol., 12, 676782, doi: 10.3389/fphys.2021.676782.

10. Rose, M. R. (2009) Adaptation, aging, and genomic information, Aging (Albany NY), 1, 444-450, doi: 10.18632/aging.100053.

11. Ogunshola, O. O., and Antoniou, X. (2009) Contribution of hypoxia to Alzheimer’s disease: is HIF-1alpha a mediator of neurodegeneration? Cell. Mol. Life Sci., 66, 3555-3563, doi: 10.1007/s00018-009-0141-0.

12. Lähteenvuo, J., and Rosenzweig, A. (2012) Effects of aging on angiogenesis, Circ. Res., 27, 1252-1264, doi: 10.1161/CIRCRESAHA.111.246116.

13. Ahluwalia, A., Jones, M. K., Szabo, S., and Tarnawski, A. S. (2014) Aging impairs transcriptional regulation of vascular endothelial growth factor in human microvascular endothelial cells: implications for angiogenesis and cell survival, J. Physiol. Pharmacol., 65, 209-215.

14. Rea, I. M., Gibson, D. S., McGilligan, V., McNerlan, S. E., Alexander, H. D., et al. (2018) Age and age-related diseases: role of inflammation triggers and cytokines, Front. Immunol., 9, 586, doi: 10.3389/fimmu.2018.00586.

15. Hou, Y., Dan, X., Babbar, M., Wei, Y., Hasselbalch, S. G., et al. (2019) Ageing as a risk factor for neurodegenerative disease, Nat. Rev. Neurol., 15, 565-581, doi: 10.1038/s41582-019-0244-7.

16. Домбровская Ю. Ф. (1961) Клиника и патогенез гипоксемии растущего организма, Клинико-экспериментальные наблюдения, Медгиз, Москва.

17. Колчинская А. З. (1964) Недостаток кислорода и возраст, Наукова Думка, Киев.

18. Singer, D. (1999) Neonatal tolerance to hypoxia: a comparative-physiological approach, Comp. Biochem. Physiol. A Mol. Integr. Physiol., 123, 221-234, doi: 10.1016/s1095-6433(99)00057-4.

19. Dzhalilova, D. Sh., Kosyreva, A. M., Vishnyakova, P. A., Zolotova, N. A., Tsvetkov, I. S., et al. (2021) Age-related differences in hypoxia-associated genes and cytokine profile in male Wistar rats, HELIYON, 7, e08085, doi: 10.1016/j.heliyon.2021.e08085.

20. Кирова Ю. И., Германова Э. Л., Лукьянова Л. Д. (2012) Фенотипические особенности динамики содержания HIF-1α в неокортексе крыс при различных режимах гипоксии, Бюлл. Эксп. Биол. Мед., 154, 681-686.

21. Brooks, J. T., Elvidge, G. P., Glenny, L., Gleadle, J. M., Liu, C., et al. (2008) Variations within oxygen-regulated gene expression in humans, J. Appl. Physiol., 106, 212-220, doi: 10.1152/japplphysiol.90578.2008.

22. Van Patot, M. C., and Gassmann, M. (2011) Hypoxia: adapting to high altitude by mutating EPAS-1, the gene encoding HIF-2a, High Alt. Med. Biol., 12, 157-167, doi: 10.1089/ham.2010.1099.

23. Dzhalilova, D. Sh., Kosyreva, A. M., Diatroptov, M. E., Ponomarenko, E. A., Tsvetkov, I. S., et al. (2019) Dependence of the severity of the systemic inflammatory response on resistance to hypoxia in male Wistar rats, J. Inflam. Res., 12, 73-86, doi: 10.2147/JIR.S194581.

24. Halligan, D. N., Murphy, S. J. E., and Taylor, C. T. (2016) The hypoxia-inducible factor (HIF) couples immunity with metabolism, Semin. Immunol., 28, 469-477, doi: 10.1016/j.smim.2016.09.004.

25. Frede, S., Stockmann, C., Freitag, P., and Fandrey, J. (2006) Bacterial lipopolysaccharide induces HIF-1 activation in human monocytes via p44/42 MAPK and NF-κB, Biochem. J., 396, 517-527, doi: 10.1042/BJ20051839.

26. Zhang, Z., Yao, L., Yang, J., Wang, Z., and Du, G. (2018) PI3K/Akt and HIF-1 signaling pathway in hypoxia-ischemia, Mol. Med. Rep., 18, 3547-3554, doi: 10.3892/mmr.2018.9375.

27. Treins, C., Giorgetti-Peraldi, S., Murdaca, J., Semenza, G. L., and Van Obberghen, E. (2002) Insulin stimulates hypoxia-inducible factor 1 through a phosphatidylinositol 3-kinase/target of rapamycin-dependent signaling pathway, J. Biol. Chem., 277, 27975-27981, doi: 10.1074/jbc.M204152200.

28. BelAiba, R. S., Bonello, S., Zähringer, C., Schmidt, S., Hess, J., et al. (2007) Hypoxia up-regulates hypoxia-inducible factor-1alpha transcription by involving phosphatidylinositol 3-kinase and nuclear factor kappaB in pulmonary artery smooth muscle cells, Mol. Biol. Cell, 18, 4691-4697, doi: 10.1091/mbc.e07-04-0391.

29. Van Uden, P., Kenneth, N. S., and Rocha, S. (2008) Regulation of hypoxia-inducible factor-1alpha by NF-kappaB, Biochem. J., 412, 477-484, doi: 10.1042/BJ20080476.

