БИОХИМИЯ, 2022, том 87, вып. 7, с. 897–917
УДК 577.217.347;577.112.6;577.182.62;544.165;004.942
Конъюгаты десмикозина с фрагментами антимикробного пептида онкоцина: синтез, антибактериальная активность, взаимодействие с рибосомой
1 1 Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова, химический факультет, 119991 Москва, Россия
2 Южно-Уральский государственный университет (национальный исследовательский университет), 454080 Челябинск, Россия
3 НИИ физико-химической биологии имени А.Н. Белозерского, Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова, 119992 Москва, Россия
4 Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова, факультет биоинженерии и биоинформатики, 119992 Москва, Россия
5 Сколковский институт науки и технологий, 143025 Сколково, Россия
6 Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова, факультет фундаментальной медицины, 119991 Москва, Россия
Поступила в редакцию 20.05.2022
После доработки 17.06.2022
Принята к публикации 18.06.2022
DOI: 10.31857/S0320972522070065
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: макролиды, пептидные производные, антимикробные пептиды, рибосома, молекулярная динамика, рибосомный туннель.
Аннотация
С целью развития подходов к созданию новых антимикробных соединений осуществлены дизайн и синтез конъюгатов, сочетающих в структуре макролидный антибиотик десмикозин и фрагменты антимикробного пептида онкоцина. Показано, что новые соединения способны связываться с 70S-рибосомами Escherichia coli подобно десмикозину и онкоцину, ингибировать бактериальную трансляцию in vitro, а также подавлять рост бактериальных штаммов. Конъюгаты гекса- и тетрапептидных N-концевых фрагментов онкоцина с 3,2′,4′′-триацетилдесмикозином оказались активными в отношении штаммов, резистентных к макролидам. Методом молекулярной динамики найдены структурные особенности взаимодействий этих производных с бактериальными рибосомами, в том числе содержащими мутацию A2059G в 23S РНК.
Текст статьи
Сноски
* Адресат для корреспонденции.
Финансирование
Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (проекты № 20-04-00873-a (синтез аналогов, молекулярное моделирование, связывание с рибосомами), № 19-14-00115 (ЯМР исследования) и № 21-64-00006 (in vitro трансляция, антибактериальная активность)).
Благодарности
Мы благодарим А.А. Богданова за инициирование и поддержку работ по изучению пептидных производных рибосомных антибиотиков. Авторы также благодарят А.Л. Коневегу за предоставленные для работы рибосомы; М.В. Серебрякову за масс-спектрометрические анализы; А.Л. Ксенофонтова за проведение аминокислотного анализа; О.Ю. Савельева за экспертную техническую помощь в измерениях ЯМР. Работа выполнена с использованием оборудования, приобретённого за счёт средств Программы развития Московского университета. Авторы выражают благодарность МГУ имени М.В. Ломоносова за возможность использовать установки ЯМР, а также Вычислительному центру МГУ имени М.В. Ломоносова за предоставленную возможность вести расчёты молекулярной динамики на суперкомпьютере «Ломоносов-II».
Вклад авторов
З.З. Хайруллина – проведение экспериментов (синтез, связывание с рибосомами), обсуждение результатов исследования, написание текста, редактирование текста; Г.И. Макаров – моделирование молекулярной динамики, обсуждение результатов исследования, написание и редактирование текста; А.Г. Терещенков – проведение экспериментов (связывание с рибосомами), обсуждение результатов, написание и редактирование текста, оформление рисунков; В.С. Буев – проведение экспериментов (in vitro трансляция, антибактериальная активность); Д.А. Лукьянов – проведение экспериментов (in vitro трансляция, антибактериальная активность); В.И. Польшаков – проведение экспериментов (ЯМР), анализ данных; В.Н. Ташлицкий – проведение экспериментов (хроматография, масс-спектрометрия); И.А. Остерман – руководство работой, обсуждение результатов исследования; Н.В. Сумбатян – концепция и руководство работой, обсуждение результатов, написание и редактирование текста.
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Соблюдение этических норм
Настоящая статья не содержит описания каких-либо исследований с участием людей или животных в качестве объектов.
Список литературы
1. König, G., Sokkar, P., Pryk, N., Heinrich, S., Möller, D., et al. (2021) Rational prioritization strategy allows the design of macrolide derivatives that overcome antibiotic resistance, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 118, e2113632118, doi: 10.1073/pnas.2113632118.
