БИОХИМИЯ, 2021, том 86, вып. 11, с. 1677–1686

УДК 577.616-03

Параметры микроокружения опухоли определяют эффективность анти‑PD‑1/PD‑L1‑терапии

Обзор

© 2021 Л.А. Таширева *tashireva@oncology.tomsk.ru, Д.Т. Муравьева, Н.О. Попова, В.Е. Гольдберг, С.В. Вторушин, В.М. Перельмутер

Томский национальный исследовательский медицинский центр РАН, НИИ онкологии, 634050 Томск, Россия

Поступила в редакцию 21.06.2021
После доработки 13.10.2021
Принята к публикации 13.10.2021

DOI: 10.31857/S0320972521110063

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: PD-1/PD-L1-ингибиторы, микроокружение опухоли, эффективность иммунотерапии, гиперпрогрессия.

Аннотация

Безусловно, одним из самым перспективных подходов к лечению онкологических заболеваний является создание патогенетически обоснованных терапевтических препаратов. На вопрос о том, что выбрать в качестве мишени для воздействия пытаются ответить исследователи всего мира и в целом довольно успешно. Удостоенное Нобелевской премии открытие механизмов регуляции активности клеток иммунной системы посредством молекул контрольных точек, а также обнаружение способности клеток опухоли использовать данные механизмы для подавления иммунных реакций стало толчком для развития современной иммунотерапии, и теперь в рутинную практику химиотерапевтов входят такие препараты, как ингибиторы иммунных контрольных точек, в частности, PD‑1/PD‑L1. Однако применение подобных препаратов позволяет продлить жизнь пациента, но, к сожалению, не излечить заболевание вовсе. Определенный вклад в это вносит гетерогенность опухолевых клеток и клеток микроокружения, но основные причины могут крыться в сложных взаимоотношениях опухоли и микроокружения, которые подчас настолько пластичны, что могут меняться, подстраиваясь под вновь возникающие условия. Основной характеристикой микроокружения опухоли является тип протекающей иммуновоспалительной реакции (ИВР), а поскольку ингибиторы иммунных контрольных точек воздействуют на клетки, формирующие ИВР, очевидно, что результаты терапии, в том числе гиперпрогрессия заболевания, могут быть связаны с этим исходным параметром. Представленный обзор раскрывает суть взаимодействия опухоли и её микроокружения в ходе терапии PD‑1/PD‑L1-ингибиторами.

Сноски

* Адресат для корреспонденции.

Финансирование

Работа выполнена при финансовой поддержке Российского научного фонда (грант № 20‑75‑10033).

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Соблюдение этических норм

Настоящая статья не содержит описания каких-либо исследований с участием людей или животных в качестве объектов.

Список литературы

1. Zak, K. M., Grudnik, P., Magiera, K., Dömling, A., Dubin, G., and Holak, T. A. (2017) Structural Biology of the Immune Checkpoint Receptor PD-1 and Its Ligands PD-L1/PD-L2, Structure, 25, 1163-1174, doi: 10.1016/j.str.2017.06.011.

2. Butte, M. J., Keir, M. E., Phamduy, T. B., Sharpe, A. H., and Freeman, G. J. (2007) Programmed death-1 ligand 1 interacts specifically with the B7-1 costimulatory molecule to inhibit T cell responses, Immunity, 27, 111-122, doi: 10.1016/j.immuni.2007.05.016.

3. Dong, H., Strome, S. E., Salomao, D. R., Tamura, H., Hirano, F., et al. (2002) Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis: a potential mechanism of immune evasion, Nature medicine, 8, 793-800, doi: 10.1038/nm730.

4. Gatalica, Z., Snyder, C., Maney, T., Ghazalpour, A., Holterman, D. A., et al. (2014) Programmed cell death 1 (PD-1) and its ligand (PD-L1) in common cancers and their correlation with molecular cancer type, Cancer Epidemiol. Biomarkers Prevention, 23, 2965-2970, doi: 10.1158/1055-9965.EPI-14-0654.

5. Bardhan, K., Anagnostou, T., and Boussiotis, V. A. (2016) The PD1:PD-L1/2 pathway from discovery to clinical implementation, Front. Immunol., 7, 500, doi: 10.3389/fimmu.2016.00550.

6. Yearley, J. H., Gibson, C., Yu, N., Moon, C., Murphy, E., et al. (2017) PD-L2 expression in human tumors: relevance to anti-PD-1 therapy in cancer, Clin. Cancer Res., 23, 3158-3167, doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-1761.

