БИОХИМИЯ, 2022, том 87, вып. 7, с. 877–887
УДК 577.15.08
Неинвазивная диагностика рака почки с помощью ультрачувствительной иммунодетекции раково-сетчаточных антигенов
1 ФГБУН Институт теоретической и экспериментальной биофизики Российской академии наук, 142290 Пущино, Московская обл., Россия
2 Институт урологии и репродуктивного здоровья человека, Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет), 119991 Москва, Россия
3 ФГБУН Институт биоорганической химии имени академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова Российской академии наук, 117437 Москва, Россия
4 НИИ физико-химической биологии имени А.Н. Белозерского, Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова, 119992 Москва, Россия
5 Институт молекулярной медицины, Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет), 119991 Москва, Россия
Поступила в редакцию 28.04.2022
После доработки 06.06.2022
Принята к публикации 15.06.2022
DOI: 10.31857/S0320972522070041
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: раково-сетчаточные антигены, почечно-клеточный рак, иммуноанализ, магнитные частицы.
Аннотация
Почечно-клеточный рак является наиболее распространенным урологическим злокачественным новообразованием с высокой летальностью и низким уровнем выявляемости. Одним из подходов для улучшения диагностики может быть поиск новых неинвазивных биомаркеров, представленных в жидкой биопсии, и более чувствительных методов их детекции. Известно, что раково-сетчаточные антигены аберрантно экспрессируются в злокачественных опухолях и присутствуют в жидкой биопсии в крайне низких концентрациях. С помощью разработанного нами мультиплексного иммуноанализа с пределом детектирования 0,1 пг/мл мы исследовали мочу и сыворотку 89 больных почечно-клеточным раком и 50 неонкологических пациентов на присутствие раково-сетчаточных антигенов: аррестина, рековерина, родопсинкиназы и трансдуцина. Для оценки различий между почечно-клеточным раком и контролем использовали критерий χ2. Результаты показали высокую диагностическую эффективность комбинации аррестина и рековерина: при пороге 0,1 пг/мл чувствительность составила 96%, специфичность – 92%, AUC = 0,96 (95%‑ный доверительный интервал 0,93–0,99). Через 7 дней после нефрэктомии концентрации антигенов вернулись к уровням, характерным для контрольной группы. Таким образом, комбинация аррестина с рековерином может служить диагностическим неинвазивным мочевым биомаркером почечно-клеточного рака.
Текст статьи
Сноски
* Адресат для корреспонденции.
Финансирование
Работа выполнена при финансовой поддержке Российского научного фонда (грант № 19-75-10025).
Вклад авторов
Ю.М. Шляпников, А.З. Винаров, А.А. Замятнин – концепция и руководство работой; Ю.М. Шляпников, Е.А. Малахова, Е.А. Шляпникова – проведение экспериментов; Н.В. Потолдыкова и Я.А. Светочева – сбор и обработка образцов; Д.В. Зинченко и Е.Ю. Зерний – получение антител и антигенов; Ю.М. Шляпников, А.З. Винаров, А.А. Замятнин – обсуждение результатов исследования; Е.А. Шляпникова и Ю.М. Шляпников – написание текста; Ю.М. Шляпников, А.А. Замятнин – редактирование финального текста статьи.
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Соблюдение этических норм
Все применимые международные, национальные и/или институциональные принципы с участием людей были соблюдены.
Список литературы
1. Halabi, S., Yang, Q., Carmack, A., Zhang, S., Foo, W. C., et al. (2021) Tissue based biomarkers in non-clear cell RCC: correlative analysis from the ASPEN clinical trial, Kidney Cancer J., 19, 64-72, doi: 10.52733/kcj19n3-a1.
