БИОХИМИЯ, 2021, том 86, вып. 3, с. 451–456

Гипотеза

УДК 577.12

Свободные S1-субъединицы белка шипов вируса SARS-CoV-2 могут действовать в качестве фактора патогенеза COVID-19

© 2021 А.В. Летаров 1,2*, В.В. Бабенко 3, E.Е. Куликов 1

Институт микробиологии им. С.Н. Виноградского, Федеральный исследовательский центр «Фундаментальные основы биотехнологии» РАН, 117312 Москва, Россия; электронная почта: letarov@gmail.com

Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова, биологический факультет, 119234 Москва, Россия

Федеральный научно-клинический центр физико-химической медицины ФМБА России, 119435 Москва, Россия

Поступила в редакцию 25.11.2020
После доработки 04.12.2020
Принята к публикации 04.12.2020

DOI: 10.31857/S0320972521030131

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: SARS-CoV-2, ренин-ангиотензиновая система, отщепление субъединицы S1 белка S, патогенез COVID-19, мутация D614G.

Аннотация

Ранее было высказано предположение, что в патогенезе заболевания COVID-19 важную роль может играть дисбаланс ренин-ангиотензиновой системы. На мышиной модели было показано, что экспрессия белка-рецептора ACE2 на клеточной поверхности подавляется в ответ на инфекцию SARS-CoV, и такой же эффект может быть вызван экспозицией клеток к рекомбинантному вирусному белку шипов S. В случае естественной инфекции циркуляция S-белка в растворимой форме маловероятна, однако у вируса SARS-CoV-2 при созревании вириона большая часть тримеров S-белка подвергается препроцессингу протеазой фурином с расщеплением исходного полипептида по сайту на границе субъединиц S1 и S2. В результате при переходе белка шипов в конформацию слияния субъединицы S1, несущие рецептор-связывающие домены, могут свободно отделяться от связанных с мембраной субъединиц S2. Судьба S1-субъединиц, отщепившихся из-за спонтанного изменения конформации некоторых тримеров S-белка, экспонированных на вирионах и на внешней поверхности инфицированных клеток, никогда не исследовалась. Мы предполагаем, что свободные S1-субъединицы белка шипов SARS-CoV-2, выделяемые с поверхности инфицированных клеток и из вирионов in vivo, могут связываться с рецептором ACE2 и снижать его представленность на поверхности клетки. Снижение активности ACE2 на фоне постоянной или повышенной активности ACE в легких может приводить к преобладанию эффектов ангиотензина II, ведущих к усилению тромбоза, воспаления и повреждения легочной ткани. Этот механизм также предполагает связь между пониженной (по сравнению с формой D614 дикого типа) продукцией субъединиц S1 клетками при инфекции вирусом, несущим мутацию S-белка D614G, и отсутствием повышенной тяжести протекания COVID-19 при заражении этой линией вируса, несмотря на показанные для неё повышенную инфекционность и более высокую вирусную нагрузку in vivo.

Сноски

* Адресат для корреспонденции.

Благодарности

Авторы благодарны Ксении Сайфулиной из Московского государственного психолого-педагогического университета за помощь в создании рисунка.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Соблюдение этических норм

Настоящая статья не содержит описания каких-либо исследований с участием людей или животных в качестве объектов.

Список литературы

1. Chen, Y., Liu, Q., and Guo, D. (2020) Emerging coronaviruses: genome structure, replication, and pathogenesis, J. Med. Virol., 92, 418-423, doi: 10.1002/jmv.25681.

2. Zhang, T., Wu, Q., and Zhang, Z. (2020) Probable pangolin origin of SARS-CoV-2 associated with the COVID-19 outbreak, Curr. Biol., 30, 1578, doi: 10.1016/j.cub.2020.03.063.

3. Shang, J., Wan, Y., Luo, C., Ye, G., Geng, Q., Auerbach, A., and Li, F. (2020) Cell entry mechanisms of SARS-CoV-2, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 117, 11727-11734, doi: 10.1073/pnas.2003138117.

4. Walls, A. C., Tortorici, M. A., Snijder, J., Xiong, X., Bosch, B. J., Rey, F. A., and Veesler, D. (2017) Tectonic conformational changes of a coronavirus spike glycoprotein promote membrane fusion, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 114, 11157-11162, doi: 10.1073/pnas.1708727114.

5. Hoffmann, M., Kleine-Weber, H., and Pöhlmann, S. (2020) A multibasic cleavage site in the spike protein of SARS-CoV-2 is essential for infection of human lung cells, Mol. Cell, 78, 779-784, doi: 10.1016/j.molcel.2020.04.022.

6. Freeman, M. C., Peek, C. T., Becker, M. M., Smith, E. C., and Denison, M. R. (2014) Coronaviruses induce entry-independent, continuous macropinocytosis, mBio, 5, doi: 10.1128/mBio.01340-14.

7. Wrapp, D., Wang, N., Corbett, K. S., Goldsmith, J. A., Hsieh, C.-L., et al. (2020) Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation, Science, 367, 1260-1263.

8. Matricardi, P. M., Dal Negro, R. W., and Nisini, R. (2020) The first, holistic immunological model of COVID-19: Implications for prevention, diagnosis, and public health measures, Pediatr. Allergy Immunol., 31, 454-470, doi: 10.1111/pai.13271.

9. Gheblawi, M., Wang, K., Viveiros, A., Nguyen, Q., Zhong, J. C., et al. (2020) Angiotensin-converting enzyme 2: SARS-CoV-2 receptor and regulator of the renin-angiotensin system: celebrating the 20th anniversary of the discovery of ACE2, Circ. Res., 126, 1456-1474, doi: 10.1161/CIRCRESAHA.120.317015.