7. Singh, A.K., Stock, P., Akbari, O. (2011) Role of PD-L1 and PD-L2 in allergic diseases and asthma, Allergy, 66, 155-162.

8. Ghosh, C., Luong, G., and Sun, Y. (2021) A snapshot of the PD-1/PD-L1 pathway, J. Cancer, 12, 2735-2746, doi: 10.7150/jca.57334.

9. Buchbinder, E. I., and Desai, A. (2016) CTLA-4 and PD-1 pathways: similarities, differences, and implications of their inhibition, Am. J. Clin. Oncol., 39, 98-106, doi: 10.1097/COC.0000000000000239.

10. Ghiotto, M., Gauthier, L., Serriari, N., Pastor, S., Truneh, A., et al. (2010) PD-L1 and PD-L2 differ in their molecular mechanisms of interaction with PD-1, Int. Immunol., 22, 651-660, doi: 10.1093/intimm/dxq049.

11. Arrieta, O., Montes-Servín, E., Hernandez-Martinez, J.-M., Cardona, A. F., Casas-Ruiz, E., et al. (2017) Expression of PD-1/PD-L1 and PD-L2 in peripheral T-cells from non-small cell lung cancer patients, Oncotarget, 8, 101994-102005, doi: 10.18632/oncotarget.22025.

12. Zhu, S., Lin, J., Qiao, G., Wang, X., and Xu, Y. (2016) Tim-3 identifies exhausted follicular helper T cells in breast cancer patients, Immunobiology, 221, 986-993, doi: 10.1016/j.imbio.2016.04.005.

13. Sharma, P., Siddiqui, B. A., Anandhan, S., Yadav, S. S., Subudhi, S. K., et al. (2021) The next decade of immune checkpoint therapy, Cancer Discov., 11, 838-857, doi: 10.1158/2159-8290.CD-20-1680.

14. Patel, S. P., and Kurzrock, R. (2015) PD-L1 expression as a predictive biomarker in cancer immunotherapy, Mol. Cancer Ther., 14, 847-856, doi: 10.1158/1535-7163.MCT-14-0983.

15. Powles, T., Eder, J. P., Fine, G. D., Braiteh, F. S., Loriot, Y., et al. (2014) MPDL3280A (anti-PD-L1) treatment leads to clinical activity in metastatic bladder cancer, Nature, 515, 558-562, doi: 10.1038/nature13904.

16. Ai, L., Chen, J., Yan, H., He, Q., Luo, P., et al. (2020) Research status and outlook of PD-1/PD-L1 inhibitors for cancer therapy, Drug Des. Devel. Ther., 14, 3625-3649, doi: 10.2147/DDDT.S267433.

17. Teng, F., Meng, X., Kong, L., and Yu, J. (2018) Progress and challenges of predictive biomarkers of anti PD-1/PD-L1 immunotherapy: a systematic review, Cancer Lett., 414, 166-173, doi: 10.1016/j.canlet.2017.11.014.

18. Teng, M. W., Ngiow, S. F., Ribas, A., and Smyth, M. J. (2015) Classifying cancers based on T-cell Infiltration and PD-L1, Cancer Res., 75, 2139-2145, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-15-0255.

19. Emens, L. A., Cruz, C., Eder, J. P., Braiteh, F., Chung, C., et al. (2019) Long-term clinical outcomes and biomarker analyses of atezolizumab therapy for patients with metastatic triple-negative breast cancer: a phase 1 study, JAMA Oncol., 5, 74-82, doi: 10.1001/jamaoncol.2018.4224.

20. Tashireva, L. A., Perelmuter, V. M., Denisov, E. V., Savelieva, O. E., et al. (2017) Types of immune-inflammatory responses as a reflection of cell–cell interactions under conditions of tissue regeneration and tumor growth, Biochemistry (Moscow), 82, 542-555, doi: 10.1134/S0006297917050029.

21. Перельмутер В. М., Таширева Л. А., Манских В. Н., Денисов Е. В., Савельева О. Е., и др. (2017) Иммуновоспалительные реакции в микроокружении гетерогенны, пластичны, определяют противоопухолевый эффект или агрессивное поведение опухоли, Журнал общей биологии, 78, 15-36.

22. Emens, L., Loi, S., Rugo, H., Schneeweiss, A., Diéras, V., et al. (2019) Abstract GS1-04: IMpassion130: Efficacy in immune biomarker subgroups from the global, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III study of atezolizumab + nab-paclitaxel in patients with treatment-naïve, locally advanced or metastatic triple-negative breast cancer, Cancer Res., 79, GS1-04, doi: 10.1158/1538-7445.SABCS18-GS1-04.