30. Dodd, K. M., Yang, J., Shen, M. H., Sampson, J. R., and Tee, A. R. (2015) mTORC1 drives HIF-1α and VEGF-A signalling via multiple mechanisms involving 4E-BP1, S6K1 and STAT3, Oncogene, 34, 2239-2250, doi: 10.1038/onc.2014.164.

31. Mironova, G. D., Shigaeva, M. I., Gritsenko, E. N., Murzaeva, S. V., Gorbacheva, O. S., et al. (2010) Functioning of the mitochondrial ATP-dependent potassium channel in rats varying in their resistance to hypoxia. Involvement of the channel in the process of animal’s adaptation to hypoxia, J. Bioenerg. Biomembr., 42, 473-481, doi: 10.1007/s10863-010-9316-5.

32. Jain, K., Suryakumar, G., Prasad, R., and Ganju, L. (2013) Upregulation of cytoprotective defense mechanisms and hypoxia-responsive proteins imparts tolerance to acute hypobaric hypoxia, High Alt. Med. Biol., 14, 65-77, doi: 10.1089/ham.2012.1064.

33. Soree, P., Gupta, R. K., Singh, K., Desiraju, K., Agrawal, A., et al. (2016) Raised HIF1α during normoxia in high altitude pulmonary edema susceptible non-mountaineers, Sci. Rep., 6, 26468, doi: 10.1038/srep26468.

34. Dzhalilova, D. Sh., Diatroptov, M. E., Tsvetkov, I. S., Makarova, O. V., and Kuznetsov, S. L. (2018) Expression of Hif-1α, Nf-κb, and Vegf genes in the liver and blood serum levels of HIF-1α, erythropoietin, VEGF, TGF-β, 8-isoprostane, and corticosterone in Wistar rats with high and low resistance to hypoxia, Bull. Exp. Biol. Med., 165, 781-785, doi: 10.1007/s10517-018-4264-x.

35. Лукьянова Л. Д. (2019) Сигнальные механизмы гипоксии, РАН, Москва, 215 с.

36. Kurhaluk, N., Lukash, O., Nosar, V., Portnychenko, A., Portnichenko, V., et al. (2019) Liver mitochondrial respiratory plasticity and oxygen uptake evoked by cobalt chloride in rats with low and high resistance to extreme hypobaric hypoxia, Can. J. Physiol. Pharmacol., 97, 392-399, doi: 10.1139/cjpp-2018-0642.

37. Tanimoto, K., Yoshiga, K., Eguchi, H., Kaneyasu, M., Ukon, K., et al. (2003) Hypoxia-inducible factor-1alpha polymorphisms associated with enhanced transactivation capacity, implying clinical significance, Carcinogenesis, 24, 1779-1783, doi: 10.1093/carcin/bgg132.

38. Bert, P. (1878) La pression barometrique; recherches de physiologie experimentale, G. Masson, Paris.

39. Kosyreva, A. M., Dzhalilova, D. S., Tsvetkov, I. S., Diatroptov, M. E., and Makarova, O. V. (2019) Age-specific features of hypoxia tolerance and intensity of lipopolysaccharide-induced systemic inflammatory response in Wistar rats, Bull. Exp. Biol. Med., 166, 699-703, doi: 10.1007/s10517-019-04421-3.

40. Корнеев А. А., Комиссарова И. А., Нарциссов Я. Р. (1993) Использование глутатиона в качестве протекторного средства при гипоксическом воздействии, Бюлл. Эксп. Биол. Мед., 9, 261-263.

41. Середенко М. М. (1963) К вопросу о некоторых особенностях реакции старческого организма на острую гипоксию, в кн.: «Кислородная недостаточность», Издательство АН УССР, Киев.

42. Tang, X. G., Zhang, J. H., Qin, J., Gao, X. B., Li, Q. N., et al. (2014) Age as a risk factor for acute mountain sickness upon rapid ascent to 3,700 m among young adult Chinese men, Clin. Interv. Aging, 9, 1287-1294, doi: 10.2147/CIA.S67052.

43. Yang, B., Sun, Z.-J., Cao, F., Zhao, H., Li, C.-W., et al. (2015) Obesity is a risk factor for acute mountain sickness: A prospective study in Tibet railway construction workers on Tibetan plateau, Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci., 19, 119-122.

44. Guo, G., Zhu, G., Sun, W., Yin, C., Ren, X., et al. (2014) Association of arterial oxygen saturation and acute mountain sickness susceptibility: a meta-analysis, Cell Biochem. Biophys., 70, 1427-1432, doi: 10.1007/s12013-014-0076-4.

45. Ziaee, V., Yunesian, M., Ahmadinejad, Z., Halabchi, F., Kordi, R., et al. (2003) Acute mountain sickness in Iranian trekkers around mount Damavand (5671m) in Iran, Wild. Environ. Med., 14, 214-219, doi: 10.1580/1080-6032(2003)14[214:amsiit]2.0.co;2.

46. Honigman, B., Theis, M. K., Koziol-McLain, J., Roach, R., Yip, R., et al. (1993) Acute mountain sickness in a general tourist population at moderate altitudes, Ann. Intern. Med., 118, 587-592, doi: 10.7326/0003-4819-118-8-199304150-00003.

