SMAD-сигнальный путь – объект регуляторных эффектов микроРНК, ассоциированных с фиброзом миокарда: in silico анализ сетей взаимодействия генов-мишеней

Аннотация

Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) – наследственная патология сердца, обусловленная мутациями в генах саркомеров, которая сопровождается фиброзом миокарда в сочетании с прогрессирующей сердечной недостаточностью и аритмиями. Исследования последних лет позволяют предполагать, что в развитие ГКМП вовлечены также нарушения в механизмах регуляции экспрессии генов. МикроРНК – короткие некодирующие РНК – относятся к одному из типов таких регуляторов. Как правило, одна молекула микроРНК регулирует на посттранскрипционном уровне множество генов-мишеней, кодирующих различные белки, в связи с чем установление роли той или иной микроРНК в патогенезе заболевания затруднено. В представленной работе мы отобрали в базе данных PubMed 15 микроРНК, экспрессия которых ассоциирована с фиброзом миокарда – одним из ключевых патологических процессов при ГКМП. При помощи разработанного нами ранее алгоритма проведён in silico поиск сигнальных путей, регулируемых этими микроРНК. Оказалось, что 10 микроРНК из их числа вовлечены в регуляцию TGF-b/SMAD-сигнального пути. При этом среди генов SMAD-сигнального пути мишенью большинства рассматриваемых микроРНК служит ген MYC, который вовлечён в развитие фиброза в некоторых тканях. Вывод о регуляции того же TGF-b/SMAD-сигнального пути набором других микроРНК, ассоциированных с гипертрофией миокарда при ГКМП, был сделан в нашем предшествующем исследовании. Совпадение результатов двух независимых биоинформатических исследований свидетельствует о том, что SMAD-сигнальный путь действительно служит ключевым объектом регуляции патологических процессов при ГКМП. Полученные результаты вносят существенный вклад в понимание патологических процессов, лежащих в основе развития ГКМП.

Сноски

* Адресат для корреспонденции.

Финансирование

Работа выполнена при финансовой поддержке Российского научного фонда (грант № 20-15-00353).

Вклад авторов

О.О. Фаворова, Г.Ж. Осьмак – концепция и руководство работой; Г.Ж. Осьмак, М.В. Писклова – проведение анализа; О.О. Фаворова, Г.Ж. Осьмак, М.В. Писклова – обсуждение результатов исследования; Г.Ж. Осьмак, М.В. Писклова – написание текста; О.О. Фаворова – редактирование текста статьи.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Соблюдение этических норм

Настоящая статья не содержит описания каких-либо исследований с участием людей или животных в качестве объектов.

Список литературы

1. Angelopoulos, A., Oikonomou, E., Vogiatzi, G., Antonopoulos, A., Tsalamandris, S., et al. (2021) MicroRNAs as biomarkers in hypertrophic cardiomyopathy: current state of the art, Curr. Med. Chem., 28, 7400-7412, doi: 10.2174/0929867328666210405122703.

2. Marian, A. J., Salek, L., and Lutucuta, S. (2001) Molecular genetics and pathogenesis of hypertrophic cardiomyopathy, Minerva Med., 92, 435-451.

3. Chiti, E., Di Paolo, M., Turillazzi, E., and Rocchi, A. (2021) MicroRNAs in hypertrophic, arrhythmogenic and dilated cardiomyopathy, Diagnostics, 11, 1720, doi: 10.3390/diagnostics11091720.

4. Maron, B. J., Maron, M. S., Maron, B. A., and Loscalzo, J. (2019) Moving beyond the sarcomere to explain heterogeneity in hypertrophic cardiomyopathy: JACC review topic of the week, J. Am. Coll. Cardiol., 73, 1978-1986, doi: 10.1016/j.jacc.2019.01.061.

5. Filipowicz, W., Bhattacharyya, S. N., and Sonenberg, N. (2008) Mechanisms of post-transcriptional regulation by microRNAs: are the answers in sight? Nat. Rev. Genet., 9, 102-114, doi: 10.1038/nrg2290.

6. Kozomara, A., Birgaoanu, M., and Griffiths-Jones, S. (2019) miRBase: from microRNA sequences to function, Nucleic Acids Res., 47, D155-D162, doi: 10.1093/nar/gky1141.

7. Scolari, F. L., Faganello, L. S., Garbin, H. I., Mattos, B. P. E., and Biolo, A. (2021) A systematic review of microRNAs in patients with hypertrophic cardiomyopathy, Int. J. Cardiol., 327, 146-154, doi: 10.1016/j.ijcard.2020.11.004.

8. Romaine, S. P. R., Tomaszewski, M., Condorelli, G., and Samani, N. J. (2015) MicroRNAs in cardiovascular disease: an introduction for clinicians, Heart, 101, 921-928, doi: 10.1136/heartjnl-2013-305402.

