БИОХИМИЯ, 2021, том 86, вып. 4, с. 554–563

УДК 577.25

Нормализация кальциевого баланса в нейронах стриатума при болезни хантингтона: роль сигма-1-рецептора как потенциальной мишени для терапии

Мини-обзор

© 2021 Н.А. Красковская 1*, И.Б. Безпрозванный 1,2*

Санкт-Петербургский политехнический университет Петра Великого, лаборатория молекулярной нейродегенерации, 195251 Санкт-Петербург, Россия; электронная почта: ninakraskovskaya@gmail.com; mnlabspb@gmail.com

Юго-Западный медицинский центр Университета Техаса, отдел физиологии, Даллас, 75390 Техас, США

Поступила в редакцию 16.10.2020
После доработки 24.12.2020
Принята к публикации 24.12.2020

DOI: 10.31857/S0320972521040072

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: сигма-1-рецептор, болезнь Хантингтона, дендритные шипики, кальций, депо-управляемый вход кальция, эндоплазматический ретикулум, митохондрии.

Аннотация

Болезнь Хантингтона (БХ) является нейродегенеративным, доминантно-наследуемым генетическим заболеванием. Причиной БХ является экспансия полиглутаминового тракта в гене белка хантингтина. На клеточном уровне БХ характеризуется накоплением мутантного белка хантингтина в клетках головного мозга, что приводит к развитию фенотипа БХ, при котором наблюдаются психические расстройства, снижение когнитивных способностей и прогрессирующие двигательные нарушения, проявляющиеся в виде хореи. Несмотря на многочисленные исследования, до сих пор не установлена однозначная связь между накоплением мутантного белка и селективной гибелью нейронов стриатума. Результаты исследований последних лет указывают на нарушения в кальциевом гомеостазе нейронов стриатума при БХ. Клетки данного типа крайне чувствительны к изменениям в концентрации кальция в цитоплазме, и чрезмерное его повышение приводит к их гибели. Один из возможных путей нормализации кальциевого баланса в нейронах стриатума лежит через воздействие на сигма-1-рецептор (С1Р). Данный белок действует как кальциевый сенсор и проявляет модулирующую шаперонную активность в условиях клеточного стресса, наблюдаемого при развитии многих нейродегенеративных заболеваний. Лиганд-опосредованное функционирование делает С1Р новой перспективной молекулярной мишенью для разработки лекарственной терапии при БХ на основе агонистов данного рецептора.

Сноски

* Адресат для корреспонденции.

Финансирование

Работа выполнена при финансовой поддержке Российского научного фонда (грант № 19-15-00184, глава «Роль кальция в патогенезе болезни Хантингтона») и Российского фонда фундаментальных исследований (грант № 18-34-00994, глава «Роль сигма-1-рецептора в качестве модулятора кальциевого баланса в нейронах при болезни Хантингтона»).

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Соблюдение этических норм

Настоящая статья не содержит описания каких-либо исследований с участием людей или животных в качестве объектов.

Список литературы

1. Walker, F. O. (2007) Huntington’s Disease, Semin. Neurol., 27, 143-150, doi: 10.1055/s-2007-971176.

2. Artamonov, D. N., Korzhova, V. V., Wu, J., Rybalchenko, P. D., Im, C., et al. (2013) Characterization of synaptic dysfunction in an in vitro corticostriatal model system of Huntington’s disease, Biol. Membrany, 30, 276-288, doi: 10.7868/S0233475513040026.

3. MacDonald, Me E., Ambrose, C. M., Duyao, M. P., Myers, R. H., Lin, C., et al. (1993) A novel gene containing a trinucleotide repeat that is expanded and unstable on Huntington’s disease chromosomes. The Huntington’s Disease Collaborative Research Group, Cell, 72, 971-983, doi: 10.1016/0092-8674(93)90585-e.

4. Strong, T. V., Tagle, D. A., Valdes, J. M., Elmer, L. W., et al. (1993) Widespread expression of the human and rat Huntington’s disease gene in brain and nonneural tissues, Nat. Genet., 5, 259-265, doi: 10.1038/ng1193-259.

5. Kim, M. W., Chelliah, Y., Kim, S. W., Otwinowski, Z., and Bezprozvanny, I. (2009) Secondary structure of Huntingtin amino-terminal region, Structure, 17, 1205-1212, doi: 10.1016/j.str.2009.08.002.

