БИОХИМИЯ, 2021, том 86, вып. 4, с. 564–574

УДК 577.352.4

Химический шаперон PBA ослабляет ЭПР-стресс и активирует экспрессию SOCS3, регулятора передачи сигналов лептина

© 2021 Б. Баба 1, М. Чалышкан 2, Г. Бёюк 3, А. Хаджишевки 4*

Department of Medical Biochemistry, Faculty of Medicine, Yüksek İhtisas University, 06520 Ankara, Turkey

Department of Genetic, Gaziosmanpaşa Hospital, Yeni Yüzyil University, 34245 Istanbul, Turkey

Department of Physiology, Faculty of Medicine, Ankara Medipol University, 06050 Ankara, Turkey

Department of Biochemistry, Faculty of Pharmacy, Gazi University, 06100 Ankara, Turkey; E-mail: abozkir@gazi.edu.tr

Поступила в редакцию 08.09.2020
После доработки 22.12.2020
Принята к публикации 22.12.2020

DOI: 10.31857/S0320972521040084

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: химический шаперон, стресс эндоплазматического ретикулума, передача сигнала лептина, ожирение, фенилмасляная кислота, отклик на неструктурированные белки.

Аннотация

Эндоплазматический ретикулум (ЭПР) очень чувствителен к питательному и энергетическому состоянию клеток. Нарушение гомеостаза ЭПР приводит к накоплению развернутых/неправильно свернутых белков в просвете ЭПР, что определяется как ЭПР-стресс. ЭПР-стресс запускает процесс отклика на неструктурированные белки (UPR). Предполагается, что хронический стресс ЭПР связан с ожирением и резистентностью к лептину. Мы стремились изучить роль ЭПР-стресса и эффект воздействия фенилмасляной кислоты (PBA), ингибитора ЭПР-стресса, на ожирение, а также их влияние на передачу сигналов лептина. В этом исследовании участвовали двадцать четыре худых и двадцать четыре лептин-дефицитных (ob/ob) мышей. В соответствии с введением PBA эти мыши были разделены на две группы. Островки поджелудочной железы выделяли, затем инкубировали с лептином в течение 48 часов. С помощью ПЦР в реальном времени в островках измеряли экспрессию C/EBP гомологичного белка (CHOP) и X-box связывающего белка (1XBP1) в качестве сигнальных индикаторов UPR, а также экспрессию супрессора цитокиновой передачи сигнала 3 (SOCS3) в качестве регулятора передачи сигналов лептина. Уровни экспрессии XBP1 и CHOP были заметно увеличены в ob/ob-контроле по сравнению с другими группами с обработкой лептином и без него. Соответственно, не было значительных различий в уровне экспрессии XBP1 и CHOP для ob/ob мышей, получивших PBA, и худых мышей. После обработки лептином уровнь экспрессии SOCS3 был значительно повышен у ob/ob мышей, получавших PBA, по сравнению с контрольными ob/ob. Не было существенной разницы между ob/ob мышами, получавшими PBA, и худыми мышами в отношении уровней SOCS3 с обработкой лептином и без него. Наши результаты показали, что ЭПР-стресс играет важную роль в патологии ожирения, а также, что PBA снижает ЭПР-стресс и может потенциально улучшить передачу сигналов лептина.

Сноски

* Адресат для корреспонденции.

Финансирование

Это исследование было поддержано Советом по научным и технологическим исследованиям Турции (TUBITAK) (проект № 114S830).

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в финансовой или иной сфере.

Соблюдение этических норм

В настоящем исследовании соблюдались все применимые международные, национальные и/или институциональные руководящие принципы по уходу и использованию животных. Исследование было проведено с одобрения Комитета по этике животных при Учебно-исследовательской больнице Йылдырым Беязит (Yıldırım Beyazıt Training and Research Hospital), Анкара, Турция (№ 2014/21).

