БИОХИМИЯ, 2021, том 86, вып. 11, с. 1620–1634

УДК 577.577.17.05

Протеолиз IGFBP‑4 под действием PAPP‑A в первичной культуре неонатальных кардиомиоцитов крысы в норме и при гипертрофии

© 2021 Д.В. Серебряная 1*dariaserebryanaya@gmail.com, Д.А. Адашева 1, А.А. Конев 2, М.М. Артемьева 3, И.А. Катруха 1,2, А.Б. Постников 1,2, Н.А. Медведева 3, А.Г. Катруха 1,2

Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова, биологический факультет, кафедра биохимии, 119234 Москва, Россия

HyTest Ltd, 20520 Турку, Финляндия

Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова, биологический факультет, кафедра физиологии человека и животных, 119234 Москва, Россия

Поступила в редакцию 06.08.2021
После доработки 03.09.2021
Принята к публикации 03.09.2021

DOI: 10.31857/S0320972521110026

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: сердечно-сосудистые заболевания, сердечная недостаточность, кардиомиоциты, первичная культура, протеолиз, PAPP‑A, IGFBP‑4, гипертрофия, кардиомаркёр, эндотелин‑1.

Аннотация

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются одной из главных причин смертности и инвалидизации населения в мире. Белок А плазмы крови, ассоциированный с беременностью (PAPP‑A), представляет собой матриксную металлопротеиназу, локализованную на поверхности клеток. Одним из субстратов РАРР‑А является IGFBP‑4 (insulin-like growth factor binding protein‑4) – представитель семейства белков, связывающих IGF (insulin-like growth factor). Протеолиз IGFBP‑4 под действием РАРР‑А происходит по специфическому участку с образованием двух протеолитических фрагментов – N-концевого (NT‑IGFBP‑4) и С-концевого (CT‑IGFBP‑4) – и приводит к высвобождению IGF, который активирует такие клеточные процессы, как миграция, пролиферация и клеточный рост. Повышенный уровень протеолитических фрагментов IGFBP‑4 коррелирует с развитием осложнений и риском летального исхода у больных такими ССЗ, как ишемическая болезнь сердца, острый коронарный синдром и сердечная недостаточность. Однако в литературе нет данных, демонстрирующих PAPP‑A-зависимый протеолиз IGFBP‑4 в сердечной ткани в норме и при патологических состояниях. В настоящей работе на модели первичной культуры неонатальных кардиомиоцитов крысы нами было показано: 1) процесс протеолиза IGFBP‑4 под действием PAPP‑A происходит в кондиционированной среде кардиомиоцитов, 2) переход кардиомиоцитов в гипертрофированное состояние сопровождается увеличением уровня PAPP‑A-специфичного протеолиза IGFBP‑4. Таким образом, можно предположить, что усиление расщепления IGFBP‑4 и гипертрофические изменения кардиомиоцитов, сопровождающие некоторые ССЗ, взаимосвязаны, и PAPP-A является одним из активаторов IGF-зависимых процессов в кардиомиоцитах в норме и особенно при гипертрофии.

Сноски

* Адресат для корреспонденции.

Благодарности

Авторы выражают искреннюю признательность д.б.н. профессору Н.Б. Гусеву и В.Е. Адашеву за ценные замечания и комментарии, которые позволили существенно улучшить рукопись.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Соблюдение этических норм

Все применимые международные, национальные и/или институциональные принципы ухода и использования животных были соблюдены. В частности, все эксперименты с животными проводили с соблюдением этических норм, согласно «Правилам проведения работ с использованием экспериментальных животных», утвержденным директивой Евросоюза 2010/63/EU. Эксперименты были одобрены Комиссией по биоэтике МГУ имени М.В. Ломоносова. Настоящая статья не содержит описания каких-либо исследований с участием людей в качестве объектов.

Список литературы

1. Bhatnagar, P., Wickramasinghe, K., Williams, J., Rayner, M., and Townsend, N. (2015) The epidemiology of cardiovascular disease in the UK 2014, Heart, 101, 1182-1189, doi: 10.1136/heartjnl-2015-307516.

2. Rame, J. E., and Dries, D. L. (2007) Heart failure and cardiac hypertrophy, Curr. Treat. Options Cardiovasc. Med., 9, 289-301, doi: 10.1007/s11936-007-0024-3.