2. Llano-Sotelo, B., Dunkle, J., Klepacki, D., Zhang, W., Fernandes, P., et al. (2010) Binding and action of CEM-101, a new fluoroketolide antibiotic that inhibits protein synthesis, Antimicrob. Agents Chemother., 54, 4961-4970, doi: 10.1128/AAC.00860-10.
3. Jelić, D., and Antolović, R. (2016) From erythromycin to azithromycin and new potential ribosome-binding antimicrobials, Antibiotics (Basel, Switzerland), 5, 29, doi: 10.3390/antibiotics5030029.
4. Skripkin, E., McConnell, T. S., DeVito, J., Lawrence, L., Ippolito, J. A., et al. (2008) R chi-01, a new family of oxazolidinones that overcome ribosome-based linezolid resistance, Antimicrob. Agents Chemother., 52, 3550-3557, doi: 10.1128/AAC.01193-07.
5. Lenz, K. D., Klosterman, K. E., Mukundan, H., and Kubicek-Sutherland, J. Z. (2021) Macrolides: from toxins to therapeutics, Toxins, 13, 347, doi: 10.3390/toxins13050347.
6. Fernandes, P., Martens, E., and Pereira, D. (2017) Nature nurtures the design of new semi-synthetic macrolide antibiotics, J. Antibiot., 70, 527-533, doi: 10.1038/ja.2016.137.
7. Dinos, G. P. (2017) The macrolide antibiotic renaissance, Br. J. Pharmacol., 174, 2967-2983, doi: 10.1111/bph.13936.
8. Vázquez-Laslop, N., and Mankin, A. S. (2018) How macrolide antibiotics work, Trends Biochem. Sci., 43, 668-684, doi: 10.1016/j.tibs.2018.06.011.
9. Mankin, A. S. (2008) Macrolide myths, Curr. Opin. Microbiol., 11, 414-421, doi: 10.1016/j.mib.2008.08.003.
10. Kannan, K., and Mankin, A. S. (2011) Macrolide antibiotics in the ribosome exit tunnel: species-specific binding and action, Ann. N.Y. Acad. Sci., 1241, 33-47, doi: 10.1111/j.1749-6632.2011.06315.x.
11. Wilson, D. N. (2014) Ribosome-targeting antibiotics and mechanisms of bacterial resistance, Nat. Rev. Microbiol., 12, 35-48, doi: 10.1038/nrmicro3155.
12. Bogdanov, A. A., Sumbatyan, N. V., Shishkina, A. V., Karpenko, V. V., and Korshunova, G. A. (2010) Ribosomal tunnel and translation regulation, Biochemistry (Moscow), 75, 1501-1516, doi: 10.1134/s0006297910130018.
13. Svetlov, M. S., Syroegin, E. A., Aleksandrova, E. V., Atkinson, G. C., Gregory, S. T., et al. (2021) Structure of Erm-modified 70S ribosome reveals the mechanism of macrolide resistance, Nat. Chem. Biol., 17, 412-420, doi: 10.1038/s41589-020-00715-0.
14. Breiner-Goldstein, E., Eyal, Z., Matzov, D., Halfon, Y., Cimicata, G., et al. (2021) Ribosome-binding and anti-microbial studies of the mycinamicins, 16-membered macrolide antibiotics from Micromonospora griseorubida, Nucleic Acids Res., 49, 9560-9573, doi: 10.1093/nar/gkab684.
15. Mcguire, J. M., Boniece, W. S., Higgens, C. E., Hoehn, M. M., Stark, W. M., et al. (1961) Tylosin, a new antibiotic: I. Microbiological studies, Antibiot. Chemother., 11, 320-327.
16. Baltz, R. H., Seno, E. T., Stonesifer, J., and Wild, G. M. (1983) Biosynthesis of the macrolide antibiotic tylosin. A preferred pathway from tylactone to tylosin, J. Antibiot., 36, 131-141, doi: 10.7164/antibiotics.36.131.
17. Hamill, R. L., Haney, M. E., and McGuire, J. M. (1965) Stamper MC: Antibiotics tylosin and desmycosin and derivatives thereof., Apr.13, U.S. Pat. № 3178341.
