БИОХИМИЯ, 2021, том 86, вып. 6, с. 831–844

УДК 577.25

Влияние глобальной ишемии головного мозга на метаболизм белка-предшественника β-амилоида и экспрессию амилоид-деградирующих ферментов в коре головного мозга крыс: роль в патогенезе болезни Альцгеймера

© 2021 Е. Бабусикова 1, Д. Доброта 1, Э.Дж. Тернер 2, Н.Н. Наливаева 2,3*n.n.nalivaeva@leeds.ac.uk

1 Университет Коменского в Братиславе, медицинский факультет Ессениуса в Мартине, отдел медицинской биохимии, 036 01 Мартин, Словакия

2 Школа биомедицинских наук факультета биологических наук Университета Лидс, LS2 9JT Лидс, Великобритания

3 Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН, 194223 Санкт-Петербург, Россия

Поступила в редакцию 08.02.2021
После доработки 20.04.2021
Принята к публикации 20.04.2021

DOI: 10.31857/S0320972521060063

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: болезнь Альцгеймера, белок-предшественник β-амилоида, β-секретаза, эндотелин-превращающий фермент-1, глобальная ишемия головного мозга, инсулин-деградирующий фермент, неприлизин, стресс.

Аннотация

Заболеваемость болезнью Альцгеймера (БА) значительно увеличивается из-за хронического стресса и ишемии мозга, которые с годами вызывают накопление токсичных видов амилоидного пептида и повреждение головного мозга. Изучено влияние глобальной 15-минутной ишемии и 120-минутной реперфузии на уровни экспрессии белка-предшественника β-амилоида (APP) и его процессинга в коре головного мозга (Cx) самцов крыс линии Wistar. Также проведена оценка уровней экспрессии амилоид-деградирующих ферментов: неприлизина (NEP), эндотелин-превращающего фермента-1 (ECE-1) и инсулин-деградирующего фермента (IDE), а также некоторых маркёров окислительного повреждения. Полученные нами результаты свидетельствуют, что уровнь мРНК и белка APP в Cx значительно повышается после ишемического инсульта. Уровни растворимых фрагментов APP (особенно sAPPβ, продуцируемого β-секретазой (BACE1)), мРНК и белка BACE1 также были увеличены после ишемии. Через 120 мин реперфузии уровни белков APP и BACE1 в Сх возвращались к контрольным значениям. Уровни мРНК NEP и ECE-1 также были снижены после ишемии, что коррелировало со снижением содержания этих ферментов. Однако мы не наблюдали никаких изменений в содержании инсулин-деградирующего фермента. Маркёры окислительного повреждения (дитирозина и конъюгатов лизина с продуктами перекисного окисления липидов) также были повышены после ишемии. Полученные данные позволяют предположить, что ишемия смещает процессинг APP в сторону амилоидогенного β-секретазного пути и накопления нейротоксичного пептида Aβ, а также запускает окислительный стресс в клетках. Данные результаты обсуждаются в контексте роли стресса и ишемии в инициации и прогрессировании БА.

Текст статьи

Пожалуйста, введите код, чтобы получить PDF файл с полным текстом статьи:

captcha

Сноски

* Адресат для корреспонденции.

Финансирование

Работа поддержана грантами FP7-PEOPLE-2010-IEF, MRC, ARUK, VEGA 1/0266/18, а также частично Российским фондом фундаментальных исследований (грант № 19-015-00232) и Госзаданием АААА-А18-118012290373-7.

Благодарности

Благодарим Я. Бенкатова, З. Цетлова и А. Кемпна за лабораторную помощь.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Соблюдение этических норм

Эта статья не содержит исследований с участием людей. Все эксперименты на животных проводились в соответствии с руководящими принципами ARRIVE по проведению исследований на животных и отчетности по ним.

Список литературы

1. Escher, C. M., Sannemann, L., and Jessen, F. (2019) Stress and Alzheimer’s disease, J. Neural. Transm (Vienna), 126, 1155-1161, doi: 10.1007/s00702-019-01988-z.

2. Sotiropoulos, I., Silva, J. M., Gomes, P., Sousa, N., and Almeida, O. F. X. (2019) Stress and the etiopathogenesis of Alzheimer’s disease and depression, Adv. Exp. Med. Biol., 1184, 241-257, doi: 10.1007/978-981-32-9358-8_20.