47. Gaillard, S., Dellasanta, P., Loutan, L., and Kayser, B. (2004) Awareness, prevalence, medication use, and risk factors of acute mountain sickness in tourists trekking around the Annapurnas in Nepal: a 12-year follow-up, High Alt. Med. Biol., 5, 410-419, doi: 10.1089/ham.2004.5.410.

48. Wu, Y., Zhang, C., Chen, Y., and Luo, Y. J. (2018) Association between acute mountain sickness (AMS) and age: a meta-analysis, Mil. Med. Res., 5, 14, doi: 10.1186/s40779-018-0161-x.

49. Richalet, J. P., Larmignat, P., Poitrine, E., Letournel, M., and Canoui-Poitrine, F. (2012) Physiological risk factors for severe highaltitude illness: A prospective cohort study, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 185, 192-198, doi: 10.1164/rccm.201108-1396OC.

50. Canouï-Poitrine, F., Veerabudun, K., Larmignat, P., Letournel, M., Bastuji-Garin, S., et al. (2014) Risk prediction score for severe high altitude illness: A Cohort Study, PLoS One, 9, e100642, doi: 10.1371/journal.pone.0100642.

51. López-Otín, C., Blasco, M. A., Partridge, L., Serrano, M., and Kroemer, G. (2013) The hallmarks of aging, Cell, 153, 1194-1217, doi: 10.1016/j.cell.2013.05.039.

52. Hayflick, L., and Moorhead, P. S. (1961) The serial cultivation of human diploid cell strains, Exp. Cell Res., 25, 585-621, doi: 10.1016/0014-4827(61)90192-6.

53. Olovnikov, A. M. (1996) Telomeres, telomerase, and aging: origin of the theory, Exp. Gerontol., 31, 443-448, doi: 10.1016/0531-5565(96)00005-8.

54. Carneiro, M. C., Henriques, C. M., Nabais, J., Ferreira, T., Carvalho, T., et al. (2016) Short telomeres in key tissues initiate local and systemic aging in Zebrafish, PLoS Genet., 12, e1005798, doi: 10.1371/journal.pgen.1005798.

55. Lopes-Paciencia, S., Saint-Germain, E., Rowell, M. C., Ruiz, A. F., Kalegari, P., et al. (2019) The senescence-associated secretory phenotype and its regulation, Cytokine, 117, 15-22, doi: 10.1016/j.cyto.2019.01.013.

56. Cummins, E. P., Berra, E., Comerford, K. M., Ginouves, A., Fitzgerald, K. T., et al. (2006) Prolyl hydroxylase-1 negatively regulates IκB kinase-β, giving insight into hypoxia-induced NFκB activity, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103, 18154-18159, doi: 10.1073/pnas.0602235103.

57. Harman, D. (1956) Aging: a theory based on free radical and radiation chemistry, J. Gerontol., 11, 298-300, doi: 10.1093/geronj/11.3.298.

58. Pomatto, L. C. D., and Davies, K. J. A. (2018) Adaptive homeostasis and the free radical theory of ageing, Free Radic. Biol. Med., 124, 420-430, doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2018.06.016.

59. Korbecki, J., Simińska, D., Gąssowska-Dobrowolska, M. (2021) Chronic and cycling hypoxia: drivers of cancer chronic inflammation through HIF-1 and NF-κB activation: a review of the molecular mechanisms, Int. J. Mol. Sci., 22, 10701, doi: 10.3390/ijms221910701.

60. Skulachev, V.P. (2012) What is “phenoptosis” and how to fight it? Biochemistry (Moscow), 77, 689-706, doi: 10.1134/S0006297912070012.

61. Zorov, D. B., Popkov, V. A., Zorova, L. D., Vorobjev, I. A., Pevzner, I. B., et al. (2017) Mitochondrial aging: is there a mitochondrial clock? J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci., 72, 1171-1179, doi: 10.1093/gerona/glw184.

62. Yuan, Y., Cruzat, V. F., Newsholme, P., Cheng, J., Chen, Y., and Lu, Y. (2016) Regulation of SIRT1 in aging: Roles in mitochondrial function and biogenesis, Mech. Ageing Dev., 155, 10-21, doi: 10.1016/j.mad.2016.02.003.

63. Saldmann, F., Viltard, M., Leroy, C., and Friedlander, G. (2019) The Naked Mole Rat: a unique example of positive oxidative stress, Oxid. Med. Cell Longev., 2019, 4502819, doi: 10.1155/2019/4502819.

64. Liam, E., Tina, W., Maria, R., and Matthew, E. P. (2022) Naked Mole-Rat cortex maintains reactive oxygen species homeostasis during in vitro hypoxia or ischemia and reperfusion, Curr. Neuropharmacol., doi: 10.2174/1570159X20666220327220929.

65. Pan, H., and Finkel, T. (2017) Key proteins and pathways that regulate lifespan, J. Biol. Chem., 292, 6452-6460, doi: 10.1074/jbc.R116.771915.

66. Yu, M., Zhang, H., Wang, B., Zhang, Y., Zheng, X., et al. (2021) Key signaling pathways in aging and potential interventions for healthy aging, Cells, 10, 660, doi: 10.3390/cells10030660.

67. Milman, S., Huffman, D. M., and Barzilai, N. (2016) The somatotropic axis in human aging: framework for the current state of knowledge and future research, Cell Metab., 23, 980-989, doi: 10.1016/j.cmet.2016.05.014.

