БИОХИМИЯ, 2021, том 86, вып. 10, с. 1502–1512
УДК 615;616-05
Модифицированные N-концевые фрагменты галанина: кардиопротекторные свойства и механизмы действия
Обзор
ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России, 121552 Москва, Россия
Поступила в редакцию 28.07.2021
После доработки 15.08.2021
Принята к публикации 16.08.2021
DOI: 10.31857/S0320972521100079
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: галанин, сердце, экспериментальная патология, активные формы кислорода, метаболизм, мембраны кардиомиоцитов, перекисное окисление липидов, антиоксидантные ферменты.
Аннотация
Дизайн новых препаратов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний на основе эндогенных пептидных гормонов вызывает несомненный интерес и стимулирует интенсивные экспериментальные исследования. Одним из путей развития этой области является синтез коротких биоактивных пептидов, имитирующих эффекты более крупных пептидных молекул и обладающих улучшенными физико-химическими характеристиками. В последние годы обнаружено, что N-концевые фрагменты нейропептида галанина снижают метаболические и функциональные нарушения при экспериментальном повреждении сердца. В обзоре представлены данные литературы и обобщённые результаты собственных экспериментов о влиянии полноразмерного галанина и его химически модифицированных N-концевых фрагментов (2–11) и (2–15) на сердце в норме и при моделировании патофизиологических состояний in vitro и in vivo. Показано, что спектр действия пептидов на повреждённый миокард охватывает уменьшение гибели кардиомиоцитов от некроза, снижение повреждения сарколеммы, улучшение метаболического состояния миокарда, снижение образования активных форм кислорода и продуктов перекисного окисления липидов. Обсуждаются механизмы защитного действия модифицированных фрагментов галанина, связанные с активацией подтипа рецептора GalR2 и проявлением антиоксидантных свойств. Суммированные в обзоре данные указывают на перспективность молекулярного конструирования фармакологических агонистов рецептора GalR2, которые могут служить основой для разработки кардиопротекторов, оказывающих влияние на процессы свободнорадикального окисления и метаболической адаптации.
Текст статьи
Сноски
* Адресат для корреспонденции.
Финансирование
Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (гранты №№ 18‑015‑0008‑а и 18‑015‑0009‑а).
Благодарности
Авторы признательны М.В. Сидоровой, А.А. Тимошину и В.З. Ланкину за ценные советы при обсуждении этого обзора.
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Соблюдение этических норм
Настоящая статья не содержит описания каких-либо исследований с участием людей или животных в качестве объектов.
Список литературы
1. Jakubczyk, A., Karas, M., Rybczynska-Tkaczyk, K., Zielińska, E., and Zieliński, D. (2020) Current trends of bioactive peptides – new sources and therapeutic effect, Foods, 9, 846, doi: 10.3390/foods9070846.
2. Lang, R., Gundlach, A. L., Holmes, F. E., Hobson, S. A., Wynick, D., Hökfelt, T., and Kofler, B., (2015) Physiology, signaling, and pharmacology of galanin peptides and receptors: three decades of emerging diversity, Pharmacol. Rev., 67, 118-175, doi: 10.1124/pr.112.006536.
3. Branchek, T. A., Smith, K. E., Gerald, C., and Walker, M. W. (2000) Galanin receptor subtypes, Trends Pharmacol. Sci., 21, 109-117, doi: 10.1016/S0165-6147(00)01446.
4. Melander, T., Hokfelt, T., Rokaeus, Å., Oertel, W. H., Verhofstad, A., and Goldstein, M. (1986) Coexistence of galanin-like immunoreactivity with catecholamines, 5-hydroxytryptamine, GABA and neuropeptides in the rat CNS, J. Neurosci., 6, 3640-3654, doi: 10.1523/JNEUROSCI.06-12-03640.1986.
5. Webling, K. E. B., Runesson, J., Bartfai, T., and Langel, Ü. (2012) Galanin receptors and ligands, Front. Endocrinol., 3, 146, doi: 10.3389/fendo.2012.00146.
6. Wada, N. (2016) Galanin Peptide Family, in Handbook of Hormones. Comparative Endocrinology for Basic and Clinical Research, Academic Press, pp. 203-204, e24-2, doi: 10.1016/B978-0-12-801028-0.00024-6.
7. Mitsukawa, K., Lu, X., and Bartfai, T. (2008) Galanin, galanin receptors and drug targets, Cell. Mol. Life Sci., 65, 1796-1805, doi: 10.1007/s00018-008-8153-8.
8. Abbott, S., and Pilowsky, P. (2009) Galanin microinjection into rostral ventrolateral medulla of the rat is hypotensive and attenuates sympathetic chemoreflex, Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol., 296, R1019-R1026, doi: 10.1152/ajpregu.90885.2008.