18. Arsic, B., Barber, J., Čikoš, A., Mladenovic, M., Stankovic, N., et al. (2018) 16-membered macrolide antibiotics: a review, Int. J. Antimicrob. Agents, 51, 283-298, doi: 10.1016/j.ijantimicag.2017.05.020.
19. McColm, A. A., and McHardy, N. (1984) Evaluation of a range of antimicrobial agents against the parasitic protozoa, Plasmodium falciparum, Babesia rodhaini and Theileria parva in vitro, Ann. Trop. Med. Parasitol., 78, 345-354, doi: 10.1080/00034983.1984.11811831.
20. Goodman, C. D., Useglio, M., Peirú, S., Labadie, G. R., McFadden, G. I., et al. (2013) Chemobiosynthesis of new antimalarial macrolides. Antimicrob. Agents Chemother., 57, 907-913, doi: 10.1128/AAC.01825-12.
21. Dahl, E. L., and Rosenthal, P. J. (2007) Multiple antibiotics exert delayed effects against the Plasmodium falciparum apicoplast, Antimicrob. Agents Chemother., 51, 3485-3490, doi: 10.1128/AAC.00527-07.
22. Von Geldern, T. W., Morton, H. E., Clark, R. F., Brown, B. S., Johnston, K. L., et al. (2019) Discovery of ABBV-4083, a novel analog of tylosin A that has potent anti-Wolbachia and anti-filarial activity, PLoS Negl. Trop. Dis., 13, e0007159, doi: 10.1371/journal.pntd.0007159.
23. Debono, M., Willard, K. E., Kirst, H. A., Wind, J. A., Crouse, G. D., et al. (1989) Synthesis and antimicrobial evaluation of 20-deoxo-20-(3,5-dimethylpiperidin-1-yl)desmycosin (tilmicosin, EL-870) and related cyclic amino derivatives, J. Antibiot., 42, 1253-1267, doi: 10.7164/antibiotics.42.1253.
24. Miyake, T., Takita, M., Hamada, M., Takeuchi, T., and Umezawa, S. (2001) Macrolide antibiotics and treatment of pasteurellosis, Patent WO2001016148A1.
25. Kleefeld, G., Froyman, R., Ludwig, C., Omura, S., Sunazuka, T., Tomoyasu, H., Akihiro, S., Kazuro, S. (2014) WO2014/187957 Tylosin derivatives and method for preparation thereof.
26. Phan, L. T., Jian, T., Chen, Z., Qiu, Y. L., Wang, Z., et al. (2004) Synthesis and antibacterial activity of a novel class of 4’-substituted 16-membered ring macrolides derived from tylosin, J. Med. Chem., 47, 2965-2968, doi: 10.1021/jm034233n.
27. Kiyoshima, K., Sakamoto, M., Nomura, H., Yoshioka, T., Okamoto, R., et al. (1989) Structure-activity relationship studies on 4′′-O-acyltylosin derivatives: significance of their 23-O-mycinosyl and 4′′-O-acyl moieties in antimicrobial activity against macrolide-resistant microbes, J. Antibiot., 42, 1661-1672, doi: 10.7164/antibiotics.42.1661.
28. Hansen, J. L., Ippolito, J. A., Ban, N., Nissen, P., Moore, P. B., et al. (2002) The structures of four macrolide antibiotics bound to the large ribosomal subunit, Mol. Cell, 10, 117-128, doi: 10.1016/s1097-2765(02)00570-1.
29. Ban, N., Nissen, P., Hansen, J., Moore, P. B., and Steitz, T. A. (2000) The complete atomic structure of the large ribosomal subunit at 2.4 Å resolution, Science, 289, 905-920, doi: 10.1126/science.289.5481.905.
30. Nissen, P., Hansen, J., Ban, N., Moore, P. B., and Steitz, T. A. (2000) The structural basis of ribosome activity in peptide bond synthesis, Science, 289, 920-930, doi: 10.1126/science.289.5481.920.
31. Harms, J., Schluenzen, F., Zarivach, R., Bashan, A., Gat, S., et al. (2001) High resolution structure of the large ribosomal subunit from a Mesophilic Eubacterium, Cell, 107, 679-688, doi: 10.1016/s0092-8674(01)00546-3.
