БИОХИМИЯ, 2021, том 86, вып. 3, с. 360–373

УДК 577.15;577.29

Мутации в ДНК-метилтрансферазе DNMT3A при остром миелоидном лейкозе

Обзор

© 2021 Д.А. Храброва 1*, М.Г. Якубовская 2, E.C. Громова 1

Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова, химический факультет, 119991 Москва, Россия; электронная почта: khrabrova_da@mail.ru

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 115478 Москва, Россия

Поступила в редакцию 03.07.2020
После доработки 08.10.2020
Принята к публикации 15.10.2020