68. Zelzer, E., Levy, Y., Kahana, C., Shilo, B. Z., Rubinstein, M., and Cohen, B. (1998) Insulin induces transcription of target genes through the hypoxia-inducible factor HIF1α/ARNT, EMBO J., 17, 5085-5094, doi: 10.1093/emboj/17.17.5085.

69. Zundel, W., Schindler, C., Haas-Kogan, D., Koong, A., Kaper, F., et al. (2000) Loss of PTEN facilitates HIF-1-mediated gene expression, Genes Dev., 14, 391-396.

70. Murtaza, G., Khan, A. K., Rashid, R., Muneer, S., Hasan, S. M. F., et al. (2017) FOXO transcriptional factors and long-term living, Oxid. Med. Cell Longev., 2017, 3494289, doi: 10.1155/2017/3494289.

71. Klotz, L. O., Sánchez-Ramos, C., Prieto-Arroyo, I., Urbánek, P., Steinbrenner, H., et al. (2015) Redox regulation of FoxO transcription factors, Redox Biol., 6, 51-72, doi: 10.1016/j.redox.2015.06.019.

72. Xuan, Z., and Zhang, M. Q. (2005) From worm to human: bioinformatics approaches to identify FOXO target genes, Mech. Ageing Dev., 126, 209-215, doi: 10.1016/j.mad.2004.09.021.

73. Asada, S., Daitoku, H., Matsuzaki, H., Saito, T., Sudo, T., et al. (2007) Mitogen-activated protein kinases, Erk and p38, phosphorylate and regulate Foxo1, Cell Signal., 19, 519-527, doi: 10.1016/j.cellsig.2006.08.015.

74. Kops, G. J. P. L., Dansen, T. B., Polderman, P. E., Saarloos, I., Wirtz, K. W. A., et al. (2002) Forkhead transcription factor FOXO3a protects quiescent cells from oxidative stress, Nature, 419, 316-321, doi: 10.1038/nature01036.

75. Tran, H., Brunet, A., Grenier, J. M., Datta, S. R., Fornace, A. J., et al. (2002) DNA repair pathway stimulated by the forkhead transcription factor FOXO3a through the Gadd45 protein, Science, 296, 530-534, doi: 10.1126/science.1068712.

76. Ogg, S., Paradis, S., Gottlieb, S., Patterson, G. I., Lee, L., et al. (1997) The Fork head transcription factor DAF-16 transduces insulin-like metabolic and longevity signals in C. elegans, Nature, 389, 994-999, doi: 10.1038/40194.

77. Tsuchiya, K., Westerterp, M., Murphy, A. J., Subramanian, V., Ferrante, A.W., et al. (2013) Expanded granulocyte/monocyte compartment in myeloidspecific triple FoxO knockout increases oxidative stress and accelerates atherosclerosis in mice, Circ. Res., 112, 992-1003, doi: 10.1161/CIRCRESAHA.112.300749.

78. Hu, M. C., Lee, D. F., Xia, W., Golfman, L. S., Ou-Yang, Fu, et al. (2004) IkappaB kinase promotes tumorigenesis through inhibition of forkhead FOXO3a, Cell, 117, 225-237, doi: 10.1016/s0092-8674(04)00302-2.

79. Kane, L. P., Shapiro, V. S., Stokoe, D., and Weiss, A. (1999) Induction of NF-kappaB by the Akt/PKB kinase, Curr. Biol., 9, 601-604, doi: 10.1016/s0960-9822(99)80265-6.

80. Chen, P. S., Chiu, W. T., Hsu, P. L., Lin, S. C., Peng, I. C., et al. (2020) Pathophysiological implications of hypoxia in human diseases, J. Biomed. Sci., 27, 63, doi: 10.1186/s12929-020-00658-7.

81. Lappano, R., Todd, L. A., Stanic, M., Cai, Q., Maggiolini, M., et al. (2022) Multifaceted interplay between hormones, growth factors and hypoxia in the tumor microenvironment. Cancers (Basel), 14, 539, doi: 10.3390/cancers14030539.

82. Bakker, W. J., Harris, I. S., and Mak, T. W. (2007) FOXO3a is activated in response to hypoxic stress and inhibits HIF1-induced apoptosis via regulation of CITED2, Mol. Cell, 28, 941-953, doi: 10.1016/j.molcel.2007.10.035.

83. Jensen, K. S., Binderup, T., Jensen, K. T., Therkelsen, I., Borup, R., et al. (2011) FoxO3A promotes metabolic adaptation to hypoxia by antagonizing Myc function, EMBO J., 30, 4554-4570, doi: 10.1038/emboj.2011.323.

84. Barretto, E. C., Polan, D. M., Beevor-Potts, A. N., Lee, B., and Grewal, S. S. (2020) Tolerance to hypoxia is promoted by FOXO regulation of the innate immunity transcription factor NF-κB/Relish in Drosophila, Genetics, 215, 1013-1025, doi: 10.1534/genetics.120.303219.

85. Scott, B. A., Avidan M. S., and Crowder C. M. (2002) Regulation of hypoxic death in C. elegans by the insulin/IGF receptor homolog DAF-2, Science, 296, 2388-2391, doi: 10.1126/science.1072302.

86. Liu, X., Cai, X., Hu, B., Mei, Z., Zhang, D., et al., (2016) Forkhead transcription factor 3a (FOXO3a) modulates hypoxia signaling via up-regulation of the von Hippel-Lindau gene (VHL), J. Biol. Chem., 291, 25692-25705, doi: 10.1074/jbc.M116.745471.