6. Kim, Y. E., Hosp, F., Frottin, F., Ge, H., Mann, M., et al. (2016) Soluble oligomers of PolyQ-expanded huntingtin target a multiplicity of key cellular factors, Mol. Cell, 63, 951-964, doi: 10.1016/j.molcel.2016.07.022.

7. Leitman, J., Ulrich Hartl, F., and Lederkremer, G. Z. (2013) Soluble forms of polyQ-expanded huntingtin rather than large aggregates cause endoplasmic reticulum stress, Nat. Commun., 4, 2753, doi: 10.1038/ncomms3753.

8. Leitman, J., Barak, B., Benyair, R., Shenkman, M., Ashery, U., et al. (2014) ER stress-induced eIF2-alpha phosphorylation underlies sensitivity of striatal neurons to pathogenic huntingtin, PLoS One, 9, e90803, doi: 10.1371/journal.pone.0090803.

9. Lajoie, P., and Snapp, E. L. (2010) Formation and toxicity of soluble polyglutamine oligomers in living cells, PLoS One, 5, e15245, doi: 10.1371/journal.pone.0015245.

10. Reddy, P. H., and Shirendeb, U. P. (2012) Mutant huntingtin, abnormal mitochondrial dynamics, defective axonal transport of mitochondria, and selective synaptic degeneration in Huntington’s disease, Biochim. Biophys. Acta, 1822, 101-110, doi: 10.1016/j.bbadis.2011.10.016.

11. McAdam, R. L., Morton, A., Gordon, S. L., Alterman, J. F., Khvorova, A., et al. (2020) Loss of huntingtin function slows synaptic vesicle endocytosis in striatal neurons from the htt(Q140/Q140) mouse model of Huntington’s disease, Neurobiol. Dis., 134, 104637, doi: 10.1016/j.nbd.2019.104637.

12. Smith, R., Brundin, P., and Li, J. Y. (2005) Synaptic dysfunction in Huntington’s disease: a new perspective, Cell. Mol. Life Sci., 62, 1901-1912, doi: 10.1007/s00018-005-5084-5.

13. Schrank, S., Barrington, N., and Stutzmann, G. E. (2020) Calcium-handling defects and neurodegenerative disease, Cold Spring Harb. Perspect. Biol., 12, doi: 10.1101/cshperspect.a035212.

14. Tang, T. S., Slow, E., Lupu, V., Stavrovskaya, I. G., Sugimori, M., et al. (2005) Disturbed Ca2+ signaling and apoptosis of medium spiny neurons in Huntington’s disease, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 102, 2602-2607, doi: 10.1073/pnas.0409402102.

15. Parekh, A. B., and Putney, J. W., Jr. (2005) Store-operated calcium channels, Physiol. Rev., 85, 757-810, doi: 10.1152/physrev.00057.2003.

16. Sun, S., Zhang, H., Liu, J., Popugaeva, E., Xu, N. J., et al. (2014) Reduced synaptic STIM2 expression and impaired store-operated calcium entry cause destabilization of mature spines in mutant presenilin mice, Neuron, 82, 79-93, doi: 10.1016/j.neuron.2014.02.019.

17. Wu, J., Ryskamp, D., Birnbaumer, L., and Bezprozvanny, I. (2018) Inhibition of TRPC1-dependent store-operated calcium entry improves synaptic stability and motor performance in a mouse model of Huntington’s disease, J. Huntingtons Dis., 7, 35-50, doi: 10.3233/JHD-170266.

18. Segal, M., and Korkotian, E. (2014) Endoplasmic reticulum calcium stores in dendritic spines, Front. Neuroanat., 8, 64, doi: 10.3389/fnana.2014.00064.

19. Stathopulos, P. B., Zheng, L., and Ikura, M. (2009) Stromal interaction molecule (STIM) 1 and STIM2 calcium sensing regions exhibit distinct unfolding and oligomerization kinetics, J. Biol. Chem., 284, 728-732, doi: 10.1074/jbc.C800178200.

20. Toescu, E. C., and Verkhratsky, A. (2007) Role of calcium in normal aging and neurodegeneration, Aging Cell, 6, 265, doi: 10.1111/j.1474-9726.2007.00299.x.