23. Catacchio, I., Silvestris, N., Scarpi, E., Schirosi, L., Scattone, A., and Mangia, A. (2019) Intratumoral, rather than stromal, CD8+ T cells could be a potential negative prognostic marker in invasive breast cancer patients, Transl. Oncol., 12, 585-595, doi: 10.1016/j.tranon.2018.12.005.

24. Somasundaram, R., Connelly, T., Choi, R., Choi, H., Samarkina, A., et al. (2021) Tumor-infiltrating mast cells are associated with resistance to anti-PD-1 therapy, Nat. Commun., 12, 1-14, doi: 10.1038/s41467-020-20600-7.

25. Abiko, K., Matsumura, N., Hamanishi, J., Horikawa, N., Murakami, R., et al. (2015) IFN-γ from lymphocytes induces PD-L1 expression and promotes progression of ovarian cancer, Br. J. Cancer, 112, 1501-1509.

26. Sun, C., Mezzadra, R., and Schumacher, T. N. (2018) Regulation and function of the PD-L1 checkpoint, Immunity, 48, 434-452, doi: 10.1016/j.immuni.2018.03.014.

27. Shi, Y. (2018) Regulatory mechanisms of PD-L1 expression in cancer cells, Cancer Immunol. Immunother., 67, 1481-1489, doi: 10.1007/s00262-018-2226-9.

28. Yamazaki, T., Akiba, H., Iwai, H., Matsuda, H., Aoki, M., et al. (2002) Expression of programmed death 1 ligands by murine T cells and APC, J. Immunol., 169, 5538-5545, doi: 10.4049/jimmunol.169.10.5538.

29. Loke, P., and Allison, J. P. (2003) PD-L1 and PD-L2 are differentially regulated by Th1 and Th2 cells, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 100, 5336-5341.

30. Wang, X., Teng, F., Kong, L., and Yu, J. (2016) PD-L1 expression in human cancers and its association with clinical outcomes, Onco Targets Ther., 9, 5023-5039, doi: 10.2147/OTT.S105862.

31. Budczies, J., Bockmayr, M., Denkert, C., Klauschen, F., Gröschel, S., et al. (2016) Pan-cancer analysis of copy number changes in programmed death-ligand 1 (PD-L1, CD274)-associations with gene expression, mutational load, and survival, Genes Chromosomes Cancer, 55, 626-639, doi: 10.1002/gcc.22365.

32. Mittendorf, E. A., Philips, A. V., Meric-Bernstam, F., Qiao, N., Wu, Y., et al. (2014) PD-L1 expression in triple-negative breast cancer, Cancer Immunol. Res., 2, 361-370, doi: 10.1158/2326-6066.CIR-13-0127.

33. Noman, M. Z., Desantis, G., Janji, B., Hasmim, M., Karray, S., et al. (2014) PD-L1 is a novel direct target of HIF-1alpha, and its blockade under hypoxia enhanced MDSC-mediated T cell activation, J. Exp. Med., 211, 781-790, doi: 10.1084/jem.20131916.

34. Shehade, H., Oldenhove, G., and Moser, M. (2014) Hypoxia in the intestine or solid tumors: a benefi cial or deleterious alarm signal, Eur. J. Immunol., 44, 2550-2557, doi: 10.1002/eji.201444719.

35. Dong, H., Zhu, G., Tamada, K., and Chen, L. (1999) B7-H1, a third member of the B7 family, co-stimulates T-cell proliferation and interleukin-10 secretion, Nat. Med., 5, 1365-1369, doi: 10.1038/70932.

36. Carter, L., Fouser, L. A., Jussif, J., Fitz, L., Deng, B., et al. (2002) PD-1:PD-L inhibitory pathway affects both CD4+ and CD8+ T cells and is overcome by IL-2, Eur. J. Immunol., 32, 634-643, doi: 10.1002/1521-4141(200203)32:3<634::AID-IMMU634>3.0.CO;2-9.

37. Freeman, G. J., Long, A. J., Iwai, Y., Bourque, K., Chernova, T., et al. (2000) Engagement of the PD-1 immunoinhibitory receptor by a novel B7 family member leads to negative regulation of lymphocyte activation, J. Exp. Med., 192, 1027-1034, doi: 10.1084/jem.192.7.1027.