87. Samarin, J., Wessel, J., Cicha, I., Kroening, S., Warnecke, C., et al. (2010) FoxO proteins mediate hypoxic induction of connective tissue growth factor in endothelial cells, J. Biol. Chem., 285, 4328-4336, doi: 10.1074/jbc.M109.049650.

88. Xu, G. (2018) HIF-1-mediated expression of Foxo1 serves an important role in the proliferation and apoptosis of osteoblasts derived from children’s iliac cancellous bone, Mol. Med. Rep., 17, 6621-6631, doi: 10.3892/mmr.2018.8675.

89. Zheng, X., Zhai, B., Koivunen, P., Shin, S. J., Lu, G., et al. (2014) Prolyl hydroxylation by EglN2 destabilizes FOXO3a by blocking its interaction with the USP9x deubiquitinase, Genes Dev., 28, 1429-1444, doi: 10.1101/gad.242131.114.

90. Grabowska, W., Sikora, E., and Bielak-Zmijewska, A. (2017) Sirtuins, a promising target in slowing down the ageing process, Biogerontology, 4, 447-476, doi: 10.1007/s10522-017-9685-9.

91. Ji, Z., Liu, G. H., and Qu, J. (2022) Mitochondrial sirtuins, metabolism, and aging, J. Genet. Genomics, 49, 287-298, doi: 10.1016/j.jgg.2021.11.005.

92. Bhatt, V., and Tiwari, A. K. (2022) Sirtuins, a key regulator of ageing and age-related neurodegenerative diseases, Int. J. Neurosci., 13, 1-26, doi: 10.1080/00207454.2022.2057849.

93. Mercken, E. M., Mitchell, S. J., Martin-Montalvo, A., et al. (2014) SRT2104 extends survival of male mice on a standard diet and preserves bone and muscle mass, Aging Cell, 5, 787-796, doi: 10.1111/acel.12220.

94. Brunet, A., Sweeney, L. B., Sturgill, J. F., Chua, K. F., Greer, P. L., et al. (2004) Stress-dependent regulation of FOXO transcription factors by the SIRT1 deacetylase, Science, 303, 2011-2015, doi: 10.1126/science.1094637.

95. Maillet, A., and Pervaiz, S. (2012) Redox regulation of p53, redox effectors regulated by p53: a subtle balance, Antioxid. Redox Signal., 11, 1285-1294, doi: 10.1089/ars.2011.4434.

96. Ou, H.-L., and Schumacher, B. (2018) DNA damage responses and p53 in the aging process, Blood, 5, 488-495, doi: 10.1182/blood-2017-07-746396.

97. Dioum, E. M., Chen, R., Alexander, M. S., Zhang, Q., Hogg, R. T., et al. (2009) Regulation of hypoxia-inducible factor 2 signaling by the stress-responsive deacetylase sirtuin 1, Science, 324, 1289-1293, doi: 10.1126/science.1169956.

98. Lim, J. H., Lee, Y. M., Chun, Y. S., Chen, J., Kim, J. E., et al. (2010) Sirtuin 1 modulates cellular responses to hypoxia by deacetylating hypoxia-inducible factor 1, Mol. Cell, 38, 864-878, doi: 10.1016/j.molcel.2010.05.023.

99. Chen, R., Dioum, E. M., Hogg, R. T., Gerard, R. D., and Garcia, J. A. (2011) Hypoxia increases sirtuin 1 expression in a hypoxia-inducible factor-dependent manner, J. Biol Chem., 286, 13869-13878, doi: 10.1074/jbc.M110.175414.

100. Laemmle, A., Lechleiter, A., Roh, V., Schwarz, C., Portmann, S., et al. (2012) Inhibition of SIRT1 impairs the accumulation and transcriptional activity of HIF-1 protein under hypoxic conditions, PLoS One, 7, e33433, doi: 10.1371/journal.pone.0033433.

101. Gomes, A. P., Price, N. L., Ling, A. J., Moslehi, J. J., Montgomery, M. K., et al. (2013) Declining NAD(+) induces a pseudohypoxic state disrupting nuclear-mitochondrial communication during aging, Cell, 155, 1624-1638, doi: 10.1016/j.cell.2013.11.037.

102. Joo, H.-Y., Yun, M., Jeong, J., Park, E.-R., Shin, H.-J., et al. (2015) SIRT1 deacetylates and stabilizes hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α) via direct interactions during hypoxia, Biochem. Biophys. Res. Commun., 462, 294-300, doi: 10.1016/j.bbrc.2015.04.119.

103. Bai, M., Lu, C., An, L., Gao, Q., Xie, W., et al. (2020) SIRT1 Relieves Necrotizing Enterocolitis through Inactivation of Hypoxia-Inducible Factor (HIF)-1a, Cell Cycle, 19, 2018-2027, doi: 10.1080/15384101.2020.1788251.

104. Lee, S. D., Kim, W., Jeong, J.-W., Park, J.-W., and Kim, J.-E. (2016) AK-1, a SIRT2 inhibitor, destabilizes HIF-1 and diminishes its transcriptional activity during hypoxia, Cancer Lett., 373, 138-145, doi: 10.1016/j.canlet.2016.01.031.

105. Seo, K.-S., Park, J.-H., Heo, J. Y., Jing, K., Han, J., et al. (2015) SIRT2 regulates tumour hypoxia response by promoting HIF-1 hydroxylation, Oncogene, 34, 1354-1362, doi: 10.1038/onc.2014.76.