3. Shimizu, I., and Minamino, T. (2016) Physiological and pathological cardiac hypertrophy, J. Mol. Cell Cardiol., 97, 245-262, doi: 10.1016/j.yjmcc.2016.06.001.

4. Hjortebjerg, R. (2018) IGFBP-4 and PAPP-A in normal physiology and disease, Growth Horm. IGF Res., 41, 7-22, doi: 10.1016/j.ghir.2018.05.002.

5. Lin, T. M., Halbert, S. P., and Spellacy, W. N. (1974) Measurement of pregnancy-associated plasma proteins during human gestation, J. Clin. Invest., 54, 576-582, doi: 10.1172/JCI107794.

6. Overgaard, M. T., Sorensen, E. S., Stachowiak, D., Boldt, H. B., Kristensen, L., Sottrup-Jensen, L., and Oxvig, C. (2003) Complex of pregnancy-associated plasma proteinA and the proform of eosinophil major basic protein. Disulfide structure and carbohydrate attachment, J. Biol. Chem., 278, 2106-2117, doi: 10.1074/jbc.M208777200.

7. Oxvig, C. (2015) The role of PAPP-A in the IGF system: location, location, location, J. Cell. Commun. Signal., 9, 177-187, doi: 10.1007/s12079-015-0259-9.

8. Monget, P., Mazerbourg, S., Delpuech, T., Maurel, M. C., Manière, S., et al. (2003) Pregnancy-associated plasma protein-A is involved in insulin-like growth factor binding protein-2 (IGFBP-2) proteolytic degradation in bovine and porcine preovulatory follicles: identification of cleavage site and characterization of IGFBP-2 degradation, Biol. Reprod., 68, 77-86, doi: 10.1095/biolreprod.102.007609.

9. Byun, D., Mohan, S., Yoo, M., Sexton, C., Baylink, D. J., and Qin, X. (2001) Pregnancy-associated plasma protein-A accounts for the insulin-like growth factor (IGF)-binding protein-4 (IGFBP-4) proteolytic activity in human pregnancy serum and enhances the mitogenic activity of IGF by degrading IGFBP-4 in vitro, J. Clin. Endocrinol. Metab., 86, 847-854, doi: 10.1210/jcem.86.2.7223.

10. Gyrup, C., and Oxvig, C. (2007) Quantitative analysis of insulin-like growth factor-modulated proteolysis of insulin-like growth factor binding protein-4 and -5 by pregnancy-associated plasma protein-A, Biochemistry, 46, 1972-1980, doi: 10.1021/bi062229i.

11. Lindsay, C. R., and Evans, T. J. (2008) The insulin-like growth factor system and its receptors: a potential novel anticancer target, Biologics, 2, 855-864, doi: 10.2147/btt.s3841.

12. Lawrence, J. B., Oxvig, C., Overgaard, M. T., Sottrup-Jensen, L., Gleich, G. J., et al. (1999) The insulin-like growth factor (IGF)-dependent IGF binding protein-4 protease secreted by human fibroblasts is pregnancy-associated plasma protein-A, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 3149-3153, doi: 10.1073/pnas.96.6.3149.

13. Bayes-Genis, A., Conover, C. A., Overgaard, M. T., Bailey, K. R., Christiansen, M., et al. (2001) Pregnancy-associated plasma protein A as a marker of acute coronary syndromes, N. Engl. J. Med., 345, 1022-1029, doi: 10.1056/NEJMoa003147.

14. Postnikov, A. B., Smolyanova, T. I., Kharitonov, A. V., Serebryanaya, D. V., Kozlovsky, S. V., et al. (2012) N-terminal and C-terminal fragments of IGFBP-4 as novel biomarkers for short-term risk assessment of major adverse cardiac events in patients presenting with ischemia, Clin. Biochem., 45, 519-524, doi: 10.1016/j.clinbiochem.2011.12.030.

15. Hjortebjerg, R., Tarnow, L., Jorsal, A., Parving, H.-H., Rossing, P., Bjerre, M., and Frystyk, J (2015) IGFBP-4 fragments as markers of cardiovascular mortality in type 1 diabetes patients with and without nephropathy, J. Clin. Endocrin. Metab., 100, 3032–3040, doi: 10.1210/jc.2015-2196.