2. Li, F., Aljahdali, I. A. M., Zhang, R., Nastiuk, K. L., Krolewski, J. J., et al. (2021) Kidney cancer biomarkers and targets for therapeutics: survivin (BIRC5), XIAP, MCL-1, HIF1alpha, HIF2alpha, NRF2, MDM2, MDM4, p53, KRAS and AKT in renal cell carcinoma, J. Exp. Clin. Cancer Res., 40, 254, doi: 10.1186/s13046-021-02026-1.
3. Kobayashi, G., Sentani, K., Babasaki, T., Sekino, Y., Shigematsu, Y., et al. (2020) Claspin overexpression is associated with high-grade histology and poor prognosis in renal cell carcinoma, Cancer Sci., 111, 1020-1027, doi: 10.1111/cas.14299.
4. Signoretti, S., Flaifel, A., Chen, Y., and Reuter, V. E. (2018) Renal cell carcinoma in the era of precision medicine: from molecular pathology to tissue-based biomarker, J. Clin. Oncol., 36, 3553-3559, doi: 10.1200/JCO.2018.79.2259.
5. Kim, S., Park, W., Park, E., Park, B., Joo, J., et al. (2017) The prognostic value of BAP1, PBRM1, pS6, PTEN, TGase2, PD-L1, CA9, PSMA, and Ki-67 tissue markers in localized renal cell carcinoma: A retrospective study of tissue microarrays using immunohistochemistry, PLOS One, 12, e0179610, doi: 10.1371/journal.pone.0179610.
6. Graham, J., Heng, D. Y. C., Brugarolas, J., and Vaishampayan, U. (2018) Personalized management of advanced kidney cancer, Am. Soc. Clin. Oncol., 38, 330-341, doi: 10.1200/EDBK_201215.
7. Gulati, S., and Vogelzang, N. J. (2021) Biomarkers in renal cell carcinoma: Are we there yet? Asian J. Urol., 8, 362-375, doi: 10.1016/j.ajur.2021.05.013.
8. Lin, J., Yu, M., Xu, X., Wang, Y., Xing, H., et al. (2020) Identification of biomarkers related to CD8+ T cell infiltration with gene co-expression network in clear cell renal cell carcinoma, Aging, 12, 3694-3712, doi: 10.18632/aging.102841.
9. Linehan, W. M., Schmidt, L. S., Crooks, D. R., Wei, D., Srinivasan, R., et al. (2019) The metabolic basis of kidney cancer, Cancer Discov., 9, 1006-1021, doi: 10.1158/2159-8290.CD-18-1354.
10. Junker, K., and Zeuschner, P. (2019) Personalised medicine in renal cell tumours, Aktuelle Urol., 50, 513-523, doi: 10.1055/a-0895-9201.
11. Light, A., Ahmed, A., Dasgupta, P., and Elhage, O. (2020) The genetic landscapes of urological cancers and their clinical implications in the era of high-throughput genome analysis, BJU Int., 126, 26-54, doi: 10.1111/bju.15084.
12. Jonasch, E., Walker, C. L., and Rathmell, W. K. (2021) Clear cell renal cell carcinoma ontogeny and mechanisms of lethality, Nat. Rev. Nephrol., 17, 245-261, doi: 10.1038/s41581-020-00359-2.
13. Shan, L., Zhu, X. L., Zhang, Y., Gu, G. J., Cheng, X. (2021) Expression and clinical significance of NUF2 in kidney renal clear cell carcinoma, Transl. Androl. Urol., 10, 3628-3637, doi: 10.21037/tau-21-620.
14. Mytsyk, Y., Borys, Y., Tumanovska, L., Story, D., Kucher, A., et al. (2019) MicroRNA-15a tissue expression is a prognostic marker for survival in patients with clear cell renal cell carcinoma, Clin. Exp. Med., 19, 515-524, doi: 10.1007/s10238-019-00574-7.
15. Shi, L., Wang, M., Li, H., and You, P. (2021) MicroRNAs in body fluids: a more promising biomarker for clear cell renal cell carcinoma, Cancer Manag. Res., 13, 7663-7675, doi: 10.2147/CMAR.S330881.
