БИОХИМИЯ, 2022, том 87, вып. 6, с. 758–779

УДК 616.8;612.017

Семафорин 3А в иммунной системе: двадцать лет изучения

Обзор

© 2022 Е.П. Киселeва 1,2*ekissele@yandex.ru, К.В. Рутто 1

ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины», 197376 Санкт-Петербург, Россия

Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова, 195067 Санкт-Петербург, Россия

Поступила в редакцию 19.02.2022
После доработки 15.05.2022
Принята к публикации 17.05.2022

DOI: 10.31857/S0320972522060057

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: семафорин 3А, нейропилин‑1, плексин, Т‑лимфоциты, дендритные клетки, макрофаги.

Аннотация

Семафорин 3А – секретируемый гликопротеин, который первоначально был описан в нервной системе как фактор, направляющий рост аксонов, но он также является и иммунорегуляторным фактором. В обзоре приводится систематический анализ всех публикаций, имеющихся в доступной литературе за последние 20 лет, в которых изучалось действие семафорина 3А на Т‑лимфоциты, миелоидные дендритные клетки и макрофаги. Детально описана экспрессия рецепторов семафорина 3А – нейропилина‑1 и плексинов А‑класса – на этих клетках. Данные, полученные на клетках человека и мыши, рассмотрены в сравнительном аспекте. Впервые представлена подробная характеристика действия семафорина 3А на клетки мононуклеарно-фагоцитарной системы. Основной точкой приложения действия семафорина 3А является изменение цитоскелета и морфологии клетки, посредством чего осуществляется регуляция процессов миграции, адгезии и межклеточной кооперации клеток иммунной системы. Этот фактор контролирует различные этапы иммунного ответа, включающие фазу инициации иммунного ответа, презентацию антигена, функционирование эффекторных Т‑клеток, фазу воспаления, активацию и поляризацию макрофагов. В последние годы интерес к семафорину 3А значительно возрос, поскольку было установлено, что он участвует в патогенезе многих заболеваний человека и может быть использован для их лечения в эксперименте. Изучение иммунорегуляторного действия семафорина 3А имеет важное значение, поскольку этот фактор и его рецепторы можно рассматривать в качестве перспективных мишеней для создания новых средств терапии аутоиммунных, аллергических и онкологических заболеваний.

Сноски

* Адресат для корреспонденции.

Финансирование

Работа выполнена в рамках плановой темы НИР ФГБНУ «ИЭМ» FGWG‑2022‑0005 (рег. № 122020300186‑5).

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Соблюдение этических норм

Настоящая статья не содержит описания каких-либо исследований с участием людей или животных в качестве объектов.

Список литературы

1. Delaire, S., Billard, C., Tordjman, R., Chedotal, A., Elhabazi, A., et al. (2001) Biological activity of soluble CD100. II. Soluble CD100, similarly to H-SemaIII, inhibits immune cell migration, J. Immunol., 166, 4348-4354.

2. Vadasz, Z., and Toubi, E. (2018) Semaphorin3A: A potential therapeutic tool in immune-mediated disases, Eur. J. Rheumatol., 5, 58-61.

3. Toledano, S., Nir-Zvi, I., Engelman, R., Kessler, O., and Neufeld, G. (2019) Class-3 semphorins and their receptors: potent multifunctional modulators of tumor progression, Int. J. Mol. Sci., 20, 556, doi: 10.3390/ijms20030556.

4. Kalmarzi, R. N., Rajabinejad, M., and Lotfi, R. (2020) Immune semaphorins: Crucial regulatory signals and novel therapeutic targets in asthma and allergic diseases, Eur. J. Pharmacol., 881, 173209, doi: 10.1016/j.ejphar.2020.173209.

5. Alto, L. T., and Terman, J. R. (2017) Semaphorins and their signaling mechanisms, Methods Mol. Biol., 1493, 1-25, doi: 10.1007/978-1-4939-6448-2_1.

6. Chapoval, S. P. (2018) Neuroimmune semaphorins as costimulatory molecules and beyond, Mol. Med., 24, 13, doi: 10.1186/s10020-018-0014-9.