9. Osmak, G., Kiselev, I., Baulina, N., and Favorova, O. (2020) From miRNA target gene network to miRNA function: miR-375 might regulate apoptosis and actin dynamics in the heart muscle via Rho-GTPases-dependent pathways, Int. J. Mol. Sci., 21, e9670, doi: 10.3390/ijms21249670.

10. Osmak, G., Baulina, N., Kiselev, I., and Favorova, O. (2021) MiRNA-regulated pathways for hypertrophic cardiomyopathy: network-based approach to insight into pathogenesis, Genes (Basel), 12, e2016, doi: 10.3390/genes12122016.

11. Wang, J., Huang, W., Xu, R., Nie, Y., Cao, X., et al. (2012) MicroRNA-24 regulates cardiac fibrosis after myocardial infarction, J. Cell. Mol. Med., 16, 2150-2160.

12. Zhang, Y., Huang, X. R., Wei, L. H., Chung, A. C., Yu, C. M., et al. (2014) miR-29b as a therapeutic agent for angiotensin II-induced cardiac fibrosis by targeting TGF-β/Smad3 signaling, Mol. Ther., 22, 974-985.

13. Yang, X. X., and Zhao, Z. Y. (2022) miR-30a-5p inhibits the proliferation and collagen formation of cardiac fibroblasts in diabetic cardiomyopathy, Can. J. Physiol. Pharmacol., 100, 167-175, doi: 10.1139/cjpp-2021-0280.

14. Deng, P., Chen, L., Liu, Z., Ye, P., Wang, S., et al. (2016) MicroRNA-150 inhibits the activation of cardiac fibroblasts by regulating c-Myb, Cell. Physiol. Biochem., 38, 2103-2122, doi: 10.1159/000445568.

15. Yang, X., Li, X., Lin, Q., and Xu, Q. (2019) Up-regulation of microRNA-203 inhibits myocardial fibrosis and oxidative stress in mice with diabetic cardiomyopathy through the inhibition of PI3K/Akt signaling pathway via PIK3CA, Gene, 715, e143995.

16. Zhu, W. S., Tang, C. M., Xiao, Z., Zhu, J. N., Lin, Q. X., et al. (2016) Targeting EZH1 and EZH2 contributes to the suppression of fibrosis-associated genes by miR-214-3p in cardiac myofibroblasts, Oncotarget, 7, 78331-78342, doi: 10.18632/oncotarget.13048.

17. Wang, C. C., Shang, B. B., Yang, C. W., Liu, Y. F., Li, X. D., et al. (2018) MicroRNA-325 alleviates myocardial fibrosis after myocardial infarction via downregulating GLI1, Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci., 22, 5339-5346, doi: 10.26355/eurrev_201808_15735.

18. Verjans, R., Derks, W. J. A., and Korn, K. (2019) Functional screening identifies microRNAs as multi-cellular regulators of heart failure, Sci. Rep., 9, e6055, doi: 10.1038/s41598-019-41491-9.

19. Liang, H., Pan, Z., Zhao, X., Liu, L., Sun, J., et al. (2018) LncRNA PFL contributes to cardiac fibrosis by acting as a competing endogenous RNA of let-7d, Theranostics, 8, 1180-1194.

20. Thum, T., Gross, C., Fiedler, J., Fischer, T., Kissler, S., et al. (2008) MicroRNA-21 contributes to myocardial disease by stimulating MAP kinase signalling in fibroblasts, Nature, 456, 980-984, doi: 10.1038/nature07511.

21. Liu, S., Li, W., Xu, M., Huang, H., Wang, J., et al. (2014) Micro-RNA 21Targets dual specific phosphatase 8 to promote collagen synthesis in high glucose-treated primary cardiac fibroblasts, Can. J. Cardiol., 30, 1689-1699.

22. Zeng, N., Wen, Y. H., Pan, R., Yang, J., Yan, Y. M., et al. (2021) Dickkopf 3: a novel target gene of miR-25-3p in promoting fibrosis-related gene expression in myocardial fibrosis, J. Cardiovasc. Transl. Res., 14, 1051-1062, doi: 10.1007/s12265-021-10116-w.

23. Li, L., Bounds, K. R., Chatterjee, P., and Gupta, S. (2017) MicroRNA-130a, a potential antifibrotic target in cardiac fibrosis, J. Am. Heart Assoc., 6, e006763, doi: 10.1161/JAHA.117.006763.

24. Li, Y., Duan, J. Z., He, Q., and Wang, C. Q. (2020) miR155 modulates high glucoseinduced cardiac fibrosis via the Nrf2/HO-1 signaling pathway, Mol. Med. Rep., 22, 4003-4016, doi: 10.3892/mmr.2020.11495.