106. Geng, H., Liu, Q., Xue, C., David, L. L., Beer, T. M., et al. (2012) HIF1 protein stability is increased by acetylation at Lysine 709, J. Biol. Chem., 287, 35496-35505, doi: 10.1074/jbc.M112.400697.

107. Kaitsuka, T., Matsushita, M., and Matsushita, N. (2020) SIRT2 inhibition activates hypoxia-inducible factor 1 signaling and mediates neuronal survival, Biochem. Biophys. Res. Commun., 529, 957-962, doi: 10.1016/j.bbrc.2020.06.159.

108. Hu, A., Yang, L., Liang, J., Lu, D., Zhang, J., et al. (2020) SIRT2 modulates VEGFD-associated lymphangiogenesis by deacetylating EPAS1 in human head and neck, Cancer. Mol. Carcinog., 59, 1280-1291, doi: 10.1002/mc.23256.

109. Jing, E., Emanuelli B., Hirschey M.D., Boucher, J., Lee, K. Y., et al. (2011) Sirtuin-3 (Sirt3) regulates skeletal muscle metabolism and insulin signaling via altered mitochondrial oxidation and reactive oxygen species production, Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 35, 14608-14613, doi: 10.1073/pnas.1111308108.

110. Finley, L. W., Carracedo, A., Lee, J., Souza, A., Egia, A., et al. (2011) SIRT3 opposes reprogramming of cancer cell metabolism through HIF1α destabilization, Cancer Cell, 19, 416-428, doi: 10.1016/j.ccr.2011.02.014.

111. Bell, E. L., Emerling, B. M., Ricoult, S. J., and Guarente, L. (2011) SirT3 suppresses hypoxia inducible factor 1alpha and tumor growth by inhibiting mitochondrial ROS production, Oncogene, 30, 2986-2996, doi: 10.1038/onc.2011.37.

112. Liu, B., Che, W., Xue, J., Zheng, C., Tang, K., et al. (2013) SIRT4 prevents hypoxia-induced apoptosis in H9c2 cardiomyoblast cells, Cell. Physiol. Biochem., 32, 655-662, doi: 10.1159/000354469.

113. Tong, Y., Kai, J., Wang, S., Yu, Y., Xie, S., et al. (2021) VHL regulates the sensitivity of clear cell renal cell carcinoma to SIRT4-mediated metabolic stress via HIF-1α/HO-1 pathway, Cell Death Dis., 12, 621, doi: 10.1038/s41419-021-03901-7.

114. Yang, L., Ma, X., He, Y., Chen Yuan, C., Chen, Q., et al. (2017) Sirtuin 5: a review of structure, known inhibitors and clues for developing new inhibitors, Sci. China. Life Sci., 3, 249-256, doi: 10.1007/s11427-016-0060-7.

115. D’Onofrio, N., Servillo, L., Giovane, A., Casale, R., Vitiello, M., et al. (2016) Ergothioneine oxidation in the protection against high-glucose induced endothelial senescence: Involvement of SIRT1 and SIRT6, Free Radic. Biol. Med., 96, 211-222, doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2016.04.013.

116. Wang, X.-X., Wang, X.-L., Tong, M., Gan, Lu, Chen, H., et al. (2016) SIRT6 protects cardiomyocytes against ischemia/reperfusion injury by augmenting FoxO3α-dependent antioxidant defense mechanisms, Basic Res. Cardiol., 2, 13, doi: 10.1007/s00395-016-0531-z.

117. Zhong, L., D’Urso, A., Toiber, D., Sebastian, C., Henry, R. E., et al. (2010) The histone deacetylase Sirt6 regulates glucose homeostasis via Hif1α, Cell, 140, 280-293, doi: 10.1016/j.cell.2009.12.041.

118. Yang, Z., Huang, Y., Zhu, L., Yang, K., Liang, K., et al. (2021) SIRT6 promotes angiogenesis and hemorrhage of carotid plaque via regulating HIF-1α and reactive oxygen species, Cell Death Dis., 12, 77, doi: 10.1038/s41419-020-03372-2.

119. Kiran, S., Anwar, T., Kiran, M., and Ramakrishna, G. (2015) Sirtuin 7 in cell proliferation, stress and disease: rise of the seventh sirtuin! Cell. Signall., 3, 673-682, doi: 10.1016/j.cellsig.2014.11.026.

120. Hubbi, M. E., Hu, H., Gilkes, D. M., and Semenza, G. L. (2013) Sirtuin-7 inhibits the activity of hypoxia-inducible factors, J. Biol. Chem., 288, 20768-20775, doi: 10.1074/jbc.M113.476903.

121. Liu, G. Y., and Sabatini, D. M. (2020) mTOR at the nexus of nutrition, growth, ageing and disease, Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 21, 183-203, doi: 10.1038/s41580-019-0199-y.

122. Gwinn, D. M., Shackelford, D. B., Egan, D. F., Mihaylova, M. M., Mery, A., et al. (2008) AMPK phosphorylation of raptor mediates a metabolic checkpoint, Mol. Cell, 30, 214-226, doi: 10.1016/j.molcel.2008.03.003.

123. Brugarolas, J., Lei, K., Hurley, R. L., Manning, B. D., Reiling, J. H., et al. (2004) Regulation of mTOR function in response to hypoxia by REDD1 and the TSC1/TSC2 tumor suppressor complex, Genes Dev., 18, 2893-2904, doi: 10.1101/gad.1256804.