10. Verdecchia, P., Cavallini, C., Spanevello, A., and Angeli, F. (2020) The pivotal link between ACE2 deficiency and SARS-CoV-2 infection, Eur. J. Int. Med., 76, 14-20, doi: 10.1016/j.ejim.2020.04.037.

11. Kuba, K., Imai, Y., Rao, S., Gao, H., Guo, F., et al. (2005) A crucial role of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) in SARS coronavirus-induced lung injury, Nat. Med., 11, 875-879, doi: 10.1038/nm1267.

12. Liu, C., Mendonça, L., Yang, Y., Gao, Y., Shen, C., et al. (2020) The architecture of inactivated SARS-CoV-2 with postfusion spikes revealed by cryo-EM and cryo-ET, Structure, 28, 1218-1224.e1214.

13. Zhang, L., Jackson, C. B., Mou, H., Ojha, A., Rangarajan, E. S., Izard, T., Farzan, M., and Choe, H. J. B. (2020) The D614G mutation in the SARS-CoV-2 spike protein reduces S1 shedding and increases infectivity, bioRxiv, doi: 10.1101/2020.06.12.148726.

14. Verdecchia, P., Cavallini, C., Spanevello, A., and Angeli, F. (2020) The pivotal link between ACE2 deficiency and SARS-CoV-2 infection, Eur. J. Int. Med., 76, 14-20, doi: 10.1016/j.ejim.2020.04.037.

15. Ziegler, C. G. K., Allon, S. J., Nyquist, S. K., Mbano, I. M., Miao, V. N., et al. (2020) SARS-CoV-2 receptor ACE2 is an interferon-stimulated gene in human airway epithelial cells and is detected in specific cell subsets across tissues, Cell, 181, 1016-1035.e19, doi: 10.1016/j.cell.2020.04.035.

16. Siordia, J. A., Jr. (2020) Epidemiology and clinical features of COVID-19: a review of current literature, J. Clin. Virol., 127, 104357, doi: 10.1016/j.jcv.2020.104357.

17. Zhao, D., Yao, F., Wang, L., Zheng, L., Gao, Y., Ye, J., Guo, F., Zhao, H., and Gao, R. (2020) A comparative study on the clinical features of COVID-19 pneumonia to other pneumonias, Clin. Infect. Dis., 71, 756-761, doi: 10.1093/cid/ciaa247.

18. Sriram, K., and Insel, P. A. (2020) A hypothesis for pathobiology and treatment of COVID-19: The centrality of ACE1/ACE2 imbalance, Br. J. Pharmacol., 177, 4825-4844, doi: 10.1111/bph.15082.

19. Groves, D. C., Rowland-Jones, S. L., and Angyal, A. (2020) The D614G mutations in the SARS-CoV-2 spike protein: implications for viral infectivity, disease severity and vaccine design, Biochem. Biophys. Res. Commun., doi: 10.1016/j.bbrc.2020.10.109.

20. Korber, B., Fischer, W. M., Gnanakaran, S., Yoon, H., Theiler, J., et al. (2020) Tracking changes in SARS-CoV-2 spike: evidence that D614G increases infectivity of the COVID-19 virus, Cell, 182, 812-827.e819, doi: 10.1016/j.cell.2020.06.043.

21. Long, S. W., Olsen, R. J., Christensen, P. A., Bernard, D. W., Davis, J. J., et al. (2020) Molecular architecture of early dissemination and massive second wave of the SARS-CoV-2 virus in a major metropolitan area, mBio, 11, doi: 10.1128/mBio.02707-20.

22. Plante, J. A., Liu, Y., Liu, J., Xia, H., Johnson, B. A., et al. (2020) Spike mutation D614G alters SARS-CoV-2 fitness, Nature, doi: 10.1038/s41586-020-2895-3.

23. Yurkovetskiy, L., Wang, X., Pascal, K. E., Tomkins-Tinch, C., Nyalile, T. P., et al. (2020) Structural and functional analysis of the D614G SARS-CoV-2 spike protein variant, Cell, 183, 739-751.e8, doi: 10.1016/j.cell.2020.09.032.

24. Ogawa, J., Zhu, W., Tonnu, N., Singer, O., Hunter, T., Ryan, A. L., and Pao, G. M. (2020) The D614G mutation in the SARS-CoV2 Spike protein increases infectivity in an ACE2 receptor dependent manner, bioRxiv, doi: 10.1101/2020.07.21.214932.

25. Mohammad, A., Alshawaf, E., Marafie, S. K., Abu-Farha, M., Abubaker, J., and Al-Mulla, F. (2020) Higher binding affinity of Furin to SARS-CoV-2 spike (S) protein D614G could be associated with higher SARS-CoV-2 infectivity, Int. J. Infect. Dis., doi: 10.1016/j.ijid.2020.10.033.

26. Hou, Y. J., Chiba, S., Halfmann, P., Ehre, C., Kuroda, M., et al. (2020) SARS-CoV-2 D614G variant exhibits enhanced replication ex vivo and earlier transmission in vivo, bioRxiv, doi: 10.1101/2020.09.28.317685.

27. Watanabe, Y., Allen, J. D., Wrapp, D., McLellan, J. S., and Crispin, M. (2020) Site-specific glycan analysis of the SARS-CoV-2 spike, Science, 369, 330-333, doi: 10.1126/science.abb9983.