Дополнительные материалы

Приложение к статье на английском языке опубликовано на сайте журнала «Biochemistry» (Moscow) (http://protein.bio.msu.ru/biokhimiya) и на сайте издательства Springer (https://link.springer.com/journal/10541), том 86, вып. 4, 2021.

Список литературы

1. Fruhwürth, S., Vogel, H., Schürmann, A., and Williams, K. J. (2018) Novel insights into how overnutrition disrupts the hypothalamic actions of leptin, Front. Endocrinol., 9, 1-6, doi: 10.3389/fendo.2018.00089.

2. Thon, M., Hosoi, T., Yoshii, M., and Ozawa, K. (2014) Leptin induced GRP78 expression through the PI3K-mTOR pathway in neuronal cells, Sci. Rep., 4, 1-8, doi: 10.1038/srep07096.

3. Park, H. K., and Ahima, R. S. (2015) Physiology of leptin: energy homeostasis, neuroendocrine function and metabolism, Metabolism, 64, 24-34, doi: 10.1016/j.metabol.2014.08.004.

4. Sáinz, N., Barrenetxe, J., Moreno-Aliaga, M. J., and Martínez, J. A. (2015) Leptin resistance and diet-induced obesity: central and peripheral actions of leptin, Metabolism, 64, 35-46, doi: 10.1016/j.metabol.2014.10.015.

5. Hosoi, T., Sasaki, M., Miyahara, T., Hashimoto, C., Matsuo, S., et al. (2008) Endoplasmic reticulum stress induces leptin resistance, Mol. Pharmacol., 74, 1610-9, doi: 10.1124/mol.108.050070.

6. Yadav, A., Kataria, M. A., Saini, V., and Yadav, A. (2013) Role of leptin and adiponectin in insulin resistance, Clin. Chim. Acta, 417, 80-84, doi: 10.1016/j.cca.2012.12.007.

7. Hosoi, T., and Ozawa, K. (2016) Possible pharmacological approach targeting endoplasmic reticulum stress to ameliorate leptin resistance in obesity, Front. Endocrinol., 7, 1-4, doi: 10.3389/fendo.2016.00059.

8. Ozcan, L., Ergin, A. S., Lu, A., Chung, J., Sarkar, S., et al. (2009) Endoplasmic reticulum stress plays a central role in development of leptin resistance, Cell Metab., 9, 35-51, doi: 10.1016/j.cmet.2008.12.004.

9. Zhang, K., and Kaufman, R. J. (2008) From endoplasmic-reticulum stress to the inflammatory response, Nature, 454, 455-462, doi: 10.1038/nature07203.

10. Sha, H., He, Y., Yang, L., and Qi, L. (2011) Stressed out about obesity: IRE1α-XBP1 in metabolic disorders, Trends Endocrinol. Metab., 22, 374-381, doi: 10.1016/j.tem.2011.05.002.

11. Park, S. W., and Ozcan, U. (2013) Potential for therapeutic manipulation of the UPR in disease, Semin. Immunopathol., 35, 351-373, doi: 10.1007/s00281-013-0370-z.

12. Hotamişligil, G. (2010) Endoplasmic reticulum stress and the inflammatory basis of metabolic disease, Cell, 140, 900-917, doi: 10.1016/j.cell.2010.02.034.

13. Jäger, R., Bertrand, M. J., Gorman, A. M., Vandenabeele, P., and Samali, A. (2012) The unfolded protein response at the crossroads of cellular life and death during endoplasmic reticulum stress, Biol. Cell, 104, 259-270, doi: 10.1111/boc.201100055.

14. Bensellam, M., Laybutt, D. R., and Jonas, J. C. (2012) The molecular mechanisms of pancreatic β-cell glucotoxicity: recent findings and future research directions, Mol. Cell. Endocrinol., 364, 1-27, doi: 10.1016/j.mce.2012.08.003.

15. Engin, F., and Hotamisligil, G. S. (2010) Restoring endoplasmic reticulum function by chemical chaperones: an emerging therapeutic approach for metabolic diseases, Diab. Obes. Metab., 12, 108-115, doi: 10.1111/j.1463-1326.2010.01282.x.