9. Ewert, T. J., Gritman, K. R., Bader, M., and Habecker, B. A. (2008) Post-infarct cardiac sympathetic hyperactivity regulates galanin expression, Neurosci. Lett., 436, 163-166.
10. Habecker, B. A., Gritman, K. R., Willison, B. D., and Van Winkle, D. M. (2005) Myocardial infarction stimulates galanin expression in cardiac sympathetic neurons, Neuropeptides, 39, 89-95, doi: 10.1016/j.npep.2004.11.003.
11. Kocic, I. (1998) The influence of the neuropeptide galanin on the con tractility and the effective refractory period of guinea-pig heart papillary muscle under normoxic and hypoxic conditions, J. Pharm. Pharmacol., 50, 1361-1364, doi: 10.1111/j.2042-7158.1998.tb03360.x.
12. Fang, P., Sun, J., Wang, X., Zhang, Z., Bo, P., and Shi, M. (2013) Galanin participates in the functional regulation of the diabetic heart, Life Sci., 92, 628-632, doi: 10.1016/j.lfs.2013.01.024.
13. Legalkis, I. N., Mantzouridis, T., and Mountokalakis, T. (2007) Positive correlation of galanin with glucose in healthy volunteers during an oral glucose tolerance test, Horm. Metab. Res., 39, 53-55, doi: 10.1055/s-2006-957346.
14. Leto, D., and Saltiel, A. R. (2012) Regulation of glucose transport by insulin: traffic control of GLUT4, Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 13, 383-396, doi: 10.1038/nrm3351.
15. Guo, L., Shi, M., Zhang, L., Li, G., Zhang, L., et al. (2011) Galanin antagonist increases insulin resistance by reducing glucose transporter 4 effect in adipocytes of rats, Gen. Comp. Endocrinol., 173, 159-163, doi: 10.1016/j.ygcen.2011.05.011.
16. Adachi, H., Ohno, T., Oguri, M., Oshima, S., and Taniguchi, K. (2007) Effect of insulin sensitivity on severity of heart failure, Diabetes Res. Clin. Prac., 77 (Suppl. 1), S258-S262, doi: 10.1016/j.diabres.2007.01.068.
17. Doehner, W., Gathercole, D., Cicoira, M., Krack, A., Coats, A. J. S., et al. (2010) Reduced glucose transporter GLUT4 in skeletal muscle predicts insulin resistance in non-diabetic chronic heart failure patients independently of body composition, Int. J. Cardiol., 138, 19-24, doi: 10.1016/j.ijcard.2008.07.004.
18. Tian, R., and Abel, E. D. (2001) Responses of GLUT4-deficient hearts to ischemia underscore the importance of glycolysis, Circulation, 103, 2961-2966, doi: 10.1161/01.CIR.103.24.2961.
19. Harling, H., and Holst, J. J. (1992) Circulating galanin: origin, metabolism, and pharmacokinetics in anesthetized pigs, Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 262, E52-E57, doi: 10.1152/ajpendo.1992.262.1.
20. Holst, J. J., Bersani, M., Hvidberg, A., Knigge, U., Christiansen, E., et al. (1993) On the effects of human galanin in man, Diabetologia, 36, 653-657, doi: 10.1007/BF00404076.
21. Webling, K., Runesson, J., Lang, A., Saar, I., Kofler, B., and Langel, U. (2016) Ala5-galanin (2-11) is a GAL2R specific galanin analogue, Neuropeptides, 60, 75-82, doi: 10.1016/j.npep.2016.08.008.
22. Timotin, A., Pisarenko, O., Sidorova, M., Studneva, I., Shulzhenko, V., et al. (2017) Myocardial protection from ischemia/reperfusion injury by exogenous galanin fragment, Oncotarget, 8, 21241-21252, doi: 10.18632/oncotarget.15071.
23. Pisarenko, O., Timotin, A., Sidorova, M., Studneva, I., Shulzhenko, V., et al. (2017) Cardioprotective properties of N-terminal galanin fragment (2-15) in experimental ischemia/reperfusion injury, Oncotarget, 8, 60, 101659-101671, doi: 10.18632/oncotarget.21503.
24. Saar, I., Lahe, J., Langel, K., Runesson, J., Webling, K., et al. (2013) Novel systemically active galanin receptor 2 ligands in depression-like behavior, J. Neurochem., 127, 114-123, doi: 10.1111/jnc.12274.
25. Aldini, G., Facino, R. M., Beretta, G., and Carini, M. (2005) Carnosine and related dipeptides as quenchers of reactive carbonyl species: from structural studies to therapeutic perspectives, Biofactors, 24, 77-87, doi: 10.1002/biof.5520240109.