32. Pavlova, A., Parks, J. M., Oyelere, A. K., and Gumbart, J. C. (2017) Toward the rational design of macrolide antibiotics to combat resistance, Chem. Biol. Drug Des., 90, 641-652, doi: 10.1111/cbdd.13004.
33. Sugawara, A., Maruyama, H., Shibusawa, S., Matsui, H., Hirose, T., et al. (2017) 5-O-Mycaminosyltylonolide antibacterial derivatives: design, synthesis and bioactivity, J. Antibiot., 70, 878-887, doi: 10.1038/ja.2017.61.
34. Fu, H., Marquez, S., Gu, X., Katz, L., and Myles, D. C. (2006) Synthesis and in vitro antibiotic activity of 16-membered 9-O-arylalkyloxime macrolides, Bioorg. Med. Chem. Lett., 16, 1259-1266, doi: 10.1016/j.bmcl.2005.11.061.
35. Karahalios, P., Kalpaxis, D. L., Fu, H., Katz, L., Wilson, D. N., et al. (2006) On the mechanism of action of 9-O-arylalkyloxime derivatives of 6-O-mycaminosyltylonolide, a new class of 16-membered macrolide antibiotics, Mol. Pharmacol., 70, 1271-1280, doi: 10.1124/mol.106.026567.
36. Sumbatyan, N. V., Korshunova, G. A., and Bogdanov, A. A. (2003) Peptide derivatives of antibiotics tylosin and desmycosin, protein synthesis inhibitors, Biochemistry (Moscow), 68, 1156-1158, doi: 10.1023/a:1026318914546.
37. Starosta, A. L., Karpenko, V. V., Shishkina, A. V., Mikolajka, A., Sumbatyan, N. V., et al. (2010) Interplay between the ribosomal tunnel, nascent chain, and macrolides influences drug inhibition, Chem. Biol., 17, 504-514, doi: 10.1016/j.chembiol.2010.04.008.
38. Shishkina, A., Makarov, G., Tereshchenkov, A., Korshunova, G., Sumbatyan, N., et al. (2013) Conjugates of amino acids and peptides with 5-O-mycaminosyltylonolide and their interaction with the ribosomal exit tunnel, Bioconjugate Chem., 24, 1861-1869, doi: 10.1021/bc400236n.
39. Schneider, M., and Dorn, A. (2001) Differential infectivity of two Pseudomonas species and the immune response in the milkweed bug, Oncopeltus fasciatus (Insecta: Hemiptera), J. Invertebr. Pathol., 78, 135-140, doi: 10.1006/jipa.2001.5054.
40. Knappe, D., Piantavigna, S., Hansen, A., Mechler, A., Binas, A., et al. (2010) Oncocin (VDKPPYLPRPRPPRRIYNR-NH2): a novel antibacterial peptide optimized against gram-negative human pathogens, J. Med. Chem., 53, 5240-5247, doi: 10.1021/jm100378b.
41. Seefeldt, A. C., Nguyen, F., Antunes, S., Pérébaskine, N., Graf, M., et al. (2015) The proline-rich antimicrobial peptide Onc112 inhibits translation by blocking and destabilizing the initiation complex, Nat. Struct. Mol. Biol., 22, 470-475, doi: 10.1038/nsmb.3034.
42. Polikanov, Y. S., Aleksashin, N. A., Beckert, B., and Wilson, D. N. (2018) The mechanisms of action of ribosome-targeting peptide antibiotics, Front. Mol. Bosci., 5, 48, doi: 10.3389/fmolb.2018.00048.
43. Roy, R. N., Lomakin, I. B., Gagnon, M. G., and Steitz, T. A. (2015) The mechanism of inhibition of protein synthesis by the proline-rich peptide oncocin, Nat. Struct. Mol. Biol., 22, 466-469, doi: 10.1038/nsmb.3031.
44. Florin, T., Maracci, C., Graf, M., Karki, P., Klepacki, D., et al. (2017) An antimicrobial peptide that inhibits translation by trapping release factors on the ribosome, Nat. Struct. Mol. Biol., 24, 752-757, doi: 10.1038/nsmb.3439.
45. Li, J., Kim, I. H., Roche, E. D., Beeman, D., Lynch, A. S., et al. (2006) Design, synthesis, and biological evaluation of BODIPY®-erythromycin probes for bacterial ribosomes, Bioorg. Med. Chem. Lett., 16, 794-797, doi: 10.1016/j.bmcl.2005.11.028.
