БИОХИМИЯ, 2022, том 87, вып. 1, с. 68–85
УДК 575.112
Компьютерное моделирование лиганд-рецепторных взаимодействий маннозного рецептора CD206 в сравнении с модельным лектином конканавалином А
Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова, химический факультет, 119991 Москва, Россия
Поступила в редакцию 08.08.2021
После доработки 07.12.2021
Принята к публикации 16.12.2021
DOI: 10.31857/S0320972522010055
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: молекулярная динамика, искусственная нейросеть, CD206, конканавалин А, макрофаги.
Аннотация
С использованием методов молекулярной динамики и нейросетевого анализа впервые проведено компьютерное моделирование комплексообразования моно- и олигосахаридных лигандов с основным (четвёртым) углеводсвязывающим доменом маннозного рецептора CD206 (CRD4), а также с модельным рецептором конканавалином А (ConA). Показано, что ConA является релевантной моделью CD206 (CRD4) вследствие сходства структурной организации сайтов связывания и высокой корреляции значений свободных энергий комплексообразования r > 0,9, согласно литературным данным и компьютерному моделированию. Обсуждается роль основных факторов, влияющих на аффинность взаимодействий лиганд–рецептор: количество и природа углеводных остатков, наличие Me‑группы в O1‑положении, тип гликозидной связи в диманнозе. Показано, что комплексообразование ConA и CD206 с лигандами энергетически обусловлено электростатическими взаимодействиями заряженных остатков (Asn, Asp, Arg) с атомами кислорода и водорода в углеводах; меньший вклад вносит гидрофобная и ван-дер-ваальсова составляющая. Рассмотрен возможный вариант дополнительной стабилизации комплексов за счёт CH‑π стекинг-взаимодействий Tyr с плоскостью Man‑остатка. Изучена роль ионов кальция и марганца в процессах связывания лигандов. Рассчитанные в ходе молекулярной динамики свободные энергии комплексообразования коррелируют с экспериментальными данными (опубликованными для модельного ConA): коэффициент корреляции r = 0,68. Проведено обучение нейросети Pafnucy на основе набора комплексов лиганд–рецептор PDBbind2020, что позволило увеличить точность предсказаний энергий до r = 0,8 и 0,82 для рецепторов CD206 и ConA соответственно. Предложена модель нормирования значений энергий комплексообразования для вычисления релевантных значений ΔGbind и Kd. На основе разработанной методики определены значения констант диссоциации серии комплексов CD206 с 9 углеводными лигандами различной структуры, ранее не охарактеризованными. Полученные данные открывают перспективы применения компьютерного моделирования для разработки оптимальных носителей лекарств с функцией активного нацеливания на макрофаги, а также определяют границы применимости использования ConA в качестве релевантной модели для исследования параметров связывания CD206 с различными углеводными лигандами.
Текст статьи
Сноски
* Адресат для корреспонденции.
Благодарности
Авторы выражают искренние благодарности Дроботу Виктору Валерьевичу (МГУ имени М.В. Ломоносова, НИИ им. Белозерского, химический факультет, НИВЦ) за консультации и советы по проведению молекулярной динамики; к.х.н. Виноградову Алексею Александровичу за концептуальные, методические и стилистические предложения по улучшению представленного материала; Злотникову Дмитрию Николаевичу за реализацию технической платформы для проведения молекулярных симуляций и нейросетевого анализа с использованием технологии докеризации.
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Соблюдение этических норм
Настоящая статья не содержит описания каких-либо исследований с участием людей или животных в качестве объектов.
Список литературы
1. Stepniewska-Dziubinska, M. M., Zielenkiewicz, P., and Siedlecki, P. (2018) Development and evaluation of a deep learning model for protein–ligand binding affinity prediction, Bioinformatics, 34, 3666-3674, doi: 10.1093/bioinformatics/bty374.
2. Banerjee, S., and Roy, S. (2019) Polysaccharide installed lipid nanoparticles in targeted antituberculosis drug delivery applications, in Polysaccharide Carriers for Drug Delivery, pp. 397-411, doi: 10.1016/b978-0-08-102553-6.00014-3.