21. Rockabrand, E., Slepko, N., Pantalone, A., Nukala, V. N., Kazantsev, A et al. (2007) The first 17 amino acids of Huntingtin modulate its sub-cellular localization, aggregation and effects on calcium homeostasis, Hum. Mol. Genet., 16, 61-77, doi: 10.1093/hmg/ddl440.

22. Ferrante, R. J., Kowall, N. W., Cipolloni, P. B., Storey, E., and Beal, M. F. (1993) Excitotoxin lesions in primates as a model for Huntington’s disease: histopathologic and neurochemical characterization, Exp. Neurol., 119, 46-71, doi: 10.1006/exnr.1993.1006.

23. Milnerwood, A. J., Gladding, C. M., Pouladi, M. A., Kaufman, A. M., Hines, R. M., et al. (2010) Early increase in extrasynaptic NMDA receptor signaling and expression contributes to phenotype onset in Huntington’s disease mice, Neuron, 65, 178-190, doi: 10.1016/j.neuron.2010.01.008.

24. Dau, A., Gladding, C. M., Sepers, M. D., and Raymond, L. A. (2014) Chronic blockade of extrasynaptic NMDA receptors ameliorates synaptic dysfunction and pro-death signaling in Huntington disease transgenic mice, Neurobiol. Dis., 62, 533-542, doi: 10.1016/j.nbd.2013.11.013.

25. Ondo, W. G., Mejia, N. I., and Hunter, C. B. (2007) A pilot study of the clinical efficacy and safety of memantine for Huntington’s disease, Parkinsonism Relat. Disord., 13, 453-454, doi: 10.1016/j.parkreldis.2006.08.005.

26. Tang, T. S., Tu, H., Orban, P. C., Chan, E. Y., Hayden, M. R., and Bezprozvanny, I. (2004) HAP1 facilitates effects of mutant huntingtin on inositol 1,4,5-trisphosphate-induced Ca release in primary culture of striatal medium spiny neurons, Eur. J. Neurosci., 20, 1779-1787, doi: 10.1111/j.1460-9568.2004.03633.x.

27. Glushankova, L. N., Zimina, O. A., Vigont, V. A., Mozhaeva, G. N., Bezprozvanny, I. B., and Kaznacheeva, E. V. (2010) Changes in the store-dependent calcium influx in a cellular model of Huntington’s disease, Dokl. Biol. Sci., 433, 293-295, doi: 10.1134/S0012496610040162.

28. Wu, J., Shih, H. P., Vigont, V., Hrdlicka, L., Diggins, L., et al. (2011) Neuronal store-operated calcium entry pathway as a novel therapeutic target for Huntington’s disease treatment, Chem. Biol., 18, 777-793, doi: 10.1016/j.chembiol.2011.04.012.

29. Czeredys, M., Maciag, F., Methner, A., and Kuznicki, J. (2017) Tetrahydrocarbazoles decrease elevated SOCE in medium spiny neurons from transgenic YAC128 mice, a model of Huntington’s disease, Biochem. Biophys. Res. Commun., 483, 1194-1205, doi: 10.1016/j.bbrc.2016.08.106.

30. Wu, J., Ryskamp, D. A., Liang, X., Egorova, P., Zakharova, O., et al. (2016) Enhanced store-operated calcium entry leads to striatal synaptic loss in a Huntington’s disease mouse model, J. Neurosci., 36, 125-141, doi: 10.1523/Jneurosci.1038-15.2016.

31. Nekrasov, E. D., Vigont, V. A., Klyushnikov, S. A., Lebedeva, O. S., Vassina, E. M., et al. (2016) Manifestation of Huntington’s disease pathology in human induced pluripotent stem cell-derived neurons, Mol. Neurodegener., 11, 27, doi: 10.1186/s13024-016-0092-5.

32. Zhang, H., Li, Q., Graham, R. K., Slow, E., Hayden, M. R., and Bezprozvanny, I. (2008) Full length mutant huntingtin is required for altered Ca2+ signaling and apoptosis of striatal neurons in the YAC mouse model of Huntington’s disease, Neurobiol. Dis., 31, 80-88, doi: 10.1016/j.nbd.2008.03.010.

33. Park, C. Y., Shcheglovitov, A., and Dolmetsch, R. (2010) The CRAC channel activator STIM1 binds and inhibits L-type voltage-gated calcium channels, Science, 330, 101-105, doi: 10.1126/science.1191027.

