БИОХИМИЯ, 2022, том 87, вып. 4, с. 550–557
УДК 547.857.7; 577.151.042; 577.152.242
Моделирование структуры комплекса тРНК-гуанинтрансгликозилазы человека с 7‑метилгуанином и выявление факторов, определяющих взаимодействие фермента с ингибиторами*
1 Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова, факультет биоинженерии и биоинформатики, 119991 Москва, Россия
2 Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова, факультет фундаментальной медицины, 119991 Москва, Россия
3 Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова, Научно-исследовательский институт физико-химической биологии имени А.Н. Белозерского, 119991 Москва, Россия
Поступила в редакцию 21.02.2022
После доработки 22.03.2022
Принята к публикации 23.03.2022
DOI: 10.31857/S0320972522040078
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: тРНК-гуанинтрансгликозилаза, кьюин, ингибитор, 7‑метилгуанин, молекулярная динамика, докинг.
Статья на английском языке опубликована в режиме Open Access (открытого доступа) на сайте издательства Springer. DOI: 10.1134/S0006297922050054.
Аннотация
тРНК-Гуанинтрансгликозилаза, катализирующая замену гуанина на кьюин в тРНК человека и участвующая в механизме трансляции, вовлечена в развитие рака, однако информация о низкомолекулярных ингибиторах, способных подавлять активность данного фермента, весьма ограничена. С помощью молекулярно-динамических симуляций определены аминокислотные остатки, обеспечивающие эффективное связывание ингибиторов в активном центре тРНК-гуанинтрансгликозилазы. На примере молекулы 7‑метилгуанина продемонстрировано, что ключевую роль в комплексообразовании играет способность ингибитора переходить в заряженную форму в окружении остатков Asp105 и Asp159, являющихся акцепторами водородных связей. Также имеет значение формирование водородных связей и гидрофобных контактов с остатками Gln202, Gly229, Phe109 и Met259. Предсказано, что введение заместителей будет по-разному влиять на способность ингибировать тРНК-гуанинтрансгликозилазу, а также белок репарации ДНК поли(ADP-рибозо)полимеразу 1, что может способствовать созданию более эффективных и селективных соединений.
Текст статьи
Сноски
* Приложение к статье опубликовано на сайте журнала «Биохимия».
** Адресат для корреспонденции.
Финансирование
Исследование выполнено при финансовой поддержке Российского научного фонда (грант № 19‑74‑10072).
Благодарности
Работа выполнена с использованием оборудования Центра коллективного пользования сверхвысокопроизводительными вычислительными ресурсами МГУ имени М.В. Ломоносова.
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Соблюдение этических норм
Настоящая статья не содержит описания выполненных авторами исследований с участием людей или использованием животных в качестве объектов.
Список литературы
1. Nishimura, S. (1983) Structure, biosynthesis, and function of queuosine in transfer RNA, Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol., 28, 49-73.
2. Morris, R. C., and Elliott, M. S. (2001) Queuosine modification of tRNA: a case for convergent evolution, Mol. Genet. Metab., 74, 147-159.
3. Eric Thomas, C., Chen, Y. C., and Garcia, G. A. (2011) Differential heterocyclic substrate recognition by, and pteridine inhibition of E. coli and human tRNA-guanine transglycosylases, Biochem. Biophys. Res. Commun., 410, 34-39.
4. Johannsson, S., Neumann, P., and Ficner, R. (2018) Crystal structure of the human tRNA guanine transglycosylase catalytic subunit QTRT1, Biomolecules, 8, 81.
5. Fergus, C., Barnes, D., Alqasem, M. A., Kelly, V. P. (2015) The queuine micronutrient: charting a course from microbe to man, Nutrients, 7, 2897-2929.
6. Tuorto, F., Legrand, C., Cirzi, C., Federico, G., Liebers, R., et al. (2018) Queuosine-modified tRNAs confer nutritional control of protein translation, EMBO J., 37, e99777.
7. Müller, M., Legrand, C., Tuorto, F., Kelly, V. P., Atlasi, Y., et al. (2019) Queuine links translational control in eukaryotes to a micronutrient from bacteria, Nucleic Acids Res., 47, 3711-3727.
8. Chen, Y. C., Kelly, V. P., Stachura, S. V., and Garcia, G. A. (2010) Characterization of the human tRNA-guanine transglycosylase: Confirmation of the heterodimeric subunit structure, RNA, 16, 958-968.