3. Filatova, L. Y., Klyachko, N. L., and Kudryashova, E. V. (2018) Targeted delivery of anti-tuberculosis drugs to macrophages: targeting mannose receptors, Russ. Chem. Rev., 87, 374-391, doi: 10.1070/rcr4740.
4. Wong, M. E., Jaworowski, A., and Hearps, A. C. (2019) The HIV reservoir in monocytes and macrophages, Front. Immunol., 10, 1435-1450, doi: 10.3389/fimmu.2019.01435.
5. Nikitina, E., Larionova, I., Choinzonov, E., and Kzhyshkowska, J. (2018) Monocytes and macrophages as viral targets and reservoirs, Int. J. Mol. Sci., 19, 2821-2845, doi: 10.3390/ijms19092821.
6. Tormoen, G. W., Crittenden, M. R., and Gough, M. J. (2018) Role of the immunosuppressive microenvironment in immunotherapy, Adv. Rad. Oncol., 3, 520-526, doi: 10.1016/j.adro.2018.08.018.
7. Shan, H., Dou, W., Zhang, Y., and Qi, M. (2020) Targeted ferritin nanoparticle encapsulating CpG oligodeoxynucleotides induces tumor-associated macrophage M2 phenotype polarization into M1 phenotype and inhibits tumor growth, Nanoscale, 12, 22268-22280, doi: 10.1039/d0nr04520a.
8. Le Menn, G., and Neels, J. (2018) Regulation of immune cell function by PPARs and the connection with metabolic and neurodegenerative diseases, Int. J. Mol. Sci., 19, 1575, doi: 10.3390/ijms19061575.
9. Arora, S., Dev, K., Agarwal, B., Das, P., and Syed, M. A. (2018) Macrophages: Their role, activation and polarization in pulmonary diseases, Immunobiology, 223, 383-396, doi: 10.1016/j.imbio.2017.11.001.
10. Lyadova, I. V., and Panteleev, A. V. (2015) Th1 and Th17 cells in tuberculosis: Protection, pathology, and biomarkers, Med. Inflamm., 2015, 854507, doi: 10.1155/2015/854507.
11. Zhang, H.-L., Zheng, X.-Y., and Zhu, J. (2013) Th1/ Th2/Th17/Treg cytokines in Guillain–Barré syndrome and experimental autoimmune neuritis, Cyt. Grow. Fact. Rev., 24, 443-453, doi: 10.1016/j.cytogfr.2013.05.005.
12. Stahl, P. D. (1990) The macrophage mannose receptor: Current status, Am. J. Resp. Cell Mol. Biol., 2, 317-318, doi: 10.1165/ajrcmb/2.4.317.
13. Feinberg, H., Jegouzo, S. A. F., Lasanajak, Y., Smith, D. F., Drickamer, K., et al. (2021) Structural analysis of carbohydrate binding by the macrophage mannose receptor CD206, J. Biol. Chem., 296, 100368-100385, doi: 10.1016/j.jbc.2021.100368.
14. Feinberg, H., Park-Snyder, S., Kolatkar, A. R., Heise, C. T., Taylor, M. E., et al. (2000) Structure of a C-type carbohydrate recognition domain from the macrophage mannose receptor, J. Biol. Chem., 275, 21539-21548, doi: 10.1074/jbc.m002366200.
15. Taylor, M. E., and Drickamer, K. (1993) Structural requirements for high affinity binding of complex ligands by the macrophage mannose receptor, J. Biol. Chem., 268, 399-404, doi: 10.1016/S0021-9258(18)54164-8.
16. Naismith, J. H., Emmerich, C., Habash, J., Harrop, S. J., Helliwell, J. R., et al. (1994) Refined structure of concanavalin A complexed with methyl α-D-mannopyranoside at 2.0 Å resolution and comparison with the saccharide-free structure, Acta Crystallogr. Sec. D Biol. Crystallogr., 50, 847-858, doi: 10.1107/s0907444994005287.
17. Derewenda, Z., Yariv, J., Helliwell, J. R., Kalb, A. J., Dodson, E. J., et al. (1989) The structure of the saccharide-binding site of concanavalin A, EMBO J., 8, 2189-2193, doi: 10.1002/j.1460-2075.1989.tb08341.x.