16. Khan, S., and Wang, C. H. (2014) ER stress in adipocytes and insulin resistance: mechanisms and significance, Mol. Med. Rep., 10, 2234-2240, doi: 10.3892/mmr.2014.2532.

17. Eizirik, D. L., Miani, M., and Cardozo, A. K. (2013) Signalling danger: endoplasmic reticulum stress and the unfolded protein response in pancreatic islet inflammation, Diabetologia, 56, 234-41, doi: 10.1007/s00125-012-2762-3.

18. Lei, X., Bone, R. N., Ali, T., Wohltmann, M., Gai, Y., et al. (2013) Genetic modulation of islet β-cell iPLA2β expression provides evidence for its impact on β-cell apoptosis and autophagy, Islets, 5, 29-44, doi: 10.4161/isl.23758.

19. Özcan, U., Yэlmaz, E., Ozcan, L., Furuhashi, M., Vaillancourt, E., et al. (2006) Chemical chaperones reduce ER stress and restore glucose homeostasis in a mouse model of type 2 diabetes, Science, 313, 1137-1140, doi: 10.1126/science.1128294.

20. Carter, J. D., Dula, S. B., Corbin, K. L., Wu, R., Nunemaker, C. S. (2009) A practical guide to rodent islet isolation and assessment, Biol. Proceed. Online, 11, 3-31, doi: 10.1007/s12575-009-9021-0.

21. Marroquí, L., Vieira, E., Gonzalez, A., Nadal, A., and Quesada, I. (2011) Leptin downregulates expression of the gene encoding glucagon in alphaTC1-9 cells and mouse islets, Diabetologia, 54, 843-51, doi: 10.1007/s00125-010-2024-1.

22. Pfaffl, M. W. (2001) A new mathematical model for relative quantification in real-time RT-PCR, Nucleic Acids Res., 29, 2002-2007, doi: 10.1093/nar/29.9.e45.

23. Bradford, M. (1976) A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding, Anal. Biochem., 72, 248-254, doi: 10.1006/abio.1976.9999.

24. Liu, Y., Zhang, Y., Zhang, Y., Zhang, J., Liu, Y., et al. (2017) Obesity-induced endoplasmic reticulum stress suppresses nuclear factor-Y expression, Mol. Cell. Biochem., 426, 47-54, doi: 10.1007/s11010-016-2879-7.

25. Özcan, U., Cao, Q., Yэlmaz, E., Lee, A. H., Iwakoshi, N. N., et al. (2004) Endoplasmic reticulum stress links obesity, insulin action, and type 2 diabetes, Science, 306, 457-461, doi: 10.1126/science.1103160.

26. Basseri, S., Lhoták, S., Sharma, A. M., and Austin, R. C. (2009) The chemical chaperone 4-phenylbutyrate inhibits adipogenesis by modulating the unfolded protein response, J. Lipid Res., 50, 2486-501, doi: 10.1194/jlr.M900216-JLR200.

27. Sreejayan, N., Dong, F., Kandadi, M. R., Yang, X., and Ren, J. (2008) Chromium alleviates glucose intolerance, insulin resistance, and hepatic ER stress in obese mice, Obesity (Silver Spring), 16, 1331-1337, doi: 10.1038/oby.2008.217.

28. Engin, F., Yermalovich, A., Nguyen, T., Hummasti, S., Fu, W., et al. (2013) Restoration of the unfolded protein response in pancreatic β cells protects mice against type 1 diabetes, Sci. Transl. Med., 5, 1-14, doi: 10.1126/scitranslmed.3006534.

29. Engin, F., Nguyen, T., Yermalovich, A., and Hotamisligil, G. S. (2014) Aberrant islet unfolded protein response in type 2 diabetes, Sci. Rep., 4, 1-6, doi: 10.1038/srep04054.