124. Canto, C., Gerhart-Hines, Z., Feige, J. N., Lagouge, M., Noriega, L., et al. (2009) AMPK regulates energy expenditure by modulating NAD+ metabolism and SIRT1 activity, Nature, 458, 1056-1060, doi: 10.1038/nature07813.

125. Lan, F., Cacicedo, J. M., Ruderman, N., and Ido, Y. (2008) SIRT1 modulation of the acetylation status, cytosolic localization, and activity of LKB1: possible role in AMP-activated protein kinase activation, J. Biol. Chem., 283, 27628-27635, doi: 10.1074/jbc.M805711200.

126. Greer, E. L., Oskoui, P. R., Banko, M. R., Maniar, J. M., Gygi, M. P., et al. (2007) The energy sensor AMP-activated protein kinase directly regulates the mammalian FOXO3 transcription factor, J. Biol. Chem., 282, 30107-30119, doi: 10.1074/jbc.M705325200.

127. Sánchez-Álvarez, M., Strippoli, R., Donadelli, M., Bazhin, A. V., and Cordani, M. (2019) Sestrins as a therapeutic bridge between ROS and autophagy in cancer, Cancers (Basel), 11, 1415, doi: 10.3390/cancers11101415.

128. Dzhalilova, D. S., and Makarova, O. V. (2021) HIF-dependent mechanisms of relationship between hypoxia tolerance and tumor development, Biochemistry (Moscow), 86, 1163-1180, doi: 10.1134/S0006297921100011.

129. Jung, S. N., Yang, W. K., Kim, J., Kim, H. S., Kim, E. J., et al. (2008) Reactive oxygen species stabilize hypoxia-inducible factor-1 alpha protein and stimulate transcriptional activity via AMP-activated protein kinase in DU145 human prostate cancer cells, Carcinogenesis, 29, 713-721, doi: 10.1093/carcin/bgn032.

130. Abdel Malik, R., Zippel, N., Frömel, T., Heidler, J., Zukunft, S., et al. (2017) AMP-Activated Protein Kinase α2 in neutrophils regulates vascular repair via Hypoxia-Inducible Factor-1α and a network of proteins affecting metabolism and apoptosis, Circ. Res., 120, 99-109, doi: 10.1161/CIRCRESAHA.116.309937.

131. Treins, C., Murdaca, J., Van Obberghen, E., and GiorgettiPeraldi, S. (2006) AMPK activation inhibits the expression of HIF-1α induced by insulin and IGF-1, Biochem. Biophys. Res. Commun., 342, 1197-1202, doi: 10.1016/j.bbrc.2006.02.088.

132. Faubert, B., Boily, G., Izreig, S., Griss, T., Samborska, B., et al. (2013) AMPK is a negative regulator of the Warburg effect and suppresses tumor growth in vivo, Cell Metab., 17, 113-124, doi: 10.1016/j.cmet.2012.12.001.

133. Seo, K., Seo, S., Ki, S. H., and Shin, S. M. (2016) Sestrin2 inhibits hypoxia-inducible factor-1α accumulation via AMPK-mediated prolyl hydroxylase regulation, Free Radic. Biol. Med., 101, 511-523, doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2016.11.014.

134. Dengler, F. (2020) Activation of AMPK under hypoxia: many roads leading to Rome, Int. J. Mol. Sci., 21, 2428, doi: 10.3390/ijms21072428.

135. Mulligan, J. D., Gonzalez, A. A., Kumar, R., Davis, A. J., and Saupe, K. W. (2005) Aging elevates basal adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK) activity and eliminates hypoxic activation of AMPK in mouse liver, J. Gerontol., 60, 21-27, doi: 10.1093/gerona/60.1.21.

136. Arsham, A. M., Howell, J. J., and Simon, M. C. (2003) A novel hypoxia-inducible factor-independent hypoxic response regulating mammalian target of rapamycin and its targets, J. Biol. Chem., 278, 29655-29660, doi: 10.1074/jbc.M212770200.

137. Chun, Y., and Kim, J. (2021) AMPK-mTOR signaling and cellular adaptations in hypoxia, Int. J. Mol. Sci., 22, 9765, doi: 10.3390/ijms22189765.

138. Kaper, F., Dornhoefer, N., and Giaccia, A. J. (2006) Mutations in the PI3K/PTEN/TSC2 pathway contribute to mammalian target of rapamycin activity and increased translation under hypoxic conditions, Cancer Res., 66, 1561-1569, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-05-3375.

139. Ashok, B. S., Ajith, T. A., and Sivanesan, S. (2017) Hypoxia-inducible factors as neuroprotective agent in Alzheimer’s disease, Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 44, 327-334, doi: 10.1111/1440-1681.12717.

140. Tan, T., Marin-Garcia, J., Damle, S., and Weiss, H. R. (2010) Hypoxia Inducible Factor-1 improves inotropic responses of cardiac myocytes in aging heart without affecting mitochondrial activity, Exp. Physiol., 95, 712-722, doi: 10.1113/expphysiol.2009.051649.

141. Liu, Y., Liu, F., Iqbal, K., Grundke-Iqbal, I., and Gong, C. X. (2008) Decreased glucose transporters correlate to abnormal hyperphosphorylation of tau in Alzheimer’s disease, FEBS Lett., 582, 359-364, doi: 10.1016/j.febslet.2007.12.035.