18. Brewer, C. F., Brown, R. D., and Koenig, S. H. (1983) Metal ion binding and conformational transitions in concanavalin–A: A structure–function study, J. Biomol. Struct. Dyn., 1, 961-997, doi: 10.1080/07391102.1983.10507497.
19. Kaushik, S., Mohanty, D., and Surolia, A. (2009) The role of metal ions in substrate recognition and stability of concanavalin A: A molecular dynamics study, Biophys. J., 96, 21-34, doi: 10.1529/biophysj.108.134601.
20. Zlotnikov, I. D., and Kudryashova, E. V. (2022) Mannose receptors of alveolar macrophages as a target for delivery of medicines to the lungs, Russ. J. Bioorg. Chem., 48, doi: 10.1134/S1068162022010150.
21. Mandal, D. K., Kishore, N., and Brewer, C. F. (1994) Thermodynamics of lectin–carbohydrate interactions. Titration microcalorimetry measurements of the binding of N-linked carbohydrates and ovalbumin to concanavalin A, Biochemistry, 33, 1149-1156, doi: 10.1021/bi00171a014.
22. Dam, T. K., Roy, R., Das, S. K., Oscarson, S., and Brewer, C. F. (2000) Binding of multivalent carbohydrates to concanavalin A and Dioclea grandiflora lectin, J. Biol. Chem., 275, 14223-14230, doi: 10.1074/jbc.275.19.14223.
23. Landschoot, A., Loontiens, F. G., and Bruyne, C. K. (1980) Binding of manno-oligosaccharides to concanavalin A. Substitution titration with a fluorescent-indicator ligand, Eur. J. Biochem., 103, 307-312, doi: 10.1111/j.1432-1033.1980.tb04316.x.
24. Злотников И. Д., Ваничкин Д. А., Кудряшова Е. В. (2021) Методы определения параметров рецептор-лигандных взаимодействий на модели конканавалина А и маннозилированных хитозанов – перспективных носителей для доставки лекарственных средств к альвеолярным макрофагам, Биотехнология, 37, 28-40, doi: 10.21519/0234-2758-2021-37-5-28-40.
25. Le-Deygen, I. M., Mamaeva, P. V., Skuredina, A. A., and Kudryashova, E. V. (2020) A spectral approach to study interaction between chitosan modified with mannose and concanavalin A for the creation of address delivery systems of antituberculosis drugs, Moscow Univ. Chem. Bull., 75, 213-217, doi: 10.3103/S0027131420040045.
26. Goldstein, I. J., and Poretz, R. D., (1986) The Lectins Properties, Functions and Applications in Biology and Medicine, Academic Press.
27. Gordon, S. (2003) Alternative activation of macrophages, Nat. Rev. Immunol., 3, 23-35, doi: 10.1038/nri978.
28. Sharma, A., Porterfield, J. E., Smith, E., Sharma, R., Kannan, S., et al. (2018) Effect of mannose targeting of hydroxyl PAMAM dendrimers on cellular and organ biodistribution in a neonatal brain injury model, J. Control. Rel., 283, 175-189, doi: 10.1016/j.jconrel.2018.06.003.
29. Tran, D. P., and Kitao, A. (2019) Dissociation process of MDM2/p53 complex investigated by parallel cascade selection molecular dynamics and Markov state model, J. Phys. Chem. B., 123, 2469-2478, doi: 10.1021/acs.jpcb.8b10309.
30. Hollingsworth, S. A., Nguyen, B. D., Chreifi, G., Arce, A. P., and Poulos, T. L. (2017) Insights into the dynamics and dissociation mechanism of a protein redox complex using molecular dynamics, J. Chem. Inf. Model., 57, 2344-2350, doi: 10.1021/acs.jcim.7b00421.
31. Tran, D. P., Takemura, K., Kuwata, K., and Kitao, A. (2017) Protein–Ligand dissociation simulated by parallel cascade selection molecular dynamics, J. Chem. Theory Comput., 14, 404-417, doi: 10.1021/acs.jctc.7b00504.
32. Mollica, L., Decherchi, S., Zia, S. R., Gaspari, R., Cavalli, A., et al. (2015) Kinetics of protein-ligand unbinding via smoothed potential molecular dynamics simulations, Sci. Rep., 5, doi: 10.1038/srep11539.