30. Eizirik, D. L., Cardozo, A. K., and Cnop, M. (2008) The role for endoplasmic reticulum stress in diabetes mellitus, Endocr. Rev., 29, 42-61, doi: 10.1210/er.2007-0015.

31. Cnop, M., Foufelle, F., and Velloso, L. A. (2012) Endoplasmic reticulum stress, obesity and diabetes, Trends Mol. Med., 18, 59-68, doi: 10.1016/j.molmed.2011.07.010.

32. Cnop, M., Toivonen, S., Igoillo-Esteve, M., and Salpea, P. (2017) Endoplasmic reticulum stress and eIF2α phosphorylation: the Achilles heel of pancreatic β cells, Mol. Metab., 6, 1024-1039, doi: 10.1016/j.molmet.2017.06.001.

33. Hartman, M. G., Lu, D., Kim, M. L., Kociba, G. J., Shukri, T., et al. (2004) Role for activating transcription factor 3 in stress-induced β-cell apoptosis, Mol. Cell. Biol., 24, 5721-5732, doi: 10.1128/MCB.24.13.5721-5732.2004.

34. Marhfour, I., Lopez, X. M., Lefkaditis, D., Salmon, I., Allagnat, F., et al. (2012) Expression of endoplasmic reticulum stress markers in the islets of patients with type 1 diabetes, Diabetologia, 55, 2417-2420, doi: 10.1007/s00125-012-2604-3.

35. Laybutt, D. R., Preston, A. M., Akerfeldt, M. C., Kench, J. G., Busch, A. K., et al. (2007) Endoplasmic reticulum stress contributes to beta cell apoptosis in type 2 diabetes, Diabetologia, 50, 752-63, doi: 10.1007/s00125-006-0590-z.

36. Matsuda, T., Kido, Y., Uchida, T., and Kasuga, M. (2008) Reduced insulin signaling and endoplasmic reticulum stress act synergistically to deteriorate pancreatic beta cell function, Kobe J. Med. Sci., 54, E114-E121.

37. Elouil, H., Bensellam, M., Guiot, Y., Vander Mierde, D., Pascal, S. M., et al. (2007) Acute nutrient regulation of the unfolded protein response and integrated stress response in cultured rat pancreatic islets, Diabetologia, 50, 1442-52, doi: 10.1007/s00125-007-0674-4.

38. Syeda, K., Mohammed, A. M., Arora, D. K., and Kowluru, A. (2013) Glucotoxic conditions induce endoplasmic reticulum stress to cause caspase 3 mediated lamin B degradation in pancreatic β-cells: protection by nifedipine, Biochem. Pharmacol., 86, 1338-1346, doi: 10.1016/j.bcp.2013.08.023.

39. Malo, A., Krüger, B., Göke, B., and Kubisch, C. H. (2013) 4-Phenylbutyric acid reduces endoplasmic reticulum stress, trypsin activation, and acinar cell apoptosis while increasing secretion in rat pancreatic acini, Pancreas, 42, 92-101, doi: 10.1097/MPA.0b013e318259f6ca.

40. Ye, Z., Liu, G., Guo, J., and Su, Z. (2018) Hypothalamic endoplasmic reticulum stress as a key mediator of obesity-induced leptin resistance, Obes. Rev., 19, 770-785, doi: 10.1111/obr.12673.

41. Hosoi, T., Miyahara, T., Kayano, T., Yokoyama, S., and Ozawa, K. (2012) Fluvoxamine attenuated endoplasmic reticulum stress-induced leptin resistance, Front. Endocrinol. (Lausanne), 3, 1-5, doi: 10.3389/fendo.2012.00012.

42. Won, J. C., Jang, P. G., Namkoong, C., Koh, E. H., Kim, S. K., et al. (2009) Central administration of an endoplasmic reticulum stress inducer inhibits the anorexigenic effects of leptin and insulin, Obesity, 17, 1861-1865, doi: 10.1038/oby.2009.194.