46. Delaglio, F., Grzesiek, S., Vuister, G. W., Zhu, G., Pfeifer, J., et al. (1995) NMRPipe: a multidimensional spectral processing system based on UNIX pipes, J. Biomol. NMR, 6, 277-293, doi: 10.1007/BF00197809.
47. Lee, W., Tonelli, M., and Markley, J. L. (2015) NMRFAM-SPARKY: enhanced software for biomolecular NMR spectroscopy, Bioinformatics, 31, 1325-1327, doi: 10.1093/bioinformatics/btu830.
48. Hanwell, M. D., Curtis, D. E., Lonie, D. C., Vandermeersch, T., Zurek, E., et al. (2012) Avogadro: an advanced semantic chemical editor, visualization, and analysis platform, J. Cheminformatics, 4, 17, doi: 10.1186/1758-2946-4-17.
49. Yan, K., Hunt, E., Berge, J., May, E., Copeland, R. A., et al. (2005) Fluorescence polarization method to characterize macrolide-ribosome interactions, Antimicrob. Agents Chemother., 49, 3367-3372, doi: 10.1128/AAC.49.8.3367-3372.2005.
50. Tereshchenkov, A. G., Dobosz-Bartoszek, M., Osterman, I. A., Marks, J., Sergeeva, V. A., et al. (2018) Binding and action of amino acid analogs of chloramphenicol upon the bacterial ribosome, J. Mol. Biol., 430, 842-852, doi: 10.1016/j.jmb.2018.01.016.
51. Wang, Z. X. (1995) An exact mathematical expression for describing competitive binding of two different ligands to a protein molecule, FEBS Lett., 360, 111-114, doi: 10.1016/0014-5793(95)00062-e.
52. Polikanov, Y. S., Osterman, I. A., Szal, T., Tashlitsky, V. N., Serebryakova, M. V., et al. (2014) Amicoumacin a inhibits translation by stabilizing mRNA interaction with the ribosome, Mol. Cell, 56, 531-540, doi: 10.1016/j.molcel.2014.09.020.
53. Svetlov, M. S., Kommer, A., Kolb, V. A., and Spirin, A. S. (2006) Effective cotranslational folding of firefly luciferase without chaperones of the Hsp70 family, Protein Sci., 15, 242-247, doi: 10.1110/ps.051752506.
54. Osterman, I. A., Komarova, E. S., Shiryaev, D. I., Korniltsev, I. A., Khven, I. M., et al. (2016) Sorting out antibiotics’ mechanisms of action: a double fluorescent protein reporter for high-throughput screening of ribosome and DNA biosynthesis inhibitors, Antimicrob. Agents Chemother., 60, 7481-7489, doi: 10.1128/AAC.02117-16.
55. Zakalyukina, Y. V., Birykov, M. V., Lukianov, D. A., Shiriaev, D. I., Komarova, E. S., et al. (2019) Nybomycin-producing Streptomyces isolated from carpenter ant Camponotus vagus, Biochimie, 160, 93-99, doi: 10.1016/j.biochi.2019.02.010.
56. Hardy, K., and Haefeli, C. (1982) Expression in Escherichia coli of a staphylococcal gene for resistance to macrolide, lincosamide, and streptogramin type B antibiotics, J. Bacteriol. Res., 152, 524-526, doi: 10.1128/jb.152.1.524-526.1982.
57. Huang, S., Aleksashin, N. A., Loveland, A. B., Klepacki, D., Reier, K., et al. (2020) Ribosome engineering reveals the importance of 5S rRNA autonomy for ribosome assembly, Nat. Commun., 11, 2900, doi: 10.1038/s41467-020-16694-8.
58. Dunkle, J. A., Xiong, L., Mankin, A. S., and Cate, J. H. (2010) Structures of the Escherichia coli ribosome with antibiotics bound near the peptidyl transferase center explain spectra of drug action, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107, 17152-17157, doi: 10.1073/pnas.1007988107.
59. Cannone, J. J., Subramanian, S., Schnare, M. N., Collett, J. R., D’Souza, L. M., et al. (2002) The comparative RNA web (CRW) site: an online database of comparative sequence and structure information for ribosomal, intron, and other RNAs, BMC Bioinform., 3, 2, doi: 10.1186/1471-2105-3-2.