3. Kotlęga, D., Gołąb-Janowska, M., Masztalewicz, M., Ciećwież, S., and Nowacki, P. (2016) The emotional stress and risk of ischemic stroke, Neurol. Neurochir. Pol., 50, 265-270.

4. Daulatzai, M. A. (2017) Cerebral hypoperfusion and glucose hypometabolism: key pathophysiological modulators promote neurodegeneration, cognitive impairment, and Alzheimer’s disease, J. Neurosci. Res., 95, 943-972, doi: 10.1002/jnr.23777.

5. Dong, S., Maniar, S., Manole, M. D., and Sun, D. (2018) Cerebral hypoperfusion and other shared brain pathologies in ischemic stroke and Alzheimer’s disease, Transl. Stroke Res., 9, 238-250, doi: 10.1007/s12975-017-0570-2.

6. Ułamek-Kozioł, M., Pluta, R., Januszewski, S., Kocki, J., Bogucka-Kocka, A., and Czuczwar, S. J. (2016) Expression of Alzheimer’s disease risk genes in ischemic brain degeneration, Pharmacol. Rep., 68, 1345-1349, doi: 10.1016/j.pharep.2016.09.006.

7. Pluta, R., Ułamek-Kozioł, M., Januszewski, S., and Czuczwar, S. J. (2020) shared genomic and proteomic contribution of amyloid and tau protein characteristic of Alzheimer’s disease to brain ischemia, Int. J. Mol. Sci., 21, 3186, doi: 10.3390/ijms21093186.

8. Bisht, K., Sharma, K., and Tremblay, M. È. (2018) Chronic stress as a risk factor for Alzheimer’s disease: roles of microglia-mediated synaptic remodeling, inflammation, and oxidative stress, Neurobiol. Stress, 9, 9-21, doi: 10.1016/j.ynstr.2018.05.003.

9. Canet, G., Hernandez, C., Zussy, C., Chevallier, N., Desrumaux, C., and Givalois, L. (2019) Is AD a stress-related disorder? Focus on the HPA axis and its promising therapeutic targets, Front. Aging Neurosci., 11, 269, doi: 10.3389/fnagi.2019.00269.

10. Gulyaeva, N. V. (2019) Functional neurochemistry of the ventral and dorsal hippocampus: stress, depression, dementia and remote hippocampal damage, Neurochem. Res., 44, 1306-1322, doi: 10.1007/s11064-018-2662-0.

11. Podgorny, O. V., and Gulyaeva, N. V. (2020) Glucocorticoid-mediated mechanisms of hippocampal damage: contribution of subgranular neurogenesis, J. Neurochem., doi: 10.1111/jnc.15265.

12. Gulyaeva, N. V. (2019) Biochemical mechanisms and translational relevance of hippocampal vulnerability to distant focal brain injury: the price of stress response, Biochemistry (Moscow), 84, 1306-1328, doi: 10.1134/S0006297919110087.

13. Ballard, C., Gauthier, S., Corbett, A., Brayne, C., Aarsland, D., and Jones, E. (2011) Alzheimer’s disease, Lancet, 377, 1019-1031, doi: 10.1016/S0140-6736(10)61349-9.

14. Hardy, J., and Selkoe, D. J. (2002) The amyloid hypothesis of Alzheimer’s disease: progress and problems on the road to therapeutics, Science, 297, 353-356, doi: 10.1126/science.1072994.

15. Walton, C. C., Begelman, D., Nguyen, W., and Andersen, J. K. (2020) Senescence as an amyloid cascade: the amyloid senescence hypothesis, Front. Cell. Neurosci., 14, 129, doi: 10.3389/fncel.2020.00129.

16. Walsh, D. M., Hartley, D. M., Condron, M. M., Selkoe, D. J., and Teplow, D. B. (2001) In vitro studies of amyloid beta-protein fibril assembly and toxicity provide clues to the aetiology of Flemish variant (Ala692→Gly) Alzheimer’s disease, Biochem. J., 355, 869-877, doi: 10.1042/bj3550869.