34. Cepeda, C., Wu, N., Andre, V. M., Cummings, D. M., and Levine, M. S. (2007) The corticostriatal pathway in Huntington’s disease, Prog. Neurobiol., 81, 253-271, doi: 10.1016/j.pneurobio.2006.11.001.

35. Chen, S., Yu, C., Rong, L., Li, C. H., Qin, X., Ryu, H., and Park, H. (2018) Altered synaptic vesicle release and Ca2+ influx at single presynaptic terminals of cortical neurons in a knock-in mouse model of Huntington’s disease, Front. Mol. Neurosci., 11, 478, doi: 10.3389/fnmol.2018.00478.

36. Miranda, A. S., Cardozo, P. L., Silva, F. R., de Souza, J. M., Olmo, I. G., et al. (2019) Alterations of calcium channels in a mouse model of Huntington’s disease and neuroprotection by blockage of CaV1 channels, ASN Neuro, 11, 1759091419856811, doi: 10.1177/1759091419856811.

37. Joshi, P. R., Wu, N. P., Andre, V. M., Cummings, D. M., Cepeda, C., et al. (2009) Age-dependent alterations of corticostriatal activity in the YAC128 mouse model of Huntington’s disease, J. Neurosci., 29, 2414-2427, doi: 10.1523/JNEUROSCI.5687-08.2009.

38. Youle, R. J., and van der Bliek, A. M. (2012) Mitochondrial fission, fusion, and stress, Science, 337, 1062-1065, doi: 10.1126/science.1219855.

39. Kim, J., Moody, J. P., Edgerly, C. K., Bordiuk, O. L., Cormier, K., et al. (2010) Mitochondrial loss, dysfunction and altered dynamics in Huntington’s disease, Hum. Mol. Genet., 19, 3919-3935, doi: 10.1093/hmg/ddq306.

40. Costa, V., Giacomello, M., Hudec, R., Lopreiato, R., Ermak, G., et al. (2010) Mitochondrial fission and cristae disruption increase the response of cell models of Huntington’s disease to apoptotic stimuli, EMBO Mol. Med., 2, 490-503, doi: 10.1002/emmm.201000102.

41. Yano, H., Baranov, S. V., Baranova, O. V., Kim, J., Pan, Y., et al. (2014) Inhibition of mitochondrial protein import by mutant huntingtin, Nat. Neurosci., 17, 822-831, doi: 10.1038/nn.3721.

42. Oliveira, J. M., Chen, S., Almeida, S., Riley, R., Goncalves, J., et al. (2006) Mitochondrial-dependent Ca2+ handling in Huntington’s disease striatal cells: effect of histone deacetylase inhibitors, J. Neurosci., 26, 11174-11186, doi: 10.1523/JNEUROSCI.3004-06.2006.

43. Seong, I. S., Ivanova, E., Lee, J. M., Choo, Y. S., Fossale, E., et al. (2005) HD CAG repeat implicates a dominant property of huntingtin in mitochondrial energy metabolism, Hum. Mol. Genet., 14, 2871-2880, doi: 10.1093/hmg/ddi319.

44. Choo, Y. S., Johnson, G. V., MacDonald, M., Detloff, P. J., and Lesort, M. (2004) Mutant huntingtin directly increases susceptibility of mitochondria to the calcium-induced permeability transition and cytochrome c release, Hum. Mol. Genet., 13, 1407-1420, doi: 10.1093/hmg/ddh162.

45. Shirendeb, U., Reddy, A. P., Manczak, M., Calkins, M. J., Mao, P., et al. (2011) Abnormal mitochondrial dynamics, mitochondrial loss and mutant huntingtin oligomers in Huntington’s disease: implications for selective neuronal damage, Hum. Mol. Genet., 20, 1438-1455, doi: 10.1093/hmg/ddr024.

46. Panov, A. V., Gutekunst, C. A., Leavitt, B. R., Hayden, M. R., Burke, J. R., et al. (2002) Early mitochondrial calcium defects in Huntington’s disease are a direct effect of polyglutamines, Nat. Neurosci., 5, 731-736, doi: 10.1038/nn884.

47. Cherubini, M., Lopez-Molina, L., and Gines, S. (2020) Mitochondrial fission in Huntington’s disease mouse striatum disrupts ER-mitochondria contacts leading to disturbances in Ca2+ efflux and Reactive Oxygen Species (ROS) homeostasis, Neurobiol. Dis., 136, 104741, doi: 10.1016/j.nbd.2020.104741.