26. Wang, S., He, C., Hashemi, T., and Bayne, M. (1997) Cloning and expressional characterization of a novel galanin receptor. Identification of different pharmacophores within galanin for the three galanin receptor subtypes, J. Biol. Chem., 272, 31949-31952, doi: 10.1074/jbc.272.51.31949.
27. Liu, H. X., Brumovsky, P., Schmidt, R., Brown, W., Payza, K., et al. (2001) Receptor subtype-specific pronociceptive and analgesic actions of galanin in the spinal cord: selective actions via GalR1 and GalR2 receptors, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 98, 9960-9964, doi: 10.1073/pnas.161293598.
28. Сидорова М. В., Палькеева М. Е., Авдеев Д. В., Молокоедов А. С., Овчинников М. В., и др. (2020) Конвергентный синтез галанина крысы и изучение его биологической активности, Биоорг. химия, 46, 36-46, doi: 10.31857/S0132342320010121.
29. Palkeeva, M., Studneva, I., Molokoedov, A., Serebryakova, L., Veselova, O., et al. (2019) Galanin/GalR1-3 system: a promising therapeutic target for myocardial ischemia/reperfusion injury, Biomed. Pharmacother., 109, 1556-1562, doi: 10.1016/j.biopha.2018.09.182.
30. Serebryakova, L., Pal’keeva, M., Studneva, I., Molokoedov, A., Veselova, O., et al. (2019) Galanin and its N-terminal fragments reduce acute myocardial infarction in rats, Peptides, 111, 127-131, doi: 10.1016/j.peptides.2018.05.001.
31. Pisarenko, O. I., Studneva, I. M., Serebryakova, L. I., Timoshin, A. A., Konovalova, G. G., et al. (2021) Antioxidant properties of galanin and its N-terminal fragments in in vitro and in vivo oxidative stress modeling, Biochemistry (Moscow), 86, 496-505, doi: 10.1134/S0006297921040106.
32. Glanz, S. A. (2021) Primer of Biostatistics, 7th Edn, The McGraw-Hill Companies Inc, New York.
33. Studneva, I., Serebryakova, L., Veselova, O., Pal’keeva, M., Molokoedov, A., et al. (2019) Galanin receptors activation modulates myocardial metabolic and antioxidant responses to ischaemia/reperfusion stress, Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 46, 1174-1182, doi: 10.1111/1440-1681.13164.
34. Serebryakova, L., Studneva, I., Timoshin, A., Veselova, O., Pal’keeva, M., et al. (2021) Galanin peptides alleviate myocardial ischemia/reperfusion injury by reducing reactive oxygen species form, Inter. J. Peptide Res. Ther., 27, 2039-2048, doi: 10.1007/s10989-021-10231-x.
35. Zervou, S., Whittington, H. J., Russell, A. J., and Lygate, C. A. (2016) Augmentation of creatine in the heart, Med. Chem., 16, 19-28.
36. Guimarães-Ferreira, L. (2014) Role of the phosphocreatine system in energetic homeostasis in skeletal and cardiac muscles, Einstein (Sao Paulo), 12, 126-131.
37. Studneva, I., Palkeeva, M., Veselova, O., Molokoedov, A., Ovchinnikov, M., et al. (2019) Protective effects of a novel agonist of galanin receptors against doxorubicin-induced cardiotoxicity in rats, Cardiovasc. Toxicol., 19, 136-146, doi 10.1007/s12012-018-9483-x.
38. Студнева И. М., Палькеева М. Е., Веселова О. М., Молокоедов А. С., Любимов Р. О., и др. (2019) Защитное действие модифицированного фрагмента галанина при сердечной недостаточности у крыс, вызванной доксорубицином, Биомед. хим., 65, 51-56, doi: 10.18097/PBMC20196501051.
39. LaNoue, K. F., Walajtys, E. I., and Williamson, J. R. (1973) Regulation of glutamate metabolism and interactions with citric acid cycle in rat heart mitochondria, J. Biol. Chem., 248, 7171-7183.
40. Minotti, G., Menna, P., Salvatorelli, E., Cairo, G., and Gianni, L. (2004) Anthracyclines: and pharmacologic developments in antitumor activity and cardiotoxicity, Pharmacol. Rev., 56, 185-229, doi: 10.1124/pr.56.2.6.
41. Студнева И. М., Веселова О. М., Бахтин A. A., Коновалова Г. Г., Ланкин В. З., Писаренко О. И. (2020) Механизмы защиты сердца синтетическим агонистом рецепторов галанина при повреждении хроническим введением доксорубицина, Acta Naturae, 12, 28-37, doi: 10.32607/actanaturae.10945.
