БИОХИМИЯ, 2022, том 87, вып. 1, с. 104–115
УДК 577.218
Лизин-специфическая гистоновая деметилаза 1 способствует онкогенезу плоскоклеточного рака пищевода путем активации DUSP4
1 Department of Immunization, Fujian Academy of Medical Sciences, 350003 Fuzhou, Fujian, China
2 Fujian Institute of Medical Sciences, Fujian Provincial Key Laboratory of Medical Analysis, 350003 Fuzhou, Fujian, China
3 Department of Cardiothoracic Surgery, 900 Hospital of the Joint Logistics Team, 350025 Fuzhou, Fujian, China
Поступила в редакцию 06.05.2021
После доработки 20.10.2021
Принята к публикации 21.11.2021
DOI: 10.31857/S0320972522010079
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: фосфатаза 4 с двойной специфичностью, плоскоклеточный рак пищевода, лизин-специфическая гистоновая деметилаза 1.
Аннотация
Плоскоклеточный рак пищевода (ПРП) преобладает среди существующих подтипов рака пищевода (РП) и имеет неблагоприятный прогноз из-за агрессивного характера протекания болезни. Поэтому поиск новых прогностических биомаркеров и терапевтических мишеней при ПРП является актуальной задачей. Лизин-специфическая гистоновая деметилаза 1 (LSD1) играет ключевую роль в регуляции онкогенеза ПРП. Тем не менее на текущий момент подробный механизм регулируемого LSD1 развития ПРП не установлен. Настоящее исследование направлено на изучение молекулярного механизма, лежащего в основе онкогенеза ПРП, регулируемого LSD1. Путем секвенирования транскриптома на фоне сайленсинга гена LSD1 мы обнаружили дифференциально экспрессируемые гены (ДЭГ) в линии клеток ПРП человека TE‑1. Далее мы исследовали паттерны экспрессии выбранных молекул в тканях и клеточных линиях ПРП с помощью RT‑qPCR и вестерн-блоттинга. Кроме того, мы исследовали роль выбранных молекул в развитии ПРП с помощью сайленсинга и анализа сверхэкспрессии генов. Секвенирование транскриптома показало, что экспрессия фосфатазы 4 с двойной специфичностью (DUSP4) в TE‑1 была значительно снижена после подавления экспрессии LSD1. Кроме того, уровень экспрессии мРНК DUSP4 был значительно выше в тканях ПРП, в особенности полученных от пациентов с инвазией или метастазами. Более того, экспрессия DUSP4 положительно коррелировала с экспрессией LSD1 в тканях ПРП. Сверхэкспрессия DUSP4 способствовала пролиферации, инвазии и миграции клеток ПРП, тогда как сайленсинг гена DUSP4 имел противоположный эффект. Сверхэкспрессия DUSP4 также способствовала онкогенности клеток ПРП in vivo, в то время как подавление экспрессии DUSP4 ингибировало рост опухоли. Важно отметить, что подавление пролиферации, инвазии и миграции клеток ингибитором LSD1 (ZY0511) обращалось при сверхэкспрессии DUSP4. Таким образом, мы обнаружили, что LSD1 способствует онкогенезу ПРП, активируя DUSP4, которая является потенциальной терапевтической и диагностической мишенью при ПРП.
Текст статьи
Сноски
* Адресат для корреспонденции.
# Авторы внесли равный вклад в работу.
Финансирование
Настоящая работа поддержана проектами фундаментальных научных исследований Научно-исследовательских институтов общественного благосостояния провинции Фуцзянь (2016R1029‑2, 2019R1011‑3) и Проектом обучения талантов в области научных исследований в области здравоохранения и планирования семьи провинции Фуцзянь (2018‑ZQN‑20).
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в финансовой или иной сфере.
Соблюдение этических норм
Были соблюдены все применимые международные, национальные и/или институциональные инструкции по уходу и использованию лабораторных животных.
Дополнительные материалы
Приложение к статье на английском языке опубликовано на сайте журнала «Biochemistry» (Moscow) (http://protein.bio.msu.ru/biokhimiya/) и на сайте издательства Springer (www.springer.com/journal/10541), том 86, вып. 12, 2021.