17. Ferreira, S. T., Lourenco, M. V., Oliveira, M. M., and De Felice, F. G. (2015) Soluble amyloid-beta oligomers as synaptotoxins leading to cognitive impairment in Alzheimer’s disease, Front. Cell. Neurosci., 9, 191, doi: 10.3389/fncel.2015.00191.

18. Kobayashi, K., Hayashi, M., Nakano, H., Shimazaki, M., Sugimori, K., and Koshino, Y. (2004) Correlation between astrocyte apoptosis and Alzheimer changes in gray matter lesions in Alzheimer’s disease, J. Alzheimers Dis., 6, 623-632, doi: 10.3233/jad-2004-6606.

19. Kuhla, A., Ludwig, S. C., Kuhla, B., Münch, G., and Vollmar, B. (2015) Advanced glycation end products are mitogenic signals and trigger cell cycle reentry of neurons in Alzheimer’s disease brain, Neurobiol. Aging, 36, 753-761, doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2014.09.025.

20. Vassar, R., Bennett, B. D., Babu-Khan, S., Kahn, S., Mendiaz, E. A., et al. (1999) Beta-secretase cleavage of Alzheimer’s amyloid precursor protein by the transmembrane aspartic protease BACE, Science, 286, 735-741, doi: 10.1126/science.286.5440.735.

21. Wolfe, M. S., Xia, W., Moore, C. L., Leatherwood, D. D., Ostaszewski, B., et al. (1999) Peptidomimetic probes and molecular modeling suggest that Alzheimer’s gamma-secretase is an intramembrane-cleaving aspartyl protease, Biochemistry, 38, 4720-4727, doi: 10.1021/bi982562p.

22. Belyaev, N. D., Kellett, K. A., Beckett, C., Makova, N. Z., Revett, T. J., et al. (2010) The transcriptionally active amyloid precursor protein (APP) intracellular domain is preferentially produced from the 695 isoform of APP in a β-secretase-dependent pathway, J. Biol. Chem., 285, 41443-41454, doi: 10.1074/jbc.M110.141390.

23. Beckett, C., Nalivaeva, N. N., Belyaev, N. D., and Turner, A. J. (2012) Nuclear signalling by membrane protein intracellular domains: the AICD enigma, Cell. Signal., 24, 402-409, doi: 10.1016/j.cellsig.2011.10.007.

24. Parvathy, S., Hussain, I., Karran, E. H., Turner, A. J., and Hooper, N. M. (1999) Cleavage of Alzheimer’s amyloid precursor protein by alpha-secretase occurs at the surface of neuronal cells, Biochemistry, 38, 9728-9734, doi: 10.1021/bi9906827.

25. Allinson, T. M., Parkin, E. T., Turner, A. J., and Hooper, N. M. (2003) ADAMs family members as amyloid precursor protein alpha-secretases, J. Neurosci. Res., 74, 342-352, doi: 10.1002/jnr.10737.

26. Asai, M., Hattori, C., Szabó, B., Sasagawa, N., Maruyama, K., Tanuma, S., and Ishiura, S. (2003) Putative function of ADAM9, ADAM10, and ADAM17 as APP alpha-secretase, Biochem. Biophys. Res. Commun., 301, 231-235, doi: 10.1016/s0006-291x(02)02999-6.

27. Octave, J.-N., Pierrot, N., Santos, S. F., Nalivaeva, N. N., and Turner, A. J. (2013) From synaptic spines to nuclear signaling: nuclear and synaptic actions of the amyloid precursor protein, J. Neurochem., 126, 183-190, doi: 10.1111/jnc.12239.

28. Chasseigneaux, S., and Allinquant, B. (2012) Functions of Aβ, sAPPα and sAPPβ: similarities and differences, J. Neurochem., 120 Suppl. 1, 99-108, doi: 10.1111/j.1471-4159.2011.07584.x.

29. Nalivaeva, N. N., and Turner, A. J. (2019) Targeting amyloid clearance in Alzheimer’s disease as a therapeutic strategy, Br. J. Pharmacol., 176, 3447-3463, doi: 10.1111/bph.14593.

30. Eckman, E. A., Adams, S. K., Troendle, F. J., Stodola, B. A., Kahn, M. A., et al. (2006) Regulation of steady-state beta-amyloid levels in the brain by neprilysin and endothelin-converting enzyme but not angiotensin-converting enzyme, J. Biol. Chem., 281, 30471-30478, doi: 10.1074/jbc.M605827200.