7. Nakanishi, Y., Kang, S., and Kumanogoh, A. (2021) Neural guidance factors as hubs of immunometabolic cross-talk, Int. Immunol., 33, 749-754, doi: 10.1093/intimm/dxab035.

8. Chuckran, C. A., Liu, C., Bruno, T. C., Workman, C. J., and Vignali, D. A. A. (2020) Neuropilin-1: A checkpoint target with unique implications for cancer immunology and immunotherapy, J. Immunother. Cancer, 8, e000967, doi: 10.1136/jitc-2020-000967.

9. Niland, S., and Eble, J. A. (2020) Neuropilin: Handyman and power broker in the tumor microenvironment, Adv. Exp. Med. Biol., 1223, 31-67.

10. Raper, J. A., and Kapfhammer, J. P. (1990) The enrichment of a neuronal growth cone collapsing activity from embryonic chick brain, Neuron, 4, 21-29.

11. Janssen, B. J., Malinauskas, T., Weir, G. A., Cader, M. Z., Siebold, C., et al. (2012) Neuropilins lock secreted semaphorins onto plexins in a ternary signaling complex, Nat. Struct. Mol. Biol., 19, 1293-1299, doi: 10.1038/nsmb.2416.

12. Valdembri, D., Regano, D., Maione, F., Giraudo, E., and Serini, G. (2016) Class 3 semaphorins in cardiovascular development, Cell Adhes. Migr., 10, 641-651.

13. Catalano, A., Caprari, P., Moretti, S., Faronato, M., Tamagnone, L., et al. (2006) Semaphorin-3A is expressed by tumor cells and alters T-cell signal transduction and function, Blood, 107, 3321-3329.

14. Eun, S.-Y., O’Connor, B. P., Wong, A. W., van Deventer, H. W., Taxman, D. J., et al. (2006) Cutting edge: Rho activation and actin polarization are dependent on Plexin-A1 in dendritic cells, J. Immunol., 177, 4271-4275.

15. Wen, H., Lei, Y., Eun, S.-Y., and Ting, J. P. (2010) Plexin-A4-semaphorin 3A signaling is required for Toll-like receptor and sepsis-induced cytokine storm, J. Exp. Med., 207, 2943-2957.

16. Takamatsu, H., Takegahara, N., Nakagawa, Y., Tomura, M., Taniguchi, M., et al. (2010) Semaphorins guide the entry of dendritic cells into the lymphatics by activating myosin II, Nat. Immunol., 11, 594-600.

17. Dejda, A., Mawambo, G., Cerani, A., Miloudi, K., Shao, Z., et al. (2014) Neuropilin-1 mediates myeloid cell chemoattraction and influences retinal neuroimmune crosstalk, J. Clin. Invest., 124, 4807-4822, doi: 10.1172/JCI76492.

18. Hayashi, M., Nakashima, T., Taniguchi, M., Kodama, T., Kumanogoh, A., et al. (2012) Osteo­protection by semaphorin 3A, Nature, 485, 69-74.

19. Lepelletier, Y., Moura, I. C., Hadj-Slimane, R., Renand, A., Fiorentino, S., et al. (2006) Immunosuppressive role of semaphorin-3A on T cell proliferation is mediated by inhibition of actin cytoskeleton reorganization, Eur. J. Immunol., 36, 1782-1793.

20. Tran-Van, H., Avota, E., Bortlein, C., Mueller, N., and Schneider-Schaulies, S. (2011) Measles virus modulates dendritic cell/T-cell communication at the level of plexinA1/neuropilin-1 recruitment and activity, Eur. J. Immunol., 41, 151-163, doi: 10.1002/eji.201040847.

21. Barnkob, M., Michaels, Y. S., André, V., Macklin, P. S., Gileadi, U., et al. (2019) Semaphorin 3A induces cytoskeletal paralysis in tumor-specific CD8+ T cells, BioRxiv, doi: 10/1101/849083.