16. Konev, A. A., Kharitonov, A. V., Rozov, F. N., Altshuler, E. P., Serebryanaya, D. V., et al. (2020) CT-IGFBP-4 as a novel prognostic biomarker in acute heart failure, ESC Heart Fail., 7, 434-444, doi: 10.1002/ehf2.12590.

17. Степанова О. В., Чадин А.В., Куликова Т.Г., Масенко В.П., Терещенко С.Н. (2012) Роль Rho-ассоциированной киназы в формировании миофибрилл и сократимости кардиомиоцитов, Кардиологический вестник, 7, 10-14.

18. Laursen, L. S., Overgaard, M. T., Søe, R., Boldt, H. B., Sottrup-Jensen, L., et al. (2001) Pregnancy-associated plasma protein-A (PAPP-A) cleaves insulin-like growth factor binding protein (IGFBP)-5 independent of IGF: implications for the mechanism of IGFBP-4 proteolysis by PAPP-A, FEBS Lett., 504, 36-40, doi: 10.1016/s0014-5793(01)02760-0.

19. Semenov, A. G., Tamm, N. N., Apple, F. S., Schulz, K. M., Love, S. A., et al. (2017) Searching for a BNP standard: glycosylated proBNP as a common calibrator enables improved comparability of commercial BNP immunoassays, Clin. Biochem., 50, 181-185, doi: 10.1016/j.clinbiochem.2016.11.003.

20. Conover, C. A., Oxvig, C., Overgaard, M. T., Christiansen, M., and Giudice, L. C. (1999) Evidence that the insulin-like growth factor binding protein-4 protease in human ovarian follicular fluid is pregnancy associated plasma protein-A, J. Clin. Endocrinol. Metab., 84, 4742-4745, doi: 10.1210/jcem.84.12.6342.

21. Mazerbourg, S., Overgaard, M. T., Oxvig, C., Christiansen, M., Conover, C. A., et al. (2001) Pregnancy-associated plasma protein-A (PAPP-A) in ovine, bovine, porcine, and equine ovarian follicles: involvement in IGF binding protein-4 proteolytic degradation and mRNA expression during follicular development, Endocrinology, 142, 5243-5253, doi: 10.1210/endo.142.12.8517.

22. Conover, C. A., Faessen, G. F., Ilg, K. E., Chandrasekher, Y. A., Christiansen, M., et al. (2001) Pregnancy-associated plasma protein-A is the insulin-like growth factor binding protein-4 protease secreted by human ovarian granulosa cells and is a marker of dominant follicle selection and the corpus luteum, Endocrinology, 142, 2155, doi: 10.1210/endo.142.5.8286.

23. Bayes-Genis, A., Schwartz, R. S., Lewis, D. A., Overgaard, M. T., Christiansen, M., et al. (2001) Insulin-like growth factor binding protein-4 protease produced by smooth muscle cells increases in the coronary artery after angioplasty, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 21, 335-341, doi: 10.1161/01.atv.21.3.335.

24. Giudice, L. C., Conover, C. A., Bale, L., Faessen, G. H., Ilg, K., et al. (2002) Identification and regulation of the IGFBP-4 protease and its physiological inhibitor in human trophoblasts and endometrial stroma: evidence for paracrine regulation of IGF-II bioavailability in the placental bed during human implantation, J. Clin. Endocrinol. Metab., 87, 2359-2366, doi: 10.1210/jcem.87.5.8448.

25. Conover, C. A., Bale, L. K., Frye, R. L., and Schaff, H. V. (2019) Cellular characterization of human epicardial adipose tissue: highly expressed PAPP-A regulates insulin-like growth factor I signaling in human cardiomyocytes, Physiol. Rep., 7, e14006, doi: 10.14814/phy2.14006.

26. Conover, C. A., Harrington, S. C., Bale, L. K. (2008) Differential regulation of pregnancy associated plasma protein-A in human coronary artery endothelial cells and smooth muscle cells, Growth Horm. IGF Res., 18, 213-220, doi: 10.1016/j.ghir.2007.09.001.

27. D’Elia, P., Ionta, V., Chimenti, I., Angelini, F., Miraldi, F., et al. (2013) Analysis of pregnancy-associated plasma protein A production in human adult cardiac progenitor cells, BioMed Res. Int., 2013, 190178, doi: 10.1155/2013/190178.