60. Byrd, R., Lu, P., and Nocedal, J. (1995) A limited memory algorithm for bound constrained optimization, SIAM J. Scientif. Statistic. Comput., 16, 1190-1208, doi: 10.1137/0916069.
61. Petrone, P. M., Snow, C. D., Lucent, D., and Pande, V. S. (2008) Side-chain recognition and gating in the ribosome exit tunnel, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 105, 16549-16554, doi: 10.1073/pnas.0801795105.
62. Lucent, D., Snow, C. D., Aitken, C. E., and Pande, V. S. (2010) Non-bulk-like solvent behavior in the ribosome exit tunnel, PLoS Comput. Biol., 6, e1000963, doi: 10.1371/journal.pcbi.1000963.
63. Ruiz-Carmona, S., Alvarez-Garcia, D., Foloppe, N., Garmendia-Doval, A. B., Juhos, S., et al. (2014) rDock: a fast, versatile and open source program for docking ligands to proteins and nucleic acids, PLoS Comput. Biol., 10, e1003571, doi: 10.1371/journal.pcbi.1003571.
64. Van Der Spoel, D., Lindahl, E., Hess, B., Groenhof, G., Mark, A. E., et al. (2005) GROMACS: fast, flexible, free, J. Comput. Chem., 26, 1701-1718, doi: 10.1002/jcc.20291.
65. Hess, B., Kutzner, C., van der Spoel, D., and Lindahl, E. (2008) GROMACS 4: algorithms for highly efficient, load-balanced, and scalable molecular simulation, J. Chem. Theory Comput., 4, 435-447, doi: 10.1021/ct700301q.
66. Maier, J. A., Martinez, C., Kasavajhala, K., Wickstrom, L., Hauser, K. E., et al. (2015) ff14SB: improving the accuracy of protein side chain and backbone parameters from ff99SB, J. Chem. Theory Comput., 11, 3696-3713, doi: 10.1021/acs.jctc.5b00255.
67. Wang, J., Wolf, R. M., Caldwell, J. W., Kollman, P. A., and Case, D. A. (2004) Development and testing of a general amber force field, J. Comput. Chem., 25, 1157-1174, doi: 10.1002/jcc.20035.
68. Bayly, C. I., Cieplak, P., Cornell, W., and Kollman, P. A. (1993) A well-behaved electrostatic potential based method using charge restraints for deriving atomic charges: the RESP model, J. Phys. Chem., 97, 10269-10280, doi: 10.1021/j100142a004.
69. Hess, B., Bekker, H., Berendsen, H. J. C., and Fraaije, J. G. E. M. (1997) LINCS: a linear constraint solver for molecular simulations, J. Comput. Chem., 18, 1463-1472, doi: 10.1002/(SICI)1096-987X(199709)18:12<1463::AID-JCC4>3.0.CO;2-H.
70. Bussi, G., Donadio, D., and Parrinello, M. (2007) Canonical sampling through velocity rescaling, J. Chem. Phys., 126, 014101, doi: 10.1063/1.2408420.
71. Berendsen, H., Postma, J., van Gunsteren, W., DiNola, A., and Haak, J. (1984) Molecular dynamics with coupling to an external bath, J. Chem. Phys., 81, 3684-3690, doi: 10.1063/1.448118.
72. Darden, T., York, D., and Pedersen, L. (1993) Particle mesh Ewald: an N∙log(N) method for Ewald sums in large systems, J. Chem. Phys., 98, 10089-10092, doi: 10.1063/1.464397.
73. Horn, H. W., Swope, W. C., Pitera, J. W., Madura, J. D., Dick, T. J., et al. (2004) Development of an improved four-site water model for biomolecular simulations: TIP4P-Ew, J. Chem. Phys., 120, 9665-9678, doi: 10.1063/1.1683075.
74. Joung, I. S., and Cheatham, T. E., 3rd (2008) Determination of alkali and halide monovalent ion parameters for use in explicitly solvated biomolecular simulations, J. Phys. Chem. B, 112, 9020-9041, doi: 10.1021/jp8001614.
75. Athavale, S. S., Petrov, A. S., Hsiao, C., Watkins, D., Prickett, C. D., et al. (2012) RNA folding and catalysis mediated by iron (II), PLoS One, 7, e38024, doi: 10.1371/journal.pone.0038024.