22. Curreli, S., Wong, B. S., Latinovic, O., Konstantopoulos, K., and Stamatos, N. M. (2016) Class 3 semaphorins induce F-actin reorganization in human dendritic cells: role in cell migration, J. Leukoc. Biol., 100, 1323-1334.

23. Vincent, P., Collette, Y., Marignier, R., Vuaillat, C., Rogemond, V., et al. (2005) A role for the neuronal protein collapsin response mediator protein 2 in T lymphocyte polarization and migration, J. Immunol., 175, 7650-7660.

24. Moretti, S., Procopio, A., Lazzarini, R., Rippo, M. R., Testa, R., et al. (2008) Semaphorin3A signaling controls Fas (CD95)-mediated apoptosis by promoting Fas translocation into lipid rafts, Blood, 111, 2290-2299.

25. Ji, J. D., Park-Min, K. H., and Ivashkiv, L. B. (2009) Expression and function of semaphorin 3A and its receptors in human monocyte-derived macrophages, Hum. Immunol., 70, 211-217.

26. Majed, H. H., Chandran, S., Niclou, S. P., Nicholas, R. S., Wilkins, A., et al. (2006) A novel role for Sema3A in neuroprotection from injury mediated by activated microglia, J. Neurosci., 26, 1730-1738, doi: 10.1523/jneurosci.0702- 05.2006.

27. Battin, C., Linhares, A. D. S., Paster, W., Isenman, D. E., Wahrmann, M., et al. (2019) Neuropilin-1 acts as a receptor for complement split products, Front. Immunol., 10, 2209, doi: 10.3389/fimmu.2019.02209.

28. Daly, J. L., Simonetti, B., Klein, K., Chen, K. E., Williamson, M. K., et al. (2020) Neuropilin-1 is a host factor for SARS-CoV-2 infection, Science, 370, 861-865, doi: 10.1126/science.abd3072.

29. Takegahara, N., Takamatsu, H., Toyofuku, T., Tsujimura, T., Okuno, T., et al. (2006) Plexin-A1 and its interaction with DAP12 in immune responses and bone homeostasis, Nat. Cell Biol., 8, 615-622, doi: 10.1038/ncb1416.

30. Fujisawa, H., Ohta, K., Kameyama, T., and Murakami, Y. (1997) Function of a cell adhesion molecule, plexin, in neuron network formation, Dev. Neurosci., 9, 101-105.

31. Takagi, S., Kasuya, Y., Shimizu, M., Matsuura, T., Tsuboi, M., et al. (1995) Expression of a cell adhesion molecule, neuropilin, in the developing chick nervous system, Dev. Biol., 170, 207-222.

32. Valdembri, D., Caswell, P. T., Anderson, K. I., Schwarz, J. P., Konig, I., et al. (2009) Neuropilin-1/GIPC1 signaling regulates α5β1 integrin traffic and function in endothelial cells, PLoS Biol., 7, e1000025.

33. Rutto, K. V., Kudryavtsev, I. V., and Kisseleva, E. P. (2018) Adhesion of thymocytes to the thymic epithelial cells and participation of neuropilin-1 and plexin A1 in the adhesion, Cell Tissue Biol., 12, 373-381, doi: 10.1134/S1990519X18050073.

34. Tordjman, R., Lepelletier, Y., Lemarchandel, V., Cambot, M., Gaulard, P., et al. (2002) A neuronal receptor, neuropilin-1, is essential for the initiation of the primary immune response, Nat. Immunol., 3, 477-482.

35. Sarris, M., Andersen, K. G., Randow, F., Mayr, L., and Betz, A. G. (2008) Neuropilin-1 expression on regulatory T cells enhances their interactions with dendritic cells during antigen recognition, Immunity, 28, 402-413.

36. Delgoffe, G. M., Woo, S.-R., Turnis, M. E., Gravano, D. M., Guy, C., et al. (2013) Stability and function of regulatory T cells is maintained by a neuropilin-1–semaphorin-4a axis, Nature, 501, 252-256, doi: 10.1038/nature12428.