28. Banerjee, I., Fuseler, J. W., Price, R. L., Borg, T. K., and Baudino, T. A. (2007) Determination of cell types and numbers during cardiac development in the neonatal and adult rat and mouse, Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 293, H1883-H1891, doi: 10.1152/ajpheart.00514.2007.

29. Laursen, L. S., Kjaer-Sorensen, K., Andersen, M. H., and Oxvig, C. (2007) Regulation of insulin-like growth factor (IGF) bioactivity by sequential proteolytic cleavage of IGF binding protein-4 and -5, Mol. Endocrinol., 21, 1246-1257, doi: 10.1210/me.2006-0522.

30. Laursen, L. S., Overgaard, M. T., Nielsen, C. G., Boldt, H. B., Hopmann, K. H., et al. (2002) Substrate specificity of the metalloproteinase pregnancy-associated plasma protein-A (PAPP-A) assessed by mutagenesis and analysis of synthetic peptides: substrate residues distant from the scissile bond are critical for proteolysis, Biochem. J., 367, 31-40, doi: 10.1042/BJ20020831.

31. Ryall, K. A., Saucerman, J. J. (2012) Automated imaging reveals a concentration dependent delay in reversibility of cardiac myocyte hypertrophy, J. Mol. Cell. Cardiol., 53, 282-290, doi: 10.1016/j.yjmcc.2012.04.016.

32. Archer, C. R., Robinson, E. L., Drawnel, F. M., and Roderick, H. L. (2017) Endothelin-1 promotes hypertrophic remodelling of cardiac myocytes by activating sustained signalling and transcription downstream of endothelin type A receptors, Cell Signal., 36, 240-254, doi: 10.1016/j.cellsig.2017.04.010.

33. Jen, H. L., Yin, W. H., Chen, J. W., and Lin, S. J. (2017) Endothelin-1-induced cell hypertrophy in cardiomyocytes is improved by fenofibrate: possible roles of adiponectin, J. Atheroscler. Thromb., 24, 508-517, doi: 10.5551/jat.36368.

34. Higazi, D. R., Fearnley, C. J., Drawnel, F. M., Talasila, A., Corps, E. M., et al. (2009) Ca2 + release is a nexus for hypertrophic signaling in cardiac myocytes, Mol. Cell, 33, 472-482, doi: 10.1016/j.molcel.2009.02.005.

35. Yue, T. L., Gu, J. L., Wang, C., Reith, A. D., Lee, J. C., et al. (2000) Extracellular signal-regulated kinase plays an essential role in hypertrophic agonists, endothelin-1 and phenylephrine-induced cardiomyocyte hypertrophy, J. Biol. Chem., 275, 37895-37901, doi: 10.1074/jbc.M007037200.

36. Yamazaki, T., Komuro, I., Kudoh, S., Zou, Y., Shiojima, I., et al. (1996) Endothelin-1 is involved in mechanical stress-induced cardiomyocyte hypertrophy, J. Biol. Chem., 271, 3221-3228, doi: 10.1074/jbc.271.6.3221.

37. Nakahashi, T., Fukuo, K., Inoue, T., Morimoto, S., Hata, S., et al. (1995) Endothelin-1 enhances nitric oxide-induced cytotoxicity in vascular smooth muscle, Hypertension, 25, 744-747, doi: 10.1161/01.hyp.25.4.744.

38. Piacentini, L., Gray, M., Honbo, N. Y., Chentoufi, J., Bergman, M., Karliner, J. S. (2000) Endothelin-1 stimulates cardiac fibroblast proliferation through activation of protein kinase C, J. Mol. Cell Cardiol., 32, 565-576, doi: 10.1006/jmcc.2000.1109.

39. Hjortebjerg, R., Lindberg, S., Pedersen, S., Mogelvang, R., Jensen, J. S., et al. (2017) Insulin-like growth factor binding protein 4 fragments provide incremental prognostic Information on cardiovascular events in patients with ST-segment elevation myocardial infarction, J. Am. Heart Assoc., 6, e005358, doi: 10.1161/JAHA.116.005358.

40. Makkos, A., Szántai, Á., Pálóczi, J., Pipis, J., Kiss, B., et al. (2020) A Comorbidity model of myocardial ischemia/reperfusion injury and hypercholesterolemia in rat cardiac myocyte cultures, Front. Physiol., 10, 1564, doi: 10.3389/fphys.2019.01564.