38. Karyampudi, L., Lamichhane, P., Krempski, J., Kalli, K. R., Behrens, M. D., et al. (2016) PD-1 blunts the function of ovarian tumor-infiltrating dendritic cells by inactivating NF-kappaB, Cancer Res., 76, 239-250, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-15-0748.

39. Gettinger, S. N., Choi, J., Mani, N., Sanmamed, M. F., Datar, I., et al. (2018) A dormant TIL phenotype defines non-small cell lung carcinomas sensitive to immune checkpoint blockers, Nat. Commun., 9, 1-15, doi: 10.1038/s41467-018-05032-8.

40. Solaymani-Mohammadi, S., Lakhdari, O., Minev, I., Shenouda, S., Frey, B. F., et al. (2016) Lack of the programmed death-1 receptor renders host susceptible to enteric microbial infection through impairing the production of the mucosal natural killer cell effector molecules, J. Leukoc. Biol., 99, 2-9, doi: 10.1189/jlb.4A0115-003RR.

41. Niu, C., Li, M., Zhu, S., Chen, Y., Zhou, L., et al. (2020) PD-1-positive Natural Killer Cells have a weaker antitumor function than that of PD-1-negative Natural Killer Cells in lung cancer, Int. Med. Sci., 17, 1964-1973, doi: 10.7150/ijms.47701.

42. Lamichhane, P., Karyampudi, L., Shreeder, B., Krempski, J., Bahr, D., et al. (2017) IL10 release upon PD-1 blockade sustains immunosuppression in ovarian cancer, Cancer Res., 77, 6667-6678, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-17-0740.

43. Yamaguchi, K., Mishima, K., Ohmura, H., Hanamura, F., Ito, M., et al. (2018) Activation of central/effector memory T cells and Th1 polarization in malignant melanoma patients treated with anti-PD-1 antibody, Cancer Sci., 109, 3032-3042, doi: 10.1111/cas.13758.

44. Dulos, J., Carven, G. J., van Boxtel, S. J., Evers, S., Driessen-Engels, L. J., et al. (2012) PD-1 blockade augments Th1 and Th17 and suppresses Th2 responses in peripheral blood from patients with prostate and advanced melanoma cancer, J. Immunother., 35, 169-178, doi: 10.1097/CJI.0b013e318247a4e7.

45. Tavukcuoglu, E., Horzum, U., Yilmaz, K. B., and Esendagli, G. (2020) PD-L2+ wound zone macrophage-like cells display M1/M2-mixed activation and restrain the effector Th1 responses, Immunol. Cell Biol., 98, 152-164, doi: 10.1111/imcb.12310.

46. Verma, V., Shrimali, R. K., Ahmad, S., Dai, W., Wang, H., et al. (2019) PD-1 blockade in subprimed CD8 cells induces dysfunctional PD-1+CD38hi cells and anti-PD-1 resistance, Nat. Immunol., 20, 1231-1243, doi: 10.1038/s41590-019-0441-y.

47. Chubachi, S., Yasuda, H., Irie, H., Fukunaga, K., Naoki, K., et al. (2016) A case of non-small cell lung cancer with possible “disease flare” on nivolumab treatment, Case Rep., 2016, 1-3, doi: 10.1155/2016/1075641.

48. Champiat, S., Dercle, L., Ammari, S., Massard, C., Hollebecque, A., et al. (2017) Hyperprogressive disease is a new pattern of progression in cancer patients treated by anti-PD-1/PD-L1, Clin. Cancer Res., 23, 1920-1928, doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-1741.

49. Lahmar, J., Mezquita, L., Koscielny, S., Facchinetti, F., Bluthgen, M. V., et al. (2016) Immune checkpoint inhibitors (IC) induce paradoxical progression in a subset of non-small cell lung cancer (NSCLC), Ann. Oncol., 27, vi423, doi: 10.1093/annonc/mdw383.22.

50. Ferrara, R., Mezquita, L., Texier, M., Lahmar, J., Audigier-Valette, C., et al. (2018) Hyperprogressive disease in patients with advanced non-small cell lung cancer treated with PD-1/PD-L1 inhibitors or with single-agent chemotherapy, JAMA Oncol., 4, 1543-1552, doi: 10.1001/jamaoncol.2018.3676.

51. Kato, S., Goodman, A., Walavalkar, V., Barkauskas, D. A., Sharabi, A., and Kurzrock, R. (2017) Hyperprogressors after Immunotherapy: analysis of genomic alterations associated with accelerated growth rate, Clin. Cancer Res., 15, 4242-4250, doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-3133.