37. Glinka, Y., and Prud’homme, G. J. (2008) Neuropilin-1 is a receptor for transforming growth factor β-1, activates its latent form, and promotes regulatory T cell activity, J. Leukoc. Biol., 84, 302-310.

38. Catalano, A. (2010) The neuroimmune semaphorin-3A reduces inflammation and progression of experimental autoimmune arthritis, J. Immunol., 185, 6373-6383, doi: 10.4049/jimmu nol.0903527.

39. Cozacov, R., Halasz, K., Haj, T., and Vadasz, Z. (2017) Semaphorin 3A: Is a key player in the pathogenesis of asthma, Clin. Immunol., 184, 70-72, doi: 10.1016/j.clim.2017.05.011.

40. Milpied, P., Renand, A., Bruneau, J., Mendes-da-Cruz, D. A., Jacquelin, S., et al. (2009) Neuropilin-1 is not a marker of human Foxp3+ Treg, Eur. J. Immunol., 39, 1466-1471.

41. Leclerc, M., Voilin, E., Gros, G., Corgnac, S., de Montpréville, V., et al. (2019) Regulation of antitumour CD8 T-cell immunity and checkpoint blockade immunotherapy by Neuropilin-1, Nat. Commun., 10, 3345, doi: 10.1038/s41467-019-11280-z.

42. Chaudhary, B., and Elkord, E. (2015) Novel expression of Neuropilin 1 on human tumor-infiltrating lymphocytes in colorectal cancer liver metastases, Expert Opin. Ther. Targets, 19, 147-161.

43. Takagawa, S., Nakamura, F., Kumagai, K., Nagashima, Y., Goshima, Y., et al. (2013) Decreased Semaphorin3A expression correlates with disease activity and histological features of rheumatoid arthritis, BMC Musculoskelet. Disord., 14, 40, doi: 10.1186/1471-2474-14-40.

44. Corbel, C., Lemarchandel, V., Thomas-Vaslin, V., Pelus, A. S., Agboton, C., et al. (2007) Neuropilin 1 and CD25 co-regulation during early murine thymic differentiation, Dev. Comp. Immunol., 31, 1082-1094.

45. Wong, A. W., Brickey, W. J., Taxman, D. J., van Deventer, H. W., Reed, W., et al. (2003) CIITA-regulated plexin-A1 affects T-cell-dendritic cell interactions, Nat. Immunol., 4, 891-898.

46. Yamamoto, M., Suzuki, K., Okuno, T., Ogata, T., Takegahara, N., et al. (2008) Plexin-A4 negatively regulates T lymphocyte responses, Int. Immunol., 20, 413-420.

47. Battaglia, A., Buzzonetti, A., Monego, G., Peri, L., Ferrandina, G., et al. (2008) Neuropilin-1 expression identifies a subset of regulatory T cells in human lymph nodes that is modulated by preoperative chemoradiation therapy in cervical cancer, Immunology, 123, 129-138.

48. Jung, K., Kim, J.-A., Kim, Y.-J., Lee, H. W., Kim, C.-H., et al. (2020) A Neuropilin-1 antagonist exerts antitumor immunity by inhibiting the suppressive function of intratumoral regulatory T cells, Cancer Immunol. Res., 8, 46-56.

49. E, X. Q., Meng, H. X., Cao, Y., Zhang, S. Q., Bi, Z. G., et al. (2012) Distribution of regulatory T cells and interaction with dendritic cells in the synovium of rheumatoid arthritis, Scand. J. Rheumatol., 41, 413-420, doi: 10.3109/03009742.2012.696135.

50. Smyth, L. J., Starkey, C., Vestbo, J., and Singh, D. (2007) CD4-regulatory cells in COPD patients, Chest, 132, 156-163, doi: 10.1378/chest.07-0083.

51. Bruder, D., Probst-Kepper, M., Westendorf, A. M., Geffers, R., Beissert, S., et al. (2004) Neuropilin-1: A surface marker of regulatory T cells, Eur. J. Immunol., 34, 623-630.