25. Xu, D., Zhang, X., Chen, X., Yang, S., and Chen, H. (2020) Inhibition of miR-223 attenuates the NLRP3 inflammasome activation, fibrosis, and apoptosis in diabetic cardiomyopathy, Life Sci., 256, e117980, doi: 10.1016/j.lfs.2020.117980.

26. Massagué, J. (1998) TGF-beta signal transduction, Annu. Rev. Biochem., 67, 753-791, doi: 10.1146/annurev.biochem.67.1.753.

27. Saadat, S., Noureddini, M., Mahjoubin-Tehran, M., Nazemi, S., Shojaie, L., et al. (2021) Pivotal role of TGF-β/Smad signaling in cardiac fibrosis: non-coding RNAs as effectual players, Front. Cardiovasc. Med., 7, е588347, doi: 10.3389/fcvm.2020.588347.

28. Ono, K. (2017) Translating MicroRNAs to the Clinic (Laurence, J., ed.) Acad. Press, pp. 259-281.

29. Chen, Z., Lu, S., Xu, M., Liu, P., Ren, R., et al. (2017) Role of miR-24, furin, and transforming growth factor-β1 signal pathway in fibrosis after cardiac infarction, Med. Sci. Monit., 23, 65-70.

30. Sun, Y., Wang, H., Li, Y., Liu, S., Chen, J., et al. (2018) miR-24 and miR-122 negatively regulate the transforming growth factor-β/Smad signaling pathway in skeletal muscle fibrosis, Mol. Ther. Nucleic Acids, 11, 528-537, doi: 10.1016/j.omtn.2018.04.005.

31. Roy, L., Bikorimana, E., Lapid, D., Choi, H., Nguyen, T., et al. (2015) MiR-24 is required for hematopoietic differentiation of mouse embryonic stem cells, PLoS Genet., 11, e1004959, doi: 10.1371/journal.pgen.1004959.

32. Pello, O. M., De Pizzol, M., Mirolo, M., Soucek, L., Zammataro, L., et al. (2012) Role of c-MYC in alternative activation of human macrophages and tumor-associated macrophage biology, Blood, 119, 411-421, doi: 10.1182/blood-2011-02-339911.

33. Wermuth, P. J., and Jimenez, S. A. (2015) The significance of macrophage polarization subtypes for animal models of tissue fibrosis and human fibrotic diseases, Clin. Transl. Med., 4, e2, doi: 10.1186/s40169-015-0047-4.

34. Zhang, S. M., Wei, C. Y., Wang, Q., Wang, L., Lu, L., et al. (2021) M2-polarized macrophages mediate wound healing by regulating connective tissue growth factor via AKT, ERK1/2, and STAT3 signaling pathways, Mol. Biol. Rep., 48, 6443-6456, doi: 10.1007/s11033-021-06646-w.

35. Wynn, T. A., and Vannella, K. M. (2016) Macrophages in tissue repair, regeneration, and fibrosis, Immunity, 44, 450-462, doi: 10.1016/j.immuni.2016.02.015.

36. Nevzorova, Y. A., Hu, W., Cubero, F. J., Haas, U., Freimuth, J., et al. (2013) Overexpression of c-myc in hepatocytes promotes activation of hepatic stellate cells and facilitates the onset of liver fibrosis, Biochim. Biophys. Acta, 1832, 1765-1775, doi: 10.1016/j.bbadis.2013.06.001.

37. Shen, Y., Miao, N., Wang, B., Xu, J., Gan, X., et al. (2017) c-Myc promotes renal fibrosis by inducing integrin αv-mediated transforming growth factor-β signaling, Kidney Int., 92, 888-899, doi: 10.1016/j.kint.2017.03.006.

38. Zhou, Z., Ni, J., Li, J., Huo, C., Miao, N., et al. (2020) RIG-I aggravates interstitial fibrosis via c-Myc-mediated fibroblast activation in UUO mice, J. Mol. Med. (Berl.), 98, 527-540, doi: 10.1007/s00109-020-01879-x.

39. Wolfram, J. A., Lesnefsky, E. J., Hoit, B. D., Smith, M. A., and Lee, H. G. (2011) Therapeutic potential of c-Myc inhibition in the treatment of hypertrophic cardiomyopathy, Ther. Adv. Chronic Dis., 2, 133-144, doi: 10.1177/2040622310393059.

40. Teare, D. (1958) Asymmetrical hypertrophy of the heart in young adults, Heart, 20, 1-8, doi: 10.1136/hrt.20.1.1.

41. Zhong, W., Mao, S., Tobis, S., Angelis, E., Jordan, M. C., et al. (2006) Hypertrophic growth in cardiac myocytes is mediated by Myc through a Cyclin D2-dependent pathway, EMBO J., 25, 3869-3879, doi: 10.1038/sj.emboj.7601252.