9. Alqasem, M. A., Fergus, C., Southern, J. M., Connon, S. J., and Kelly, V. P. (2020) The eukaryotic tRNA-guanine transglycosylase enzyme inserts queuine into tRNA via a sequential bi-bi mechanism, Chem. Commun. (Camb.), 56, 3915-3918.
10. Zhang, J., Lu, R., Zhang, Y., Matuszek, Ż., Zhang, W., Xia, Y., et al. (2020) tRNA queuosine modification enzyme modulates the growth and microbiome recruitment to breast tumors, Cancers (Basel), 12, 628.
11. Kumari, K., Groza, P., and Aguilo, F. (2021) Regulatory roles of RNA modifications in breast cancer, NAR Cancer, 3, zcab036.
12. Ma, Q., and He, J. (2020) Enhanced expression of queuine tRNA-ribosyltransferase 1 (QTRT1) predicts poor prognosis in lung adenocarcinoma, Ann. Transl. Med., 8, 1658.
13. Bian, M., Huang, S., Yu, D., and Zhou, Z. (2021) tRNA metabolism and lung cancer: beyond translation, Front. Mol. Biosci., 8, 659388.
14. Farkas, W. R., Jacobson, K. B., and Katze, J. R. (1984) Substrate and inhibitor specificity of tRNA-guanine ribosyltransferase, Biochim. Biophys. Acta, 781, 64-75.
15. Muralidhar, G., Utz, E. D., Elliott, M. S., Katze, J. R., and Trewyn, R. W. (1988) Identifying inhibitors of queuine modification of tRNA in cultured cells, Anal. Biochem., 171, 346-351.
16. Hoops, G. C., Townsend, L. B., and Garcia, G. A. (1995) tRNA-guanine transglycosylase from Escherichia coli: structure-activity studies investigating the role of the aminomethyl substituent of the heterocyclic substrate PreQ1, Biochemistry, 34, 15381-15387.
17. Goodenough-Lashua, D. M., and Garcia, G. A. (2003) tRNA-guanine transglycosylase from E. coli: A ping-pong kinetic mechanism is consistent with nucleophilic catalysis, Bioorg. Chem., 31, 331-344.
18. Нилов Д. К., Тараров В. И., Куликов А. В., Захаренко А. Л., Гущина И. В., и др. (2016) Ингибирование поли(ADP-рибозо)полимеразы метаболитом нуклеиновых кислот 7‑метилгуанином, Acta Naturae, 8, 120-128.
19. Nilov, D., Maluchenko, N., Kurgina, T., Pushkarev, S., Lys, A., et al. (2020) Molecular mechanisms of PARP-1 inhibitor 7-methylguanine, Int. J. Mol. Sci., 21, 2159.
20. Нилов Д. К., Пушкарев С. В., Гущина И. В., Манасарян Г. А., Кирсанов К. И., и др. (2020) Моделирование фермент-субстратных комплексов поли(ADP-рибозо)полимеразы 1 человека, Биохимия, 85, 116-125.
21. Manasaryan, G., Suplatov, D., Pushkarev, S., Drobot, V., Kuimov, A., et al. (2021) Bioinformatic analysis of the nicotinamide binding site in poly(ADP-ribose) polymerase family proteins, Cancers (Basel), 13, 1201.
22. Alemasova, E. E., and Lavrik, O. I. (2019) Poly(ADP-ribosyl)ation by PARP1: reaction mechanism and regulatory proteins, Nucleic Acids Res., 47, 3811-3827.
23. Lord, C. J., Tutt, A. N., and Ashworth, A. (2015) Synthetic lethality and cancer therapy: lessons learned from the development of PARP inhibitors, Annu. Rev. Med., 66, 455-470.
24. Henning, R. J., Bourgeois, M., and Harbison, R. D. (2018) Poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) and PARP inhibitors: Mechanisms of action and role in cardiovascular disorders, Cardiovasc. Toxicol., 18, 493-506.
25. Berger, N. A., Besson, V. C., Boulares, A. H., Bürkle, A., Chiarugi, A., et al. (2018) Opportunities for the repurposing of PARP inhibitors for the therapy of non-oncological diseases, Br. J. Pharmacol., 175, 192-222.
26. Wang, J., Cieplak, P., and Kollman, P. A. (2000) How well does a restrained electrostatic potential (RESP) model perform in calculating conformational energies of organic and biological molecules? J. Comput. Chem., 21, 1049-1074.