16. Patel, S. H., Singla, N., and Pierorazio, P. M. (2021) Decision-making in active surveillance in kidney cancer: current trends and future urine and tissue markers, World J. Urol., 9, 2869-2874, doi: 10.1007/s00345-021-03786-3.
17. Voss, M. H., Chen, D., Marker, M., Hakimi, A. A., Lee, C.-H., et al. (2016) Circulating biomarkers and outcome from a randomised phase II trial of sunitinib vs everolimus for patients with metastatic renal cell carcinoma, Br. J. Cancer, 114, 642-649, doi: 10.1038/bjc.2016.21.
18. Yap, N. Y., Yap, F. N., Perumal, K., and Rajandram, R. (2019) Circulating adiponectin as a biomarker in renal cell carcinoma: A systematic review and meta-analysis, Biomarkers, 24, 1-24, doi: 10.1080/1354750X.2019.1634763.
19. Baldin, A. V., Grishina, A. N., Korolev, D. O., Kuznetsova, E. B., Golovastova, M. O., et al. (2019) Autoantibody against arrestin-1 as a potential biomarker of renal cell carcinoma, Biochimie, 157, 26-37, doi: 10.1016/j.biochi.2018.10.019.
20. Dakubo, G. D. (2019) Cancer Biomarkers in Body Fluids (Biomarkers in Proximal Fluids), doi: 10.1007/978-3-030-24725-6.
21. Flitcroft, J. G., Verheyen, J., Vemulkar, T., Welbourne, E. N., Rossi, S. H., et al. (2022) Early detection of kidney cancer using urinary proteins: a truly non-invasive strategy, BJU Int., 129, 290-303, doi: 10.1111/bju.15601.
22. Morrissey, J. J., London, A. N., Luo, J., and Kharasch, E. (2010) Urinary biomarkers for the early diagnosis of kidney cancer, Mayo Clin. Proc., 85, 413-421, doi: 10.4065/mcp.2009.0709.
23. Morrissey, J. J., Mellnick, V. M., Luo, J., Siegel, M. J., Figenshau, R. S., et al. (2015) Evaluation of urine aquaporin-1 and perilipin-2 concentrations as biomarkers to screen for renal cell carcinoma: a prospective cohort study, JAMA Oncol., 1, 204-212, doi: 10.1001/jamaoncol.2015.0213.
24. Hu, R., Gupta, R., Wang, Z., Wang, C., Sun, H., et al. (2019) Bioplasmonic paper-based assay for perilipin-2 non-invasively detects renal cancer, Kidney Int., 96, 1417-1421, doi: 10.1016/j.kint.2019.08.020.
25. Papale, M., Vocino, G., Lucarelli, G., Rutigliano, M., Gigante, M., et al. (2017) Urinary RKIP/p-RKIP is a potential diagnostic and prognostic marker of clear cell renal cell carcinoma, Oncotarget, 8, 40412-40424, doi: 10.18632/oncotarget.16341.
26. Di Meo, A., Batruch, I., Brown, M. D., Yang, C., Finelli, A., et al. (2020) Searching for prognostic biomarkers for small renal masses in the urinary proteome, Int. J. Cancer, 146, 2315-2325, doi: 10.1002/ijc.32650.
27. Shlyapnikov, Y. M., Malakhova, E. A., Vinarov, A. Z., Zamyatnin, A. A., and Shlyapnikova, E. A. (2021) Can new immunoassay techniques improve bladder cancer diagnostics with protein biomarkers? Front. Mol. Biosci., 7, 620687, doi: 10.3389/fmolb.2020.620687.
28. Golovastova, M. O., Tsoy, L. V., Bocharnikova, A. V., Korolev, D. O., Gancharova, O. S., et al. (2016) The cancer-retina antigen recoverin as a potential biomarker for renal tumours, Tumour Biol., 37, 9899-9907, doi: 10.1007/s13277-016-4885-5.