48. Schmidt, M. E., Buren, C., Mackay, J. P., Cheung, D., Dal Cengio, L., et al. (2018) Altering cortical input unmasks synaptic phenotypes in the YAC128 cortico-striatal co-culture model of Huntington disease, BMC Biol., 16, 58, doi: 10.1186/s12915-018-0526-3.

49. Koch, E. T., Woodard, C. L., and Raymond, L. A. (2018) Direct assessment of presynaptic modulation of cortico-striatal glutamate release in a Huntington’s disease mouse model, J. Neurophysiol., 120, 3077-3084, doi: 10.1152/jn.00638.2018.

50. Mackay, J. P., Buren, C., Smith-Dijak, A. I., Koch, E. T., Zhang, P., et al. (2020) Spontaneous axonal ER Ca2+ waves mediate a shift from action potential-dependent to independent glutamate release in the YAC128 HD-Model, bioRxiv, doi: 10.1101/2020.01.31.929299.

51. Smith-Dijak, A. I., Nassrallah, W. B., Zhang, L. Y. J., Geva, M., Hayden, M. R., and Raymond, L. A. (2019) Impairment and restoration of homeostatic plasticity in cultured cortical neurons from a mouse model of Huntington’s disease, Front. Cell Neurosci., 13, 209, doi: 10.3389/fncel.2019.00209.

52. Parievsky, A., Moore, C., Kamdjou, T., Cepeda, C., Meshul, C. K., and Levine, M. S. (2017) Differential electrophysiological and morphological alterations of thalamostriatal and corticostriatal projections in the R6/2 mouse model of Huntington’s disease, Neurobiol. Dis., 108, 29-44, doi: 10.1016/j.nbd.2017.07.020.

53. Kolodziejczyk, K., and Raymond, L. A. (2016) Differential changes in thalamic and cortical excitatory synapses onto striatal spiny projection neurons in a Huntington disease mouse model, Neurobiol. Dis., 86, 62-74, doi: 10.1016/j.nbd.2015.11.020.

54. Hayashi, T., and Su, T. P. (2007) Sigma-1 receptor chaperones at the ER-mitochondrion interface regulate Ca2+ signaling and cell survival, Cell, 131, 596-610, doi: 10.1016/j.cell.2007.08.036.

55. Mori, T., Hayashi, T., Hayashi, E., and Su, T. P. (2013) Sigma-1 receptor chaperone at the ER-mitochondrion interface mediates the mitochondrion-ER-nucleus signaling for cellular survival, PLoS One, 8, e76941, doi: 10.1371/journal.pone.0076941.

56. Srivats, S., Balasuriya, D., Pasche, M., Vistal, G., Edwardson, J. M., et al. (2016) Sigma1 receptors inhibit store-operated Ca2+ entry by attenuating coupling of STIM1 to Orai1, J. Cell Biol., 213, 65-79, doi: 10.1083/jcb.201506022.

57. Brailoiu, G. C., Deliu, E., Console-Bram, L. M., Soboloff, J., Abood, M. E., et al. (2016) Cocaine inhibits store-operated Ca2+ entry in brain microvascular endothelial cells: critical role for sigma-1 receptors, Biochem. J., 473, 1-5, doi: 10.1042/BJ20150934.

58. Kourrich, S., Su, T. P., Fujimoto, M., and Bonci, A. (2012) The sigma-1 receptor: roles in neuronal plasticity and disease, Trends Neurosci., 35, 762-771, doi: 10.1016/j.tins.2012.09.007.

59. Tchedre, K. T., Huang, R. Q., Dibas, A., Krishnamoorthy, R. R., Dillon, G. H., and Yorio, T. (2008) Sigma-1 receptor regulation of voltage-gated calcium channels involves a direct interaction, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 49, 4993-5002, doi: 10.1167/iovs.08-1867.

60. Zhang, K., Zhao, Z., Lan, L., Wei, X., Wang, L., Liu, X., Yan, H., and Zheng, J. (2017) Sigma-1 receptor plays a negative modulation on N-type calcium channel, Front. Pharmacol., 8, 302, doi: 10.3389/fphar.2017.00302.

61. Martina, M., Turcotte, M. E., Halman, S., and Bergeron, R. (2007) The sigma-1 receptor modulates NMDA receptor synaptic transmission and plasticity via SK channels in rat hippocampus, J. Physiol., 578, 143-157, doi: 10.1113/jphysiol.2006.116178.