33. Fu, Y., Zhao, J., and Chen, Z. (2018) Insights into the molecular mechanisms of protein–ligand interactions by molecular docking and molecular dynamics simulation: a case of oligopeptide binding protein, Comput. Math. Meth. Med., 2018, 1-12, doi: 10.1155/2018/3502514.
34. Bradbrook, G. M., Gleichmann, T., Harrop, S. J., Habash, J., Raftery, J., et al. (1998) X-Ray and molecular dynamics studies of concanavalin-A glucoside and mannoside complexes relating structure to thermodynamics of binding, J. Chem. Soc. Faraday Trans., 94, 1603-1611, doi: 10.1039/a800429c.
35. Bryce, R. A., Hillier, I. H., and Naismith, J. H. (2001) Carbohydrate–protein recognition: Molecular dynamics simulations and free energy analysis of oligosaccharide binding to concanavalin A, Biophys. J., 81, 1373-1388, doi: 10.1016/s0006-3495(01)75793-1.
36. Arcon, J. P., Defelipe, L. A., Modenutti, C. P., Lopez, E. D., Alvarez-Garcia, D., et al. (2017) Molecular dynamics in mixed solvents reveals protein–ligand interactions, improves docking, and allows accurate binding free energy predictions, J. Chem. Inf. Model., 57, 846-863, doi: 10.1021/acs.jcim.6b00678.
37. Zacharias, M. (2004) Rapid protein–ligand docking using soft modes from molecular dynamics simulations to account for protein deformability: binding of FK506 to FKBP, Prot. Str. Fun. Bioinf., 54, 759-767, doi: 10.1002/prot.10637.
38. Mollica, L., Theret, I., Antoine, M., Perron-Sierra, F., Charton, Y., et al. (2016) Molecular dynamics simulations and kinetic measurements to estimate and predict protein–ligand residence times, J. Med. Chem., 59, 7167-7176, doi: 10.1021/acs.jmedchem.6b00632.
39. Wang, S., Liu, D., Ding, M., Du, Z., Zhong, Y., et al. (2021) SE-OnionNet: a convolution neural network for protein–ligand binding affinity prediction, Front. Gen., 11, 607824, doi: 10.3389/fgene.2020.607824.
40. Durrant, J. D., and McCammon, J. A. (2011) NNScore 2.0: A neural-network receptor–ligand scoring function, J. Chem. Inf. Model., 51, 2897-2903, doi: 10.1021/ci2003889.
41. Lahey, S.-L. J., and Rowley, C. N. (2020) Simulating protein–ligand binding with neural network potentials, Chem. Sci., 11, 2362-2368, doi: 10.1039/c9sc06017k.
42. Zhou, Y., Wang, F., Tang, J., Nussinov, R., and Cheng, F. (2020) Artificial intelligence in COVID-19 drug repurposing, Lanc. Dig. Heal., 2, 667-676, doi: 10.1016/s2589-7500(20)30192-8.
43. Pham, T.-H., Qiu, Y., Zeng, J., Xie, L., and Zhang, P. (2021) A deep learning framework for high-throughput mechanism-driven phenotype compound screening and its application to COVID-19 drug repurposing, Nat. Mach. Intel., 3, 247-257, doi: 10.1038/s42256-020-00285-9.
44. Книга А. Е., Поляков И. В., Немухин А. В. (2021) In silico определение специфичности неоантиген-реактивных T-лимфоцитов, Биомедицинская химия, 67, 251-258, doi: 10.18097/pbmc20216703251.
45. Manasaryan, G., Suplatov, D., Pushkarev, S., Drobot, V., Kuimov, A., et al. (2021) Bioinformatic analysis of the nicotinamide binding site in Poly(ADP-ribose) polymerase family proteins, Cancers, 13, 1201, doi: 10.3390/cancers13061201.
46. Timonina, D., Sharapova, Y., Švedas, V., and Suplatov, D. (2021) Bioinformatic analysis of subfamily-specific regions in 3D-structures of homologs to study functional diversity and conformational plasticity in protein superfamilies, Comput. Struct. Biotech. J., 19, 1302-1311, doi: 10.1016/j.csbj.2021.02.005.