Список литературы
1. Pennathur, A., Gibson, M. K., Jobe, B. A., and Luketich, J. D. (2013) Oesophageal carcinoma, Lancet, 38, 400-412.
2. Umar, S. B., and Fleischer, D. E. (2018) Esophageal cancer: epidemiology, pathogenesis and prevention, Nat. Clin. Pract. Gastroenterol. Hepatol., 5, 517-526.
3. Matsuda, T., Ajiki, W., Marugame, T., Ioka, A., Tsukuma, H., et al. (2011) Population-based survival of cancer patients diagnosed between 1993 and 1999 in Japan: a chronological and international comparative study, Jpn. J. Clin. Oncol., 41, 40-51.
4. McGraw, S., Vigneault, C., and Sirard, M. A. (2007) Temporal expression of factors involved in chromatin remodeling and in gene regulation during early bovine in vitro embryo development, Reproduction, 133, 597-608.
5. Wang, Q., Xu, X., Li, J., Liu, J., Gu, H., et al. (2011) Lithium, an anti-psychotic drug, greatly enhances the generation of induced pluripotent stem cells, Cell. Res., 21, 1424-1435.
6. Sakane, N., Kwon, H. S., Pagans, S., Kaehlcke, K., Mizusawa, Y., et al. (2011) Activation of HIV transcription by the viral Tat protein requires a demethylation step mediated by lysine-specific demethylase 1 (LSD1/KDM1), PLoS Pathog., 7, e1002184.
7. Lv, T., Yuan, D., Miao, X., Lv, Y., Zhan, P., et al. (2012) Over-expression of LSD1 promotes proliferation, migration and invasion in non-small cell lung cancer, PLoS One, 7, e35065.
8. Amente, S., Lania, L., and Majello, B. (2013) The histone LSD1 demethylase in stemness and cancer transcription programs, Biochim. Biophys. Acta, 1829, 981-986.
9. Ding, J., Zhang, Z. M., Xia, Y., Liao, G. Q., Pan, Y., et al. (2013) LSD1-mediated epigenetic modifcation contributes to proliferation and metastasis of colon cancer, Br. J. Cancer, 109, 994-1003.
10. Wu, Y., Wang, Y., Yang, X. H., Kang, T., Zhao, Y., et al. (2013) The deubiquitinase USP28 stabilizes LSD1 and confers stem-cell-like traits to breast cancer cells, Cell. Rep., 5, 224-236.
11. Yu, Y., Wang, B., Zhang, K., Lei, Z., Guo, Y., et al. (2013) High expression of lysine-specific demethylase 1 correlates with poor prognosis of patients with esophageal squamous cell carcinoma, Biochem. Biophys. Res. Commun., 437, 192-198.
12. Hoshino, I., Akutsu, Y., Murakami, K., Akanuma, N., Isozaki, Y., et al. (2016) Histone demethylase LSD1 inhibitors prevent cell growth by regulating gene expression in esophageal squamous cell carcinoma cells, Ann. Surg. Oncol., 23, 312-320.
13. Wang, B., Zhao, B., Pang, L. P., Zhao, Y. D., Guo, Q., et al. (2017) LPE-1, an orally active pyrimidine derivative, inhibits growth and mobility of human esophageal cancers by targeting LSD1, Pharmacol. Res., 122, 66-77.
14. Alsaqer, S. F., Tashkandi, M. M., Kartha, V. K., Yang, Y. T., Alkheriji, Y., et al. (2017) Inhibition of LSD1 epigenetically attenuates oral cancer growth and metastasis, Oncotarget, 8, 73372-73386.
15. Lu, Z., Ren, Y., Zhang, M., Fan, T., Wang, Y., et al. (2018) FLI-06 suppresses proliferation, induces apoptosis and cell cycle arrest by targeting LSD1 and Notch pathway in esophageal squamous cell carcinoma cells, Biomed. Pharmacother., 107, 1370-1376.
16. Hou, G., Zhao, Q., Zhang, M., Wang, P., Ye, H., et al. (2019) LSD1 regulates Notch and PI3K/Akt/mTOR pathways through binding the promoter regions of Notch target genes in esophageal squamous cell carcinoma, Onco Targets. Ther., 12, 5215-5225.
17. Peng, W., Zhang, H., Tan, S., Li, Y., Zhou, Y., et al. (2020) Synergistic antitumor effect of 5-fluorouracil with the novel LSD1 inhibitor ZY0511 in colorectal cancer, Ther. Adv. Med. Oncol., 12, 1758835920937428.