62. Klette, K. L., Lin, Y., Clapp, L. E., DeCoster, M. A., Moreton, J. E., and Tortella, F. C. (1997) Neuroprotective sigma ligands attenuate NMDA and trans-ACPD-induced calcium signaling in rat primary neurons, Brain Res., 756, 231-240, doi: 10.1016/s0006-8993(97)00142-x.

63. Al-Saif, A., Al-Mohanna, F., and Bohlega, S. (2011) A mutation in sigma-1 receptor causes juvenile amyotrophic lateral sclerosis, Ann. Neurol., 70, 913-919, doi: 10.1002/ana.22534.

64. Tagashira, H., Shinoda, Y., Shioda, N., and Fukunaga, K. (2014) Methyl pyruvate rescues mitochondrial damage caused by SIGMAR1 mutation related to amyotrophic lateral sclerosis, Biochim. Biophys. Acta, 1840, 3320-3334, doi: 10.1016/j.bbagen.2014.08.012.

65. Tsai, S. Y., Hayashi, T., Harvey, B. K., Wang, Y., Wu, W. W., et al. (2009) Sigma-1 receptors regulate hippocampal dendritic spine formation via a free radical-sensitive mechanism involving Rac1xGTP pathway, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 106, 22468-22473, doi: 10.1073/pnas.0909089106.

66. Tchedre, K. T., and Yorio, T. (2008) Sigma-1 receptors protect RGC-5 cells from apoptosis by regulating intracellular calcium, Bax levels, and caspase-3 activation, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 49, 2577-2588, doi: 10.1167/iovs.07-1101.

67. Bauer, P. O., Hudec, R., Ozaki, S., Okuno, M., Ebisui, E., et al. (2011) Genetic ablation and chemical inhibition of IP3R1 reduce mutant huntingtin aggregation, Biochem. Biophys. Res. Commun., 416, 13-17, doi: 10.1016/j.bbrc.2011.10.096.

68. Miki, Y., Tanji, K., Mori, F., and Wakabayashi, K. (2015) Sigma-1 receptor is involved in degradation of intranuclear inclusions in a cellular model of Huntington’s disease, Neurobiol. Dis., 74, 25-31, doi: 10.1016/j.nbd.2014.11.005.

69. Ryskamp, D., Wu, J., Geva, M., Kusko, R., Grossman, I., Hayden, M., and Bezprozvanny, I. (2017) The sigma-1 receptor mediates the beneficial effects of pridopidine in a mouse model of Huntington’s disease, Neurobiol. Dis., 97, 46-59, doi: 10.1016/j.nbd.2016.10.006.

70. Ryskamp, D. A., Korban, S., Zhemkov, V., Kraskovskaya, N., and Bezprozvanny, I. (2019) Neuronal sigma-1 receptors: signaling functions and protective roles in neurodegenerative diseases, Front. Neurosci., 13, 862, doi: 10.3389/fnins.2019.00862.

71. Eddings, C. R., Arbez, N., Akimov, S., Geva, M., Hayden, M. R., and Ross, C. A. (2019) Pridopidine protects neurons from mutant-huntingtin toxicity via the sigma-1 receptor, Neurobiol. Dis., 129, 118-129, doi: 10.1016/j.nbd.2019.05.009.

72. Sahlholm, K., Arhem, P., Fuxe, K., and Marcellino, D. (2013) The dopamine stabilizers ACR16 and (-)-OSU6162 display nanomolar affinities at the sigma-1 receptor, Mol. Psychiatry, 18, 12-14, doi: 10.1038/mp.2012.3.

73. Brimson, J. M., Brimson, S., Chomchoei, C., and Tencomnao, T. (2020) Using sigma-ligands as part of a multi-receptor approach to target diseases of the brain, Expert Opin. Ther. Targets, 1-20, doi: 10.1080/14728222.2020.1805435.

74. Grachev, I. D., Meyer, P. M., Becker, G. A., Bronzel, M., Marsteller, D., et al. (2020) Sigma-1 and dopamine D2/D3 receptor occupancy of pridopidine in healthy volunteers and patients with Huntington’s disease: a [(18)F] fluspidine and [(18)F] fallypride PET study, Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging, doi: 10.1007/s00259-020-05030-3.