76. Barducci, A., Bussi, G., and Parrinello, M. (2008) Well-tempered metadynamics: a smoothly converging and tunable free-energy method, Phys. Rev. Lett., 100, 020603, doi: 10.1103/PhysRevLett.100.020603.
77. Domene, C., Barbini, P., and Furini, S. (2015) Bias-exchange metadynamics simulations: an efficient strategy for the analysis of conduction and selectivity in ion channels, J. Chem. Theory Comput., 11, 1896-1906, doi: 10.1021/ct501053x.
78. Tribello, G. A., Bonomi, M., Branduardi, D., Camilloni, C., and Bussi, G. (2014) PLUMED 2: new feathers for an old bird, Comput. Phys. Commun., 185, 604-613, doi: 10.1016/j.cpc.2013.09.018.
79. Makarov, G. I., Sumbatyan, N. V., and Bogdanov, A. A. (2017) Structural insight into interaction between C20 phenylalanyl derivative of tylosin and ribosomal tunnel, Biochemistry (Moscow), 82, 925-932, doi: 10.1134/S0006297917080077.
80. Daura, X., Gademann, K., Jaun, B., Seebach, D., van Gunsteren, W. F., et al. (1999) Peptide folding: when simulation meets experiment, Angew. Chem. Int. Ed., 38, 236-240, doi: 10.1002/(SICI)1521-3773(19990115)38:1/2<236::AID-ANIE236>3.0.CO;2-M.
81. Ludwig, T., Krizsan, A., Mohammed, G. K., and Hoffmann, R. (2022) Antimicrobial activity and 70S ribosome binding of apidaecin-derived Api805 with increased bacterial uptake rate, Antibiotics, 11, 430, doi: 10.3390/antibiotics11040430.
82. Kolano, L., Knappe, D., Volke, D., Sträter, N., and Hoffmann, R. (2020) Ribosomal target-binding sites of antimicrobial peptides Api137 and Onc112 are conserved among pathogens indicating new lead structures to develop novel broad-spectrum antibiotics, Chembiochem., 21, 2628-2634, doi: 10.1002/cbic.202000109.
83. Krizsan, A., Volke, D., Weinert, S., Sträter, N., Knappe, D., et al. (2014) Insect-derived proline-rich antimicrobial peptides kill bacteria by inhibiting bacterial protein translation at the 70S ribosome, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 53, 12236-12239, doi: 10.1002/anie.201407145.
84. Holfeld, L., Hoffmann, R., and Knappe, D. (2017) Correlating uptake and activity of proline-rich antimicrobial peptides in Escherichia coli, Anal. Bioanal. Chem., 409, 5581-5592, doi: 10.1007/s00216-017-0496-2.
85. Tereshchenkov, A. G., Shishkina, A. V., Karpenko, V. V., Chertkov, V. A., Konevega, A. L., et al. (2016) New fluorescent macrolide derivatives for studying interactions of antibiotics and their analogs with the ribosomal exit tunnel, Biochemistry (Moscow), 81, 1163-1172, doi: 10.1134/S0006297916100138.
86. Kannan, K., Vázquez-Laslop, N., and Mankin, A. S. (2012) Selective protein synthesis by ribosomes with a drug-obstructed exit tunnel, Cell, 151, 508-520, doi: 10.1016/j.cell.2012.09.018.
87. Vázquez-Laslop, N., and Mankin, A. S. (2018) Context-specific action of ribosomal antibiotics, Annu. Rev. Microbiol., 72, 185-207, doi: 10.1146/annurev-micro-090817-062329.
88. Beckert, B., Leroy, E. C., Sothiselvam, S., Bock, L. V., Svetlov, M. S., et al. (2021) Structural and mechanistic basis for translation inhibition by macrolide and ketolide antibiotics, Nat. Commun., 12, 4466, doi: 10.1038/s41467-021-24674-9.
89. Dzyubak, E., and Yap, M. N. (2016) The expression of antibiotic resistance methyltransferase correlates with mRNA stability independently of ribosome stalling, Antimicrob. Agents Chemother., 60, 7178-7188, doi: 10.1128/AAC.01806-16.