31. Nalivaeva, N. N., Beckett, C., Belyaev, N. D., and Turner, A. J. (2012) Are amyloid-degrading enzymes viable therapeutic targets in Alzheimer’s disease? J. Neurochem., 120, Suppl. 1, 167-185, doi: 10.1111/j.1471-4159.2011.07510.x.

32. Miners, J. S., Palmer, J. C., Tayler, H., Palmer, L. E., Ashby, E., et al. (2014) Aβ degradation or cerebral perfusion? Divergent effects of multifunctional enzymes, Front. Aging Neurosci., 6, 238, doi: 10.3389/fnagi.2014.00238.

33. Di Marco, L. Y., Farkas, E., Martin, C., Venneri, A., and Frangi, A. F. (2015) Is vasomotion in cerebral arteries impaired in Alzheimer’s disease? J. Alzheimer’s Dis., 46, 35-53, doi: 10.3233/JAD-142976.

34. Nalivaeva, N. N., and Turner, A. J. (2017) Role of ageing and oxidative stress in regulation of amyloid-degrading enzymes and development of neurodegeneration, Curr. Aging Sci., 10, 32-40, doi: 10.2174/1874609809666161111101111.

35. Shi, X., Ohta, Y., Liu, X., Shang, J., Morihara, R., et al. (2019) Chronic cerebral hypoperfusion activates the coagulation and complement cascades in Alzheimer’s disease mice, Neuroscience, 416, 126-136, doi: 10.1016/j.neuroscience.2019.07.050.

36. Morgese, M. G., Schiavone, S., and Trabace, L. (2017) Emerging role of amyloid beta in stress response: implication for depression and diabetes, Eur. J. Pharmacol., 817, 22-29, doi: 10.1016/j.ejphar.2017.08.031.

37. Mouri, A., Zou, L. B., Iwata, N., Saido, T. C., Wang, D., et al. (2006) Inhibition of neprilysin by thiorphan (i.c.v.) causes an accumulation of amyloid beta and impairment of learning and memory, Behav. Brain Res., 168, 83-91, doi: 10.1016/j.bbr.2005.10.014.

38. Devi, L., and Ohno, M. (2015) A combination Alzheimer’s therapy targeting BACE1 and neprilysin in 5XFAD transgenic mice, Mol. Brain, 8, 19, doi: 10.1186/s13041-015-0110-5.

39. Poirier, R., Wolfer, D. P., Welzl, H., Tracy, J., Galsworthy, M. J., et al. (2006) Neuronal neprilysin overexpression is associated with attenuation of Abeta-related spatial memory deficit, Neurobiol. Dis., 24, 475-483, doi: 10.1016/j.nbd.2006.08.003.

40. Bakthavachalam, P., and Shanmugam, P. S. T. (2017) Mitochondrial dysfunction – Silent killer in cerebral ischemia, J. Neurol. Sci., 375, 417-423, doi: 10.1016/j.jns.2017.02.043.

41. Butterfield, D. A. (2002) Amyloid β-peptide (1-42)-induced oxidative stress and neurotoxicity: implications for neurodegeneration in Alzheimer’s disease brain. A review, Free Radic. Res., 36, 1307-1313, doi: 10.1080/1071576021000049890.

42. Angelova, P. R., and Abramov, A. Y. (2014) Interaction of neurons and astrocytes underlies the mechanism of Abeta-induced neurotoxicity, Biochem. Soc. Trans., 42, 1286-1290, doi: 10.1042/BST20140153.

43. Babusikova, E., Hatok, J., Dobrota, D., and Kaplan, P. (2007) Age-related oxidative modifications of proteins and lipids in rat brain, Neurochem. Res., 32, 1351-1356, doi: 10.1007/s11064-007-9314-0.

44. Umeno, A., Biju, V., and Yoshida, Y. (2017) In vivo ROS production and use of oxidative stress-derived biomarkers to detect the onset of diseases such as Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease, and diabetes, Free Radic Res., 51, 413-427, doi: 10.1080/10715762.2017.1315114.

45. Butterfield, D. A., Reed, T., Newman, S. F., and Sultana, R. (2007) Roles of amyloid β-peptide-associated oxidative stress and brain protein modifications in the pathogenesis of Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment, Free Radic. Biol. Med., 43, 658-677, doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2007.05.037.