52. Weiss, J. M., Bilate, A. M., Gobert, M., Ding, Y., Curotto de Lafaille, M. A., et al. (2012) Neuropilin 1 is expressed on thymus-derived natural regulatory T cells, but not mucosa-generated induced Foxp3+ T reg cells, J. Exp. Med., 209, 1723-1742.

53. Solomon, B. D., Mueller, C., Chae, W. J., Alabanza, L. M., and Bynoe, M. S. (2011) Neuropilin-1 attenuates autoreactivity in experimental autoimmune encephalomyelitis, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 108, 2040-2045, doi: 10.1073/pnas.1008721108.

54. Lepelletier, Y., Smaniotto, S., Hadj-Slimane, R., Villa-Verde, D. M., Nogueira, A. C., et al. (2007) Control of human thymocyte migration by Neuropilin-1/Semaphorin-3A-mediated interactions, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 104, 5545-5550.

55. Киселева Е. П., Лямина И. В., Цвиркун С. А., Рутто К. В., Кудрявцев И. В., и др. (2013) Изучение роли семафорина 3А в тимусе в норме и при опухолевом росте, Мед. акад. журн., 13, 42-48.

56. Garcia, F., Lepelletier, Y., Smaniotto, S., Hadj-Slimane, R., Dardenne, M., et al. (2012) Inhibitory effect of semaphorin-3A, a known axon guidance molecule in the human thymocyte migration induced by CXCL12, J. Leukoc. Biol., 91, 7-13.

57. Rutto, K. V., Lyudyno, V. I., Kudryavtsev, I. V., and Kiseleva, E. P. (2020) Semaphorin-3A inhibits proliferation, but does not affect apoptosis of mouse thymocytes in vitro, Bull. Exp. Biol. Med., 168, 352-355, doi: 10.1007/s10517-020-04707-x.

58. Rutto, K. V., Ovsyukov, K. S., Kudryavtsev, I. V., and Kiseleva, E. P. (2019) Semaphorin 3A negatively affects proliferation of mouse thymus epithelial cell in vitro, Bull. Exp. Biol. Med., 166, 339-343, doi: 10.1007/s10517-019-04346-x.

59. Mendes-da-Cruz, D. A., Lepelletier, Y., Brignier, A. C., Smaniotto, S., et al. (2009) Neuropilins, semaphorins, and their role in thymocyte development, Ann. N. Y. Acad. Sci., 1153, 20-28.

60. Carrer, A., Moimas, S., Zacchigna, S., Pattarini, L., Zentilin, L., et al. (2012) Neuropilin-1 identifies a subset of bone marrow Gr1 monocytes that can induce tumor vessel normalization and inhibit tumor growth, Cancer Res., 72, 6371-6381, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-12-0762.

61. Casazza, A., Laoui, D., Wenes, M., Rizzolio, S., Bassani, N., et al. (2013) Impeding macrophage entry into hypoxic tumor areas by Sema3A/Nrp1 signaling blockade inhibits angiogenesis and restores antitumor immunity, Cancer Cell, 24, 695-709.

62. Stepanova, O. I., Krylov, A. V., Lioudyno, V. I., and Kisseleva, E. P. (2007) Gene expression for VEGF-A, VEGF-C, and their receptors in murine lymphocytes and macrophages, Biochemistry (Moscow), 72, 1194-1198.

63. Wallerius, M., Wallmann, T., Bartish, M., Ostling, J., Mezheyeuski, A., et al. (2016) Guidance molecule SEMA3A restricts tumor growth by differentially regulating the proliferation of tumor-associated macrophages, Cancer Res., 76, 3166-3178.

64. Zacchigna, S., Pattarini, L., Zentilin, L., Moimas, S., Carrer, A., et al. (2008) Bone marrow cells recruited through the neuropilin-1 receptor promote arterial formation at the sites of adult neoangiogenesis in mice, J. Clin. Invest., 118, 2062-2075, doi: 10.1172/JCI32832.