41. Ariyasinghe, N. R., Lyra-Leite, D. M., and McCain, M. L. (2018) Engineering cardiac microphysiological systems to model pathological extracellular matrix remodeling, Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 315, H771-H789, doi: 10.1152/ajpheart.00110.2018.

42. Belostotskaya, G. B., and Golovanova, T. A. (2014) Characterization of contracting cardiomyocyte colonies in the primary culture of neonatal rat myocardial cells: a model of in vitro cardiomyogenesis, Cell Cycle, 13, 910-918, doi: 10.4161/cc.27768.

43. Higashi, Y., Gautam, S., Delafontaine, P., and Sukhanov, S. (2019) IGF-1 and cardiovascular disease, Growth Horm. IGF Res., 45, 6-16, doi: 10.1016/j.ghir.2019.01.002.

44. Mohamed-Ali, V., and Pinkney, J. (2002) Therapeutic potential of insulin-like growth factor-1 in patients with diabetes mellitus, Treat. Endocrinol., 1, 399-410, doi: 10.2165/00024677-200201060-00005.

45. Sádaba, M. C., Martín-Estal, I., Puche, J. E., and Castilla-Cortázar, I. (2016) Insulin-like growth factor 1 (IGF-1) therapy: mitochondrial dysfunction and diseases, Biochim. Biophys. Acta, 1862, 1267-1278, doi: 10.1016/j.bbadis.2016.03.010.

46. Vinciguerra, M., Santini, M. P., Claycomb, W. C., Ladurner, A. G., and Rosenthal, N. (2009) Local IGF-1 isoform protects cardiomyocytes from hypertrophic and oxidative stresses via SirT1 activity, Aging (Albany NY), 2, 43-62, doi: 10.18632/aging.100107.

47. Yeves, A. M., Burgos, J. I., Medina, A. J., Villa-Abrille, M. C., and Ennis, I. L. (2018) Cardioprotective role of IGF-1 in the hypertrophied myocardium of the spontaneously hypertensive rats: a key effect on NHE-1 activity, Acta Physiol. (Oxf), 224, e13164, doi: 10.1111/apha.13092.

48. Sui, Y., Zhang, W., Tang, T., Gao, L., Cao, T., et al. (2020) Insulin-like growth factor-II overexpression accelerates parthenogenetic stem cell differentiation into cardiomyocytes and improves cardiac function after acute myocardial infarction in mice, Stem Cell Res. Ther., 11, 86, doi: 10.1186/s13287-020-1575-4.

49. Lin, M., Liu, X., Zheng, H., Huang, X., Wu, Y., et al. (2020) IGF-1 enhances BMSC viability, migration, and anti-apoptosis in myocardial infarction via secreted frizzled-related protein 2 pathway, Stem Cell Res. Ther., 11, 22, doi: 10.1186/s13287-019-1544-y.

50. Adachi, S., Ito, H., Akimoto, H., Tanaka, M., Fujisaki, H., et al. (1994) Insulin-like growth factor-II induces hypertrophy with increased expression of muscle specific genes in cultured rat cardiomyocytes, J. Mol. Cell. Cardiol., 26, 789-795, doi: 10.1006/jmcc.1994.1096.

51. Carrasco, L., Cea, P., Rocco, P., Peña-Oyarzún, D., Rivera-Mejias, P., et al. (2014) Role of heterotrimeric G protein and calcium in cardiomyocyte hypertrophy induced by IGF-1, J. Cell Biochem., 115, 712-720, doi: 10.1002/jcb.24712.

52. Ito, H., Hiroe, M., Hirata, Y., Tsujino, M., Adachi, S., et al. (1993) Insulin-like growth factor-I induces hypertrophy with enhanced expression of muscle specific genes in cultured rat cardiomyocytes, Circulation, 87, 1715-1721, doi: 10.1161/01.cir.87.5.1715.

53. Huang, C. Y., Hao, L. Y., and Buetow, D. E. (2002) Insulin-like growth factor-II induces hypertrophy of adult cardiomyocytes via two alternative pathways, Cell. Biol. Int., 26, 737-739, doi: 10.1006/cbir.2002.0919.