46. Nanetti, L., Raffaelli, F., Vignini, A., Perozzi, C., Silvestrini, M., et al. (2011) Oxidative stress in ischaemic stroke, Eur. J. Clin. Invest., 41, 1318-1322, doi: 10.1111/j.1365-2362.2011.02546.x.

47. Hawkins, C. L., and Davies, M. J. (2019) Detection, identification, and quantification of oxidative protein modifications, J. Biol. Chem., 294, 19683-19708, doi: 10.1074/jbc.REV119.006217.

48. Sies, H., and Jones, D. P. (2020) Reactive oxygen species (ROS) as pleiotropic physiological signalling agents, Nat. Rev. Mol. Cell. Biol., 21, 363-383, doi: 10.1038/s41580-020-0230-3.

49. Nissanka, N., and Moraes, C. T. (2018) Mitochondrial DNA damage and reactive oxygen species in neurodegenerative disease, FEBS Lett., 592, 728-742, doi: 10.1002/1873-3468.12956.

50. Assi, M. (2017) The differential role of reactive oxygen species in early and late stages of cancer, Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol., 313, R646-R653, doi: 10.1152/ajpregu.00247.2017.

51. Petersen, D. R., and Doorn, J. A. (2004) Reactions of 4-hydroxynonenal with proteins and cellular targets, Free Radic. Biol. Med., 37, 937-945, doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2004.06.012.

52. Kilkenny, C., Browne, W., Cuthill, I., Emerson, M., and Altman, D. (2010) Improving bioscience research reporting: the ARRIVE guidelines for reporting animal research, PLoS Biol., 8, e1000412, doi: 10.1371/journal.pbio.1000412.

53. Pulsinelli, W. A., and Buchan, A. M. (1988) The four-vessel occlusion rat model: method for complete occlusion of vertebral arteries and control of collateral circulation, Stroke, 19, 913-914, doi: 10.1161/01.str.19.7.913.

54. Babusíková, E., Kaplán, P., Lehotský, J., Jesenák, M., and Dobrota, D. (2004) Oxidative modification of rat cardiac mitochondrial membranes and myofibrils by hydroxyl radicals, Gen. Physiol. Biophys., 23, 327-335.

55. Smith, P. K., Krohn, R. I., Hermanson, G. T., Mallia, A. K., Gartner, F. H., et al. (1985) Measurement of protein using bicinchoninic acid, Anal. Biochem., 150, 76-85, doi: 10.1016/0003-2697(85)90442-7.

56. Pluta, R., Kida, E., Lossinsky, A. S., Golabek, A. A., Mossakowski, M. J., and Wisniewski, H. M. (1994) Complete cerebral ischemia with short-term survival in rats induced by cardiac arrest. I. Extracellular accumulation of Alzheimer’s beta-amyloid protein precursor in the brain, Brain Res., 649, 323-328, doi: 10.1016/0006-8993(94)91081-2.

57. Hiltunen, M., Mäkinen, P., Peräniemi, S., Sivenius, J., van Groen, T., et al. (2009) Focal cerebral ischemia in rats alters APP processing and expression of Abeta peptide degrading enzymes in the thalamus, Neurobiol. Dis., 35, 103-113, doi: 10.1016/j.nbd.2009.04.009.

58. Koike, M. A., Garcia, F. G., Kitazawa, M., Green, K. N., and Laferla, F. M. (2011) Long term changes in phospho-APP and tau aggregation in the 3xTg-AD mice following cerebral ischemia, Neurosci. Lett., 495, 55-59, doi: 10.1016/j.neulet.2011.03.034.

59. Garcia-Alloza, M., Gregory, J., Kuchibhotla, K. V., Fine, S., Wei, Y., et al. (2011) Cerebrovascular lesions induce transient beta-amyloid deposition, Brain, 134, 3697-3707, doi: 10.1093/brain/awr300.

60. Pimentel-Coelho, P. M., Michaud, J. P., and Rivest, S. (2013) Effects of mild chronic cerebral hypoperfusion and early amyloid pathology on spatial learning and the cellular innate immune response in mice, Neurobiol. Aging, 34, 679-693, doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2012.06.025.