65. Hu, Z.-Q., Zhou, S.-L., Zhou, Z.-J., Luo, C.-B., Chen, E.-B., et al. (2016) Overexpression of semaphorin 3A promotes tumor progression and predicts poor prognosis in hepatocellular carcinoma after curative resection, Oncotarget, 7, 51733-51746.

66. Teng, Y., Yin, Z., Li, J., Li, K., Li, X., and Zhang, Y. (2017) Adenovirus-mediated delivery of Sema3A alleviates rheumatoid arthritis in a serum-transfer induced mouse model, Oncotarget, 8, 66270-66280.

67. Yamashita, N., Jitsuki-Takahashi, A., Ogawara, M., Ohkubo, W., Araki, T., et al. (2015) Anti-Semaphorin 3A neutralization monoclonal antibody prevents sepsis development in lipopolysaccharide-treated mice, Int. Immunol., 27, 459-466, doi: 10.1093/intimm/dxv014.

68. Martinez, F. O., and Gordon, S. (2014) The M1 and M2 paradigm of macrophage activation: time for reassessment, F1000Prime Rep., 6, 13, doi: 10.12703/P6-13.

69. Huttenlocher, A., and Poznansky, M. C. (2008) Reverse leukocyte migration can be attractive or repulsive, Trends Cell Biol., 18, 298-306, doi: 10.1016/j.tcb.2008.04.001.

70. McCutcheon, M., Coman, D. R., and Dixon, H. M. (1939) Negative chemotropism in leukocytes, Arch. Pathol., 17, 61-68.

71. Polleux, F., Giger, R. J., Ginty, D. D., Kolodkin, A. L., and Ghosh, A. (1998) Patterning of cortical efferent projections by semaphorin-neuropilin interactions, Science, 282, 1904-1906.

72. Poznansky, M. C., Olszak, I. T., Foxall, R., Evans, R. H., Luster, A. D., et al. (2000) Active movement of T cells away from a chemokine, Nat. Med., 6, 543-548.

73. Tharp, W. G., Yadav, R., Irimia, D., Upadhyaya, A., Samadani, A., et al. (2006) Neutrophil chemorepulsion in defined interleukin-8 gradients in vitro and in vivo, J. Leukoc. Biol., 79, 539-554, doi: 10.1189/jlb.0905516.

74. Vianello, F., Olszak, I. T., and Poznansky, M. C. (2005) Fugetaxis: Active movement of leukocytes away from chemokinetic gradient, J. Mol. Med., 83, 752-763.

75. Takahashi, K., Ishida, M., Hirokawa, K., and Takahashi, H. (2008) Expression of the semaphorins Sema 3D and Sema 3F in the developing parathyroid and thymus, Dev. Dyn., 237, 1699-1708.

76. Herlihy, S. E., Brown, M. L., Pilling, D., Weeks, B. R., Myers, L. K., et al. (2015) Role of the neutrophil chemorepellent soluble dipeptidyl peptidase IV in decreasing inflammation in a murine model of arthritis, Arthritis Rheumatol., 67, 2634-2638, doi: 10.1002/art.39250.

77. Kumanogoh, A., and Kikutani, H. (2003) Immune semaphorins: a new area of semaphorin research, J. Cell Sci., 116 (Pt 17), 3463-3470, doi: 10.1242/jcs.00674.

78. Takamatsu, H., and Kumanogoh, A. (2012) Diverse roles for semaphorin-plexin signaling in the immune system, Trends Immunol., 33, 127-135, doi: 10.1016/j.it.2012.01.008.

79. Tojima, T., Hines, J. H., Henley, J. R., and Kamiguchi, H. (2011) Second messengers and membrane trafficking direct and organize growth cone steering, Nat. Rev. Neurosci., 12, 191-203, doi: 10.1038/nrn2996.

80. Lins, M. P., Silva, E. C. O., Silva, G. R., Souza, S. T., Medeiros, N. C., et al. (2018) Association between biomechanical alterations and migratory ability of semaphorin-3A-treated thymocytes, Biochim. Biophys. Acta Gen. Subj., 1862, 816-824, doi: 10.1016/j.bbagen.2018.01.001.