90. Vester, B., and Douthwaite, S. (2001) Macrolide resistance conferred by base substitutions in 23S rRNA, Antimicrob. Agents Chemother., 45, 1-12, doi: 10.1128/AAC.45.1.1-12.2001.
91. Tu, D., Blaha, G., Moore, P. B., and Steitz, T. A. (2005) Structures of MLSBK antibiotics bound to mutated large ribosomal subunits provide a structural explanation for resistance, Cell, 121, 257-270, doi: 10.1016/j.cell.2005.02.005.
92. Jeong, C. S., Hwang, J., Do, H., Cha, S. S., Oh, T. J., et al. (2020) Structural and biochemical analyses of an aminoglycoside 2’-N-acetyltransferase from Mycolicibacterium smegmatis, Sci. Rep., 10, 21503, doi: 10.1038/s41598-020-78699-z.
93. Shaw, W. V. (1984) Bacterial resistance to chloramphenicol, Br. Med. Bull., 40, 36-41, doi: 10.1093/oxfordjournals.bmb.a071945.
94. Gäumann, E., Hütter, R., Keller‐Schierlein, W., Neipp, L., Prelog, V., et al. (1960) Lankamycin und lankacidin, Helv. Chim. Acta, 80, 601-606, doi: 10.1002/hlca.19600430221.
95. Belousoff, M. J., Shapira, T., Bashan, A., Zimmerman, E., Rozenberg, H., et al. (2011) Crystal structure of the synergistic antibiotic pair, lankamycin and lankacidin, in complex with the large ribosomal subunit, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 108, 2717-2722, doi: 10.1073/pnas.1019406108.
96. Wagner, R. L., Hochstein, F. A., Murai, K., Messina, N., and Regna, P. P. (1953) Magnamycin. A new antibiotic, J. Am. Chem. Soc., 75, 4684-4687, doi: 10.1021/ja01115a019.
97. Ross, S. (1968) Erythromycin, oleandomycin and triacetyloleandomycin, Pediatr. Clin. N. Am., 15, 119-129, doi: 10.1016/s0031-3955(16)32093-4.
98. Gürel, G., Blaha, G., Steitz, T. A., and Moore, P. B. (2009) Structures of triacetyloleandomycin and mycalamide A bind to the large ribosomal subunit of Haloarcula marismortui, Antimicrob. Agents Chemother., 53, 5010-5014, doi: 10.1128/AAC.00817-09.
99. Sano, M., Sunazuka, T., Tanaka, H., Yamashita, K., Okachi, R., et al. (1985) Chemical modification of spiramycins. VI. Synthesis and antibacterial activities of 3,3′′-di-O-acyl-4′′-O-sulfonyl and 3,3′′-di-O-acyl-4′′-O-alkyl derivatives of spiramycin I, J. Antibiot., 38, 1350-1358, doi: 10.7164/antibiotics.38.1350.
100. Omura, S., Katagiri, M., Umezawa, I., Komiyama, K., and Maekawa, T. (1968) Structure-biological activities relationships among the leucomycins and their derivatives, J. Antibiot., 21, 532-538, doi: 10.7164/antibiotics.21.532.
101. Okamoto, R., Fukumoto, T., Nomura, H., Kiyoshima, K., Nakamura, K., et al. (1980) Physico-chemical properties of new acyl derivatives of tylosin produced by microbial transformation, J. Antibiot., 33, 1300-1308, doi: 10.7164/antibiotics.33.1300.
102. Huang, G., Okabe, M., Kahar, P., Tsunekawa, H., and Park, Y. (2001) Optimization of tylosin feeding rate profile in production of acetyl-isovaleryl tylosin (AIV) from tylosin by Streptomyces thermotolerans YN554, J. Biosci. Bioeng., 91, 504-508, doi: 10.1263/jbb.91.504.
103. Ettayebi, M., Prasad, S. M., and Morgan, E. A. (1985) Chloramphenicol-erythromycin resistance mutations in a 23S rRNA gene of Escherichia coli, J. Bacteriol., 162, 551-557, doi: 10.1128/jb.162.2.551-557.1985.
104. Sander, P., Prammananan, T., Meier, A., Frischkorn, K., and Böttger, E. C. (1997) The role of ribosomal RNAs in macrolide resistance, Mol. Microbiol., 26, 469-480, doi: 10.1046/j.1365-2958.1997.5811946.x.