18. Li, Y., Tao, L., Zuo, Z., Zhou, Y., Qian, X., et al. (2019) ZY0511, a novel, potent and selective LSD1 inhibitor, exhibits anticancer activity against solid tumors via the DDIT4/mTOR pathway, Cancer Lett., 454, 179-190.
19. Li, S., Lin, Z., Zheng, W., Zheng, L., Chen, X., et al. (2019) IL-17A inhibits autophagic activity of HCC cells by inhibiting the degradation of Bcl2, Biochem. Biophys. Res. Commun., 509, 194-200.
20. Popova, E. Y., Pinzon-Guzman, C., Salzberg, A. C., Zhang, S. S., and Barnstable, C. J. (2016) LSD1-mediated demethylation of H3K4me2 is required for the transition from late progenitor to differentiated mouse rod photoreceptor, Mol. Neurobiol., 53, 4563-4581.
21. Liu, Y. W., Xia, R., Lu, K., Xie, M., Yang, F., et al. (2017) LincRNAFEZF1-AS1 represses p21 expression to promote gastric cancer proliferation through LSD1-Mediated H3K4me2 demethylation, Mol. Cancer, 16, 39.
22. Gaedcke, J., Grade, M., Jung, K., Camps, J., Jo, P., et al. (2010) Mutated KRAS results in overexpression of DUSP4, a MAP-kinase phosphatase, and SMYD3, a histone methyltransferase, in rectal carcinomas, Genes Chromosomes Cancer, 49, 1024-1034.
23. Gröschl, B., Bettstetter, M., Giedl, C., Woenckhaus, M., Edmonston, T., et al. (2013) Expression of the MAP kinase phosphatase DUSP4 is associated with microsatellite instability in colorectal cancer (CRC) and causes increased cell proliferation, Int. J. Cancer, 132, 1537-1546.
24. Wang, H. Y., Cheng, Z., and Malbon, C. C. (2003) Overexpression of mitogen-activated protein kinase phosphatases MKP1, MKP2 in human breast cancer, Cancer Lett., 191, 229-237.
25. Yin, Y., Liu, Y. X., Jin, Y. J., Hall, E. J., and Barrett, J. C. (2003) PAC1 phosphatase is a transcription target of p53 in signaling apoptosis and growth suppression, Nature, 422, 527-531.
26. Yip-Schneider, M. T., Lin, A., and Marshall, M. S. (2001) Pancreatic tumor cells with mutant K-ras suppress ERK activity by MEK-dependent induction of MAP kinase phosphatase-2, Biochem. Biophys. Res. Commun., 280, 992-997.
27. Zhang, R., Wang, G., Zhang, P. F., Zhang, J., Huang, Y. X., et al. (2017) Sanguinarine inhibits growth and invasion of gastric cancer cells via regulation of the DUSP4/ERK pathway, J. Cell. Mol. Med., 21, 1117-1127.
28. Xu, X. F., Gao, F., Wang, J. J., Tao, L., Ye, J. S., et al. (2018) MiR-122-5p inhibits cell migration and invasion in gastric cancer by down-regulating DUSP4, Cancer. Biol. Ther., 19, 427-435.
29. De Vriendt, V., De Roock, W., Di Narzo, A. F., Tian, S., et al. (2013) DUSP 4 expression identifies a subset of colorectal cancer tumors that differ in MAPK activation, regardless of the genotype, Biomarkers, 18, 516-524.
30. Thienpont, B., Steinbacher, J., Zhao, H., D’Anna, F., Kuchnio, A., et al. (2016) Tumour hypoxia causes DNA hypermethylation by reducing TET activity, Nature, 537, 63-68.
31. Dougherty, J. A., Kilbane Myers, J., Khan, M., Angelos, M. G., and Chen, C. A. (2017) Dual-specificity phosphatase 4 overexpression in cells prevents hypoxia/reoxygenation-induced apoptosis via the upregulation of eNOS, Front. Cardiovasc. Med., 4, 22.
32. Kim, D., Kim, K. I., and Baek, S. H. (2021) Roles of lysine-specific demethylase 1 (LSD1) in homeostasis and diseases, J. Biomed. Sci., 28, 41.