42. Timotin, A., Cinato, M., Kramar, S., Loy, H., Merabishvil, G., et al. (2019) Galanin is a checkpoint regulator of mitochondrial biogenesis coordinating a pro-survival phenotype in post-infarct myocardial remodeling, preprint, doi: 10.2139/ssrn.3424189.
43. Lankin, V., Konovalova, G., Tikhaze, A., Shumaev, K., Kumskova, E., and Viigimaa, M. (2014) The initiation of free radical peroxidation of low-density lipoproteins by glucose and its metabolite methylglyoxal: a common molecular mechanism of vascular wall injure in atherosclerosis and diabetes, Mol. Cell. Biochem., 395, 241-252, doi: 10.1007/s11010-014-2131-2.
44. Deichman, W. B., and Le Blanc, T. J. (1943) Immediately dangerous to life or health (IDLH) values, J. Indust. Hyg. Toxicol., 25, 415-417.
45. Серебрякова Л. И., Палькеева М. Е., Студнева И. М., Овчинников М. В., Веселова О. М., и др. (2019) Кардиометаболическая эффективность и токсикологическая характеристика фармакологического агониста рецепторов галанина, Биомед. химия., 65, 231-238, doi: 10.18097/PBMC20196503231.
46. Li, R. Y., Song, H. D., Shi, W. J., Hu, S. M. S., Yang, Y. S., et al. (2004) Galanin inhibits leptin expression and secretion in rat adipose tissue and 3T3-L1 adipocytes, J. Mol. Endocrinol., 33, 11-19, doi: 10.1677/jme.0.0330011.
47. Waters, S. M., and Krause, J. E. (2000) Distribution of galanin-1, -2 and -3 receptor messenger RNAs in central and peripheral rat tissues, Neuroscience, 95, 265-271.
48. Šipkova, J., Kramarikova, I., Hynie, S., and Klenerova, V. (2017) The Galanin and galanin receptor subtypes, its regulatory role in the biological and pathological functions, Physiol. Res., 66, 729-740, doi: 10.33549/physiolres.933576.
49. Wang, S., Hashemi, T., Fried, S., Clemmons, A. L., and Hawes, B. E. (1998) Differential intracellular signaling of the GalR1 and GalR2 galanin receptor subtypes, Biochemistry, 37, 6711-6717.
50. Anselmi, L., Stella, S. L., Brecha, N. C., and Sternini, C. (2009) Galanin inhibition of voltage-dependent Ca2+ influx in rat cultured myenteric neurons is mediated by galanin receptor 1, J. Neurosci. Res., 87, 1107-1114.
51. Wittau, N., Grosse, R., Kalkbrenner, F., Gohla, A., Schultz, G., and Gudermann, T. (2000) The galanin receptor type 2 initiates multiple signaling pathways in small cell lung cancer cells by coupling to G(q), G(i) and G(12) proteins, Oncogene, 19, 4199-4209.
52. Kolakowski, L. F., O’Neill, G. P., Howard, A. D., Broussard, S. R., Sullivan, K. A., et al. (1998) Molecular characterization and expression of cloned human galanin receptors GALR2 and GALR3, J. Neurochem., 71, 2239-2251, doi: 10.1046/j.1471-4159.1998.71062239.x.
53. Fang, P., Shib, M., Guo, L., He, B., Wang, Q., et al. (2014) Effect of endogenous galanin on glucose transporter 4 expression incardiac muscle of type 2 diabetic rats, Peptides, 62, 159-163, doi: 10.1016/j.peptides.2014.10.001.
54. Krijnen, P. A., Nijmeijer, R., Meijer, C. J., Visser, C. A., Hack, C. E., and Niessen, H. W. (2002) Apoptosis in myocardial ischaemia and infarction, J. Clin. Pathol., 55, 801-811, doi: 10.1136/jcp.55.11.801.
55. Hausenloy, D. J., and Yellon, D. M. (2013) Myocardial ischemia-reperfusion injury: a neglected therapeutic target, J. Clin. Invest.,123, 92-100, doi: 10.1172/JCI62874.
56. Jay, M. A., and Ren, J. (2007) Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) in metabolic syndrome and type 2 diabetes mellitus, Curr. Diab. Rev., 3, 33-39, doi: 10.2174/157339907779802067.
57. Münzel, T., Camici, G. G., Maack, C., Bonetti, N. R., Fuster, V., and Kovacic, J. C. (2017) Oxidative stress on the heart and vasculature: Part 2 of a 3-Part series, J. Am. Coll. Cardiol., 70, 212-229, doi: 10.1016/j.jacc.2017.05.035.
58. Power, O., Jakeman, P., and FitzGerald, R. J. (2013) Antioxidative peptides: enzymatic production, in vitro and in vivo antioxidant activity and potential applications of milk-derived antioxidative peptides, Amino Acids, 44, 797-820, doi: 10.1007/s00726-012-1393-9.