142. Ndubuizu, O. I., Chavez, J. C., and LaManna, J. C. (2009) Increased prolyl 4-hydroxylase expression and differential regulation of hypoxia-inducible factors in the aged rat brain, Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol., 297, R158-R165, doi: 10.1152/ajpregu.90829.2008.

143. Frenkel-Denkberg, G., Gershon, D., and Levy, A. P. (1999) The function of hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1) is impaired in senescent mice, FEBS Lett., 462, 341-344, doi: 10.1016/s0014-5793(99)01552-5.

144. Rohrbach, S., Teichert, S., Niemann, B., Franke, C., and Katschinski, D. (2008) Caloric restriction counteracts age-dependent changes in prolyl-4-hydroxylase domain (PHD) 3 expression, Biogerontology, 9, 169-176, doi: 10.1007/s10522-008-9126-x.

145. Rivard, A., Berthou-Soulie, L., Principe, N., Kearney, M., Curry, C., et al. (2000) Age-dependent defect in vascular endothelial growth factor expression is associated with reduced hypoxia-inducible factor 1 activity, J. Biol. Chem., 275, 29643-29674, doi: 10.1074/jbc.M001029200.

146. Kim, H. J., Jung, K. J., Yu, B. P., Cho, C. G., Choi, J. S., et al. (2002) Modulation of redox-sensitive transcription factors by calorie restriction during aging, Mech. Ageing Dev., 123, 1589-1595, doi: 10.1016/s0047-6374(02)00094-5.

147. Kang, M. J., Kim, H. J., Kim, H. K., Lee, J. Y., Kim, D. H., et al. (2005) The effect of age and calorie restriction on HIF-1-responsive genes in aged liver, Biogerontology, 6, 27-37, doi: 10.1007/s10522-004-7381-z.

148. Lee, S. J., Hwang, A. B., and Kenyon, C. (2010) Inhibition of respiration extends C. elegans life span via reactive oxygen species that increase HIF-1 activity, Curr. Biol., 20, 2131-2136, doi: 10.1016/j.cub.2010.10.057.

149. Ebersole, J. L., Novak, M. J., Orraca, L., Martinez-Gonzalez, J., Kirakodu, S., et al. (2018) Hypoxia-inducible transcription factors, HIF1A and HIF2A, increase in aging mucosal tissues, Immunology, 154, 452-464, doi: 10.1111/imm.12894.

150. Wang, H., Wu, H., Guo, H., Zhang, G., Zhang, R., and Zhan, S. (2012) Increased hypoxia-inducible factor 1alpha expression in rat brain tissues in response to aging, Neural Regen Res., 7, 778-782, doi: 10.3969/j.issn.1673-5374.2012.10.010.

151. Tanaka, T., Kato, H., Kojima, I., Ohse, T., Son, D., et al. (2006) Hypoxia and expression of hypoxia-inducible factor in the aging kidney, J. Gerontol. Med. Sci., 61, 795-805, doi: 10.1093/gerona/61.8.795.

152. Leiser, S. F., and Kaeberlein, M. (2010) The hypoxia-inducible factor HIF-1 functions as both a positive and negative modulator of aging, Biol. Chem., 391, 1131-1137, doi: 10.1515/BC.2010.123.

153. Mehta, R., Steinkraus, K. A., Sutphin, G. L., Ramos, F. J., Shamieh, L. S., et al. (2009) Proteasomal regulation of the hypoxic response modulates aging in C. elegans, Science, 324, 1196-1198, doi: 10.1126/science.1173507.

154. Kaeberlein, M., and Kapahi, P. (2009) The hypoxic response and aging, Cell Cycle, 8, 2324, doi: 10.4161/cc.8.15.9126.

155. Jiang, H., Guo, R., and Powell-Coffman, J. A. (2001) The Caenorhabditis elegans hif-1 gene encodes a bHLH-PAS protein that is required for adaptation to hypoxia, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 98, 7916-7921, doi: 10.1073/pnas.141234698.

156. Chen, D., Thomas, E. L., and Kapahi, P. (2009) HIF-1 modulates dietary restriction-mediated lifespan extension via IRE-1 in Caenorhabditis elegans, PLoS Genet., 5, e1000486, doi: 10.1371/journal.pgen.1000486.

157. Zhang, Y., Shao, Z., Zhai, Z., Shen, C., and Powell-Coffman, J. A. (2009) The HIF-1 hypoxia-inducible factor modulates lifespan in C. elegans, PLoS One, 4, e6348, doi: 10.1371/journal.pone.0006348.

158. Bellier, A., Chen, C.-S., Kao, C.-Y., Cinar, H. N., Aroian, R. V. (2009) Hypoxia and the hypoxic response pathway protect against pore-forming Toxins in C. elegans, PLoS Pathog., 5, e1000689, doi: 10.1371/journal.ppat.1000689.

159. Bosch-Marce, M., Okuyama, H., Wesley, J., Sarkar, K., Kimura, H., et al. (2007) Effects of aging and hypoxia-inducible factor-1 activity on angiogenic cell mobilization and recovery of perfusion after limb ischemia, Circ. Res., 101, 1310-1318, doi: 10.1161/CIRCRESAHA.107.153346.

160. Cheng, X., Kuzuya, M., Kim, W., Song, H., Hu, L., et al. (2010) Exercise training stimulates ischemia-induced neovascularization via phosphatidylinositol 3-kinase/akt-dependent hypoxia-induced factor-1 alpha reactivation in mice of advanced age, Circulation, 122, 707-716, doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.909218.