52. Saâda-Bouzid, E., Defaucheux, C., Karabajakian, A., Coloma, V. P., Servois, V., et al. (2017) Hyperprogression during anti-PD-1/PD-L1 therapy in patients with recurrent and/or metastatic head and neck squamous cell carcinoma, Ann. Oncol., 28, 1605-1611, doi: 10.1093/annonc/mdx178.

53. Kim, C. G., Kim, K. H., Pyo, K. H., Xin, C. F., Hong, M. H., et al. (2019) Hyperprogressive disease during PD-1/PD-L1 blockade in patients with non-small-cell lung cancer, Ann. Oncol., 30, 1104-1113, doi: 10.1093/annonc/mdz123.

54. Lo Russo, G., Moro, M., Sommariva, M., Cancila, V., Boeri, M., et al. (2019) Antibody-fc/FcR interaction on macrophages as a mechanism for hyperprogressive disease in non-small cell lung cancer subsequent to PD-1/PD-L1 blockade, Clin. Cancer Res., 25, 989-999, doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-1390.

55. Kamada, T., Togashi, Y., Tay, C., Ha, D., Sasaki, A., et al. (2019) PD-1+ regulatory T cells amplified by PD-1 blockade promote hyperprogression of cancer, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 116, 9999-10008, doi: 10.1073/pnas.1822001116.

56. Arasanz, H., Zuazo, M., Bocanegra, A., Gato, M., Martínez-Aguillo, M., et al. (2020) Early detection of hyperprogressive disease in non-small cell lung cancer by monitoring of systemic T cell dynamics, Cancers (Basel), 12, 334, doi: 10.3390/cancers12020344.

57. Kim, S. R., Chun, S. H., Kim, J. R., Kim, S.-Y., Seo, J. Y., et al. (2021) The implications of clinical risk factors, CAR index, and compositional changes of immune cells on hyperprogressive disease in non-small cell lung cancer patients receiving immunotherapy, BMC Cancer, 21, 1-11, doi: 10.1186/s12885-020-07727-y.

58. Sun, Z., Fourcade, J., Pagliano, O., Chauvin, J.-M., Sander, C., et al. (2015) IL10 and PD-1 cooperate to limit the activity of tumor-specific CD8+ T cells, Cancer Res., 75, 1635-1644, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-14-3016.

59. Groux, H., Bigler, M., de Vries, J. E., and Roncarolo, M. G. (1996) Interleukin-10 induces a long-term antigen-specific anergic state in human CD4+ T cells, J. Exp. Med., 184, 19-29, doi: 10.1084/jem.184.1.19.

60. O’Garra, A., Barrat, F. J., Castro, A. G., Vicari, A., and Hawrylowicz, C. (2008) Strategies for use of IL-10 or its antagonists in human disease, Immunol. Rev., 223, 114-131, doi: 10.1111/j.1600-065X.2008.00635.x.

61. Gato-Cañas, M., Zuazo, M., Arasanz, H., Ibañez-Vea, M., Lorenzo, L., et al. (2017) PD-L1 signals through conserved sequence motifs to overcome interferon-mediated cytotoxicity, Cell Rep., 20, 1818-1829, doi: 10.1016/j.celrep.2017.07.075.

62. Xiong, D., Wang, Y., Singavi, A. K., Mackinnon, A. C., George, B., and You, M. (2018) Immunogenomic landscape contributes to hyperprogressive disease after anti-PD-1 immunotherapy for cancer, iScience, 9, 258-277, doi: 10.1016/j.isci.2018.10.021.

63. Stathopoulou, C., Gangaplara, A., Mallett, G., Flomerfelt, F. A., Liniany, L. P., et al. (2018) PD-1 Inhibitory receptor downregulates asparaginyl endopeptidase and maintains Foxp3 transcription factor stability in induced regulatory T cells, Immunity, 49, 247-263, doi: 10.1016/j.immuni.2018.05.006.

64. Tsukamoto, H., Fujieda, K., Miyashita, A., Fukushima, S., Ikeda, T., et al. (2018) Combined blockade of IL-6 and PD-1/PD-L1 signaling abrogates mutual regulation of their immunosuppressive effects in the tumor microenvironment, Cancer Res., 78, 5011-5022, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-18-0118.

65. Schwartz, C., Khan, A. R., Floudas, A., Saunders, S. P., Hams, E., et al. (2017) ILC2s regulate adaptive Th2 cell functions via PD-L1 checkpoint control, J. Exp. Med., 214, 2507-2521, doi: 10.1084/jem.20170051.