47. Case, D. A., Aktulga, H. M., Belfon, K., Ben-Shalom, I. Y., Brozell, S. R., et al. (2021) Amber 2021: Reference Manual, University of California, San Francisco.
48. Jorgensen, W. L., Chandrasekhar, J., Madura, J. D., Impey, R. W., and Klein, M. L. (1983) Comparison of simple potential functions for simulating liquid water, J. Chem. Phys., 79, 926-935, doi: 10.1063/1.445869.
49. Ryckaert, J. P., Ciccotti, G., and Berendsen, H. J. C. (1977) Numerical integration of the Cartesian equations of motion of a system with constraints: molecular dynamics of n-alkanes, J. Comput. Phys., 23, 327-334, doi: 10.1016/0021-9991(77)90098-5.
50. Miller, B. R., McGee, T. D., Swails, J. M., Homeyer, N., Gohlke, H., et al. (2012) MMPBSA.py: An efficient program for end-state free energy calculations, J. Chem. Theory Comput., 8, 3314-3321, doi: 10.1021/ct300418h.
51. Roe, D. R., and Cheatham, T. E. (2013) PTRAJ and CPPTRAJ: Software for processing and analysis of molecular dynamics trajectory data, J. Chem. Theory Comput., 9, 3084-3095, doi: 10.1021/ct400341p.
52. Hitchen, P. G., Mullin, N. P., and Taylor, M. E. (1998) Ori-entation of sugars bound to the principal C-type carbohydrate-recognition domain of the macrophage mannose receptor, Biochem. J., 333, 601-608, doi: 10.1042/bj3330601.
53. Mullin, N. P., Hitchen, P. G., and Taylor, M. E. (1997) Mechanism of Ca2+ and monosaccharide binding to a C-type carbohydrate-recognition domain of the macrophage mannose receptor, J. Biol. Chem., 272, 5668-5681, doi: 10.1074/jbc.272.9.5668.
54. Asciutto, E. K., Kopanchuk, S., Lepland, A., Simón-Gracia, L., Aleman, C., et al. (2019) A phage display-derived peptide binds to human CD206 and modeling reveals a new binding site in the receptor, J. Phys. Chem. B., 123, 1973-1982, doi: 10.1021/acs.jpcb.8b11876.
55. Taylor, M. E., Bezouska, K., and Drickamer, K. (1992) Contribution to ligand binding by multiple carbohydrate-recognition domains in the macrophage mannose receptor, J. Biol. Chem., 267, 1719-1726, doi: 10.1016/S0021-9258(18)46005-X.
56. Berman, H. M., Battistuz, T., Bhat, T. N., Bluhm, W. F., Bourne, P. E., et al. (2002) The protein data bank, Acta Cryst. Sect. D Biol. Cryst., 58, 899-907, doi: 10.1107/s0907444902003451.
57. Böhm, H. J., and Schneider, G. (2003) Protein–Ligand Interactions, in Methods and Principles in Medicinal Chemistry, pp. 3-20, doi: 10.1002/3527601813.
58. Huang, K., Luo, S., Cong, Y., Zhong, S., Zhang, J. Z. H., et al. (2020) Accurate free energy estimator: Based on MM/PBSA combined with interaction entropy for protein–ligand binding affinity, Nanoscale, 12, 10737-10750, doi: 10.1039/c9nr10638c.
59. Spiwok, V. (2017) CH/π interactions in carbohydrate recognition, Molecules, 22, 1038, doi: 10.3390/molecules22071038.
60. Spiwok, V., Lipovova, P., Skalova, T., Buchtelova, E., Hasek, J., et al. (2004) Role of CH/π interactions in substrate binding by Escherichia coli β-galactosidase, Carb. Res., 339, 2275-2280, doi: 10.1016/j.carres.2004.06.016.
61. Lazaridis, T. (1998) Inhomogeneous fluid approach to solvation thermodynamics. 1. Theory, J. Phys. Chem. B, 102, 3531-3541, doi: 10.1021/jp9723574.
62. Nguyen, C. N., Young, T. K., and Gilson, M. K. (2012) Grid inhomogeneous solvation theory: hydration structure and thermodynamics of the miniature receptor cucurbit[7]uril, J. Chem. Phys., 137, 044101, doi: 10.1063/1.4733951.