61. Jendroska, K., Poewe, W., Daniel, S. E., Pluess, J., Iwerssen-Schmidt, H., Paulsen, J., et al. (1995) Ischemic stress induces deposition of amyloid beta immunoreactivity in human brain, Acta Neuropathol., 90, 461-466, doi: 10.1007/BF00294806.

62. Kövari, E., Herrmann, F. R., Hof, P. R., and Bouras, C. (2013) The relationship between cerebral amyloid angiopathy and cortical microinfarcts in brain ageing and Alzheimer’s disease, Neuropathol. Appl. Neurobiol., 39, 498-509, doi: 10.1111/nan.12003.

63. Fraser, P. E., Nguyen, J. T., Inouye, H., Surewicz, W. K., Selkoe, D. J., et al. (1992) Fibril formation by primate, rodent, and Dutch-hemorrhagic analogues of Alzheimer amyloid β-protein, Biochemistry, 31, 10716-10723, doi: 10.1021/bi00159a011.

64. Nalivaeva, N. N., Fisk, L., Kochkina, E. G., Plesneva, S. A., Zhuravin, I. A., et al. (2004) Effect of hypoxia/ischemia and hypoxic preconditioning/reperfusion on expression of some amyloid-degrading enzymes, Ann. N. Y. Acad. Sci., 1035, 21-33, doi: 10.1196/annals.1332.002.

65. Badan, I., Dinca, I., Buchhold, B., Suofu, Y., Walker, L., et al. (2004) Accelerated accumulation of N- and C-terminal β-APP fragments and delayed recovery of microtubule-associated protein 1B expression following stroke in aged rats, Eur. J. Neurosci., 19, 2270-2280, doi: 10.1111/j.0953-816X.2004.03323.x.

66. Cai, Z., Liu, Z., Xiao, M., Wang, C., and Tian, F. (2017) Chronic cerebral Hypoperfusion promotes amyloid-beta pathogenesis via activating β/γ-secretases, Neurochem. Res., 42, 3446-3455, doi: 10.1007/s11064-017-2391-9.

67. Nalivaeva, N. N., Babusikova, E. B., Dobrota, D., and Turner, A. J. (2005) Effect of ischaemia and reperfusion on the content and degradaiton of amyloid precursor Protein in the hippoampus of rats, Neirokhimia, 22, 207-212.

68. Pluta, R., Kocki, J., Ułamek-Kozioł, M., Petniak, A., Gil-Kulik, P., et al. (2016) Discrepancy in expression of beta-secretase and amyloid-beta protein precursor in Alzheimer-related genes in the rat medial temporal lobe cortex following transient global brain ischemia, J. Alzheimer’s Dis., 51, 1023-1031, doi: 10.3233/JAD-151102.

69. Kocki, J., Ułamek-Kozioł, M., Bogucka-Kocka, A., Januszewski, S., Jabłoсski, M., et al. (2015) Dysregulation of amyloid-β protein precursor, β-Secretase, presenilin 1 and 2 genes in the rat selectively vulnerable CA1 subfield of hippocampus following transient global brain ischemia, J. Alzheimer’s Dis., 47, 1047-1056, doi: 10.3233/JAD-150299.

70. Petcu, E. B., Sfredel, V., Platt, D., Herndon, J. G., Kessler, C., and Popa-Wagner, A. (2008) Cellular and molecular events underlying the dysregulated response of the aged brain to stroke: a mini-review, Gerontology, 54, 6-17, doi: 10.1159/000112845.

71. Nalivaeva, N. N., Vasilev, D. S., Dubrovskaya, N. M., Turner, A. J., and Zhuravin, I. A. (2020) Role of neprilysin in synaptic plasticity and memory, Russ. J. Physiol., 106, 1191-1208, doi: 10.31857/S0869813920100076.

72. Bai, H. Y., Mogi, M., Nakaoka, H., Kan-No, H., Tsukuda, K., et al. (2015) Pre-treatment with LCZ696, an orally active angiotensin receptor neprilysin inhibitor, prevents ischemic brain damage, Eur. J. Pharmacol., 762, 293-298, doi: 10.1016/j.ejphar.2015.05.059.