29. Chen, H., Werner, S., Tao, S., Zornig, I., and Brenner, H. (2014) Blood autoantibodies against tumour-associated antigens as biomarkers in early detection of colorectal cancer, Cancer Lett., 346, 178-187, doi: 10.1016/j.canlet.2014.01.007.
30. Savchenko, M. S., Goncharskaia, M. A., Skorikova, E. E., Eichmuller, S. B., Kushlinsky, N. E., et al. (2012) Autoantibodies against the Ca2+-binding protein recoverin in blood sera of patients with various oncological diseases, Oncol. Lett., 3, 377-382, doi: 10.3892/ol.2011.464.
31. Bazhin, A., Dalke, C., Willner, N., Abschutz, O., Wildberger, H., et al. (2009) Cancer-retina antigens as potential paraneoplastic antigens in melanoma associated retinopathy, Int. J. Cancer, 124, 140149, doi: 10.1002/ijc.23909.
32. Potter, M. J., Adamus, G., Szabo, S. M., Lee, R., Mohaseb, K., et al. (2002) Autoantibodies to transducin in a patient with melanoma associated retinopathy, Am. J. Ophthalmol., 134, 128130, doi: 10.1016/s0002-9394(02)01431-9.
33. Morozov, V. N., Groves, S., Turell, M. J., and Bailey, C. J. (2007) Three minutes-long electrophoretically assisted zeptomolar microfluidic immunoassay with magnetic beads detection, J. Am. Chem. Soc., 129, 12628-12629, doi: 10.1021/ja075069m.
34. Shlyapnikov, Y. M., Shlyapnikova, E. A., Simonova, M. A., Shepelyakovskaya, A. O., Brovko, F. A., et al. (2012) Rapid simultaneous ultrasensitive immunodetection of five bacterial toxins, Anal. Chem., 84, 5596-5603, doi: 10.1021/ac300567f.
35. Morozov, V. N., Nikolaev, A. A., Shlyapnikov, Y. M., Mikheev, A. Y., Shlyapnikova, E. A., et al. (2018) Non-invasive approach to diagnosis of pulmonary tuberculosis using microdroplets collected from exhaled air, J. Breath Res., 12, 036010, doi: 10.1088/1752-7163/aab3f2.
36. Morozov, V. N., and Morozova, T. Ya. (2006) Active bead-linked immunoassay on protein microarrays, Anal. Chim. Acta, 564, 40-52, doi: 10.1016/j.aca.2005.09.068.
37. Hanley, J. A., and McNeil, B. J. (1982) The meaning and use of the area under a receiver operating characteristic (ROC) curve, Radiology, 143, 29-36, doi: 10.1148/radiology.143.1.7063747.
38. Matsuo, S., Ohguro, H., Ohguro, I., and Nakazawa, M. (2010) Clinicopathological roles of aberrantly expressed recoverin in malignant tumour cells, Ophthalmic Res., 43, 139-144, doi: 10.1159/000253486.
39. Ohguro, H., Odagiri, H., Miyagawa, Y., Ohguro, I., Sasak, M., et al. (2004) Clinicopathological features of gastric cancer cases and aberrantly expressed recoverin, Tohoku J. Exp. Med., 202, 213-219, doi: 10.1620/tjem.202.213.
40. Závada, J., Závadová, Z., Zat’ovičová, M., Hyršl, L., and Kawaciuk, I. (2003) Soluble form of carbonic anhydrase IX (CA IX) in the serum and urine of renal carcinoma patients, Br. J. Cancer, 89, 1067-1071, doi: 10.1038/sj.bjc.6601264.
41. Morozova, T. Ya., and Morozov, V. N. (2008) Force differentiation in recognition of cross-reactive antigens by magnetic beads, Anal. Biochem., 374, 263-271, doi: 10.1016/j.ab.2007.12.007.