63. Hüfner-Wulsdorf, T., and Klebe, G. (2020) Protein–ligand complex solvation thermodynamics: Development, parameterization, and testing of GIST-based solvent functionals, J. Chem. Inf. Model., 60, 1409-1423, doi: 10.1021/acs.jcim.9b01109.
64. Ramsey, S., Nguyen, C., Salomon-Ferrer, R., Walker, R. C., Gilson, M. K., et al. (2016) Solvation thermodynamic mapping of molecular surfaces in AmberTools: GIST, J. Comp. Chem., 37, 2029-2037, doi: 10.1002/jcc.24417.
65. Dimick, S. M., Powell, S. C., McMahon, S. A., Moothoo, D. N., Naismith, J. H., et al. (1999) On the meaning of affinity: Cluster glycoside effects and concanavalin A, J. Am. Chem. Soc., 121, 10286-10296, doi: 10.1021/ja991729e.
66. Satoh, T., Suzuki, K., Yamaguchi, T., and Kato, K. (2014) Structural basis for disparate sugar-binding specificities in the homologous cargo receptors ERGIC-53 and VIP36, PLoS One, 9, 87963, doi: 10.1371/journal.pone.0087963.
67. Moothoo, D. N., Canan, B., Field, R. A., and Naismith, J. H. (1999) Man α1-2 Man α-OMe-concanavalin A complex reveals a balance of forces involved in carbohydrate recognition, Glycobiology, 9, 539-545, doi: 10.1093/glycob/9.6.539.
68. Naismith, J. H., and Field, R. A. (1996) Structural basis of trimannoside recognition by concanavalin A, J. Biol. Chem., 271, 972-976, doi: 10.1074/jbc.271.2.972.
69. Gupta, D., Dam, T. K., Oscarson, S., and Brewer, C. F. (1997) Thermodynamics of lectin–carbohydrate interactions, J. Biol. Chem., 272, 6388-6392, doi: 10.1074/jbc.272.10.6388.
70. Mandal, D. K., Bhattacharyya, L., Koenig, S. H., Brown, R. D., Oscarson, S., et al. (1994) Studies of the binding specificity of concanavalin A. Nature of the extended binding site for asparagine-linked carbohydrates, Biochemistry, 33, 1157-1162, doi: 10.1021/bi00171a015.
71. Weis, W. I., and Drickamer, K. (1996) Structural basis of lectin-carbohydrate recognition, Annu. Rev. Biochem., 65, 441-473, doi: 10.1146/annurev.bi.65.070196.002301.
72. Ghotbi, Z., Haddadi, A., Hamdy, S., Hung, R. W., Samuel, J., et al. (2010) Active targeting of dendritic cells with mannan-decorated PLGA nanoparticles, J. Drug Target, 19, 281-292, doi: 10.3109/1061186X.2010.499463.
73. Chen, P., Zhang, X., Jia, L., Prud’homme, R. K., Szekely, Z., et al. (2014) Optimal structural design of mannosylated nanocarriers for macrophage targeting, J. Control. Rel., 194, 341-349, doi: 10.1016/j.jconrel.2014.09.006.
74. Nimje, N., Agarwal, A., Saraogi, G. K., Lariya, N., Rai, G., et al. (2009) Mannosylated nanoparticulate carriers of rifabutin for alveolar targeting, J. Drug Target, 17, 777-787, doi: 10.3109/10611860903115308.
75. Li, Y., Liu, Z., Li, J., and Wang, R. (2014) Comparative assessment of scoring functions on an updated benchmark: 1. Compilation of the test set, J. Chem. Inf. Model., 54, 1700-1716, doi: 10.1021/ci500080q.
76. Li, Y., Han, L., Liu, Z., and Wang, R. (2014) Comparative assessment of scoring functions on an updated benchmark: 2. Evaluation methods and general results, J. Chem. Inf. Model., 54, 1717-1736, doi: 10.1021/ci500081m.
77. Nguyen, D. D., Xiao, T., Wang, M., and Wei, G.-W. (2017) Rigidity strengthening: A mechanism for protein–ligand binding, J. Chem. Inf. Model., 57, 1715-1721, doi: 10.1021/acs.jcim.7b00226.