73. Haynes, R., Zhu, D., Judge, P. K., Herrington, W. G., Kalra, P. A., and Baigent, C. (2020) Chronic kidney disease, heart failure and neprilysin inhibition, Nephrol. Dial. Transplant., 35, 558-564, doi: 10.1093/ndt/gfz058.

74. Newell, A. J., Sue, L. I., Scott, S., Rauschkolb, P. K., Walker, D. G., et al. (2003) Thiorphan-induced neprilysin inhibition raises amyloid beta levels in rabbit cortex and cerebrospinal fluid, Neurosci. Lett., 350, 178-180, doi: 10.1016/s0304-3940(03)00902-9.

75. Li, W., Wu, Y., Min, F., Li, Z., Huang, J., and Huang, R. (2010) A nonhuman primate model of Alzheimer’s disease generated by intracranial injection of amyloid-beta42 and thiorphan, Metab. Brain Dis., 25, 277-284, doi: 10.1007/s11011-010-9207-9.

76. Belyaev, N. D., Nalivaeva, N. N., Makova, N. Z., and Turner, A. J. (2009) Neprilysin gene expression requires binding of the amyloid precursor protein intracellular domain to its promoter: implications for Alzheimer’s disease, EMBO Rep., 10, 94-100, doi: 10.1038/embor.2008.222.

77. Venugopal, C., Pappolla, M. A., and Sambamurti, K. (2007) Insulysin cleaves the APP cytoplasmic fragment at multiple sites, Neurochem. Res., 32, 2225-2234, doi: 10.1007/s11064-007-9449-z.

78. García de la Cadena, S., and Massieu, L. (2016) Caspases and their role in inflammation and ischemic neuronal death. Focus on caspase-12, Apoptosis, 21, 763-777, doi: 10.1007/s10495-016-1247-0.

79. Kozlova, D. I., Vasylev, D. S., Dubrovskaya, N. M., Nalivaeva, N. N., Tumanova, N. L., and Zhuravin, I. A. (2015) Role of caspase-3 in regulation of the amyloid-degrading neuropeptidase neprilysin level in the rat cortex after hypoxia, J. Evol. Biochem. Physiol., 51, 480-484, doi: 10.1134/S0022093015060046.

80. Chang, C. Z., Yen, C. P., Winadi, D., Wu, S. C., Howng, S. L., et al. (2004) Neuroprotective effect of CGS 26303, an endothelin-converting enzyme inhibitor, on transient middle cerebral artery occlusion in rats, J. Cardiovasc. Pharmacol., 44, Suppl. 1, 487-489, doi: 10.1097/01.fjc.0000166307.86678.d1.

81. Li, R., Cui, M., Zhao, J., Yu, M., Ying, Z., Zhou, S., and Zhou, H. (2013) Association of endothelin-converting enzyme-1b C-338A polymorphism with increased risk of ischemic stroke in Chinese Han population, J. Mol. Neurosci., 51, 485-492, doi: 10.1007/s12031-013-0100-y.

82. Rodrigo, R., Fernández-Gajardo, R., Gutiérrez, R., Matamala, J. M., Carrasco, R., et al. (2013) Oxidative stress and pathophysiology of ischemic stroke: novel therapeutic opportunities, CNS Neurol. Disord. Drug Targets, 12, 698-714, doi: 10.2174/1871527311312050015.

83. Urikova, A., Babusikova, E., Dobrota, D., Drgova, A., Kaplan, P., et al. (2006) Impact of Ginkgo Biloba Extract EGb 761 on ischemia/reperfusion – induced oxidative stress products formation in rat forebrain, Cell. Mol. Neurobiol., 26, 1343-1353, doi: 10.1007/s10571-006-9030-3.

84. Quan, H., Koltai, E., Suzuki, K., Aguiar, A. S. Jr., Pinho, R., et al. (2020) Exercise, redox system and neurodegenerative diseases, Biochim. Biophys. Acta Mol. Basis Dis., 1866, 165778, doi: 10.1016/j.bbadis.2020.165778.

85. Zhuravin, I. A., Dubrovskaya, N. M., Vasilev, D. S., Kozlova, D. I., Kochkina, E. G., et al. (2019) Regulation of neprilysin activity and cognitive functions in rats after prenatal hypoxia, Neurochem. Res., 44, 1387-1398, doi: 10.1007/s11064-019-02796-3.