27. Bayly, C. I., Cieplak, P., Cornell, W. D., and Kollman, P. A. (1993) A well-behaved electrostatic potential based method using charge restraints for deriving atomic charges: The RESP model, J. Phys. Chem., 97, 10269-10280.
28. Dupradeau, F. Y., Pigache, A., Zaffran, T., Savineau, C., Lelong, R., et al. (2010) The R.E.D. tools: Advances in RESP and ESP charge derivation and force field library building, Phys. Chem. Chem. Phys., 12, 7821-7839.
29. Barca, G. M. J., Bertoni, C., Carrington, L., Datta, D., De Silva, N., et al. (2020) Recent developments in the general atomic and molecular electronic structure system, J. Chem. Phys., 152, 154102.
30. Maier, J. A., Martinez, C., Kasavajhala, K., Wickstrom, L., Hauser, K. E., et al. (2015) ff14SB: improving the accuracy of protein side chain and backbone parameters from ff99SB, J. Chem. Theory Comput., 11, 3696-3713.
31. Sievers, K., Welp, L., Urlaub, H., and Ficner, R. (2021) Structural and functional insights into human tRNA guanine transgylcosylase, RNA Biol., 18, 382-396.
32. Case, D. A., Belfon, K., Ben-Shalom, I. Y., Brozell, S. R., Cerutti, D. S., et al. (2020) AMBER 2020. University of California, San Francisco.
33. Salomon-Ferrer, R., Götz, A. W., Poole, D., Le Grand, S., and Walker, R. C. (2013) Routine microsecond molecular dynamics simulations with AMBER on GPUs. 2. Explicit solvent Particle Mesh Ewald, J. Chem. Theory Comput., 9, 3878-3888.
34. Roe, D. R., and Cheatham, T. E. 3rd. (2013) PTRAJ and CPPTRAJ: Software for processing and analysis of molecular dynamics trajectory data, J. Chem. Theory Comput., 9, 3084-3095.
35. Stroganov, O. V., Novikov, F. N., Stroylov, V. S., Kulkov, V., and Chilov, G. G. (2008) Lead finder: an approach to improve accuracy of protein-ligand docking, binding energy estimation, and virtual screening, J. Chem. Inf. Model., 48, 2371-2385.
36. Novikov, F. N., Stroylov, V. S., Zeifman, A. A., Stroganov, O. V., Kulkov, V., et al. (2012) Lead Finder docking and virtual screening evaluation with Astex and DUD test sets, J. Comput. Aided Mol. Des., 26, 725-735.
37. Humphrey, W., Dalke, A., and Schulten, K. (1996) VMD: visual molecular dynamics, J. Mol. Graph., 14, 33-38.
38. Neeb, M., Czodrowski, P., Heine, A., Barandun, L. J., Hohn, C., et al. (2014) Chasing protons: how isothermal titration calorimetry, mutagenesis, and pKa calculations trace the locus of charge in ligand binding to a tRNA-binding enzyme, J. Med. Chem., 57, 5554-5565.
39. Hohn, C., Härtsch, A., Ehrmann, F. R., Pfaffeneder, T., Trapp, N., et al. (2016) An immucillin-based transition-state-analogous inhibitor of tRNA-guanine transglycosylase (TGT), Chemistry, 22, 6750-6754.
40. Barandun, L. J., Immekus, F., Kohler, P. C., Tonazzi, S., Wagner, B., et al. (2012) From lin-benzoguanines to lin-benzohypoxanthines as ligands for Zymomonas mobilis tRNA-guanine transglycosylase: Replacement of protein-ligand hydrogen bonding by importing water clusters, Chemistry, 18, 9246-9257.
41. Fergus, C., Al-Qasem, M., Cotter, M., McDonnell, C.M., Sorrentino, E., et al. (2021) The human tRNA-guanine transglycosylase displays promiscuous nucleobase preference but strict tRNA specificity, Nucleic Acids Res., 49, 4877-4890.
42. Li, Q., and Shah, S. (2017) Structure-based virtual screening, Methods Mol. Biol., 1558, 111-124.
43. Batool, M., Ahmad, B., and Choi, S. (2019) A structure-based drug discovery paradigm, Int. J. Mol. Sci., 20, 2783.
44. Gushchina, I. V., Polenova, A. M., Suplatov, D. A., Švedas, V. K., and Nilov, D. K. (2020) vsFilt: a tool to improve virtual screening by structural filtration of docking poses, J. Chem. Inf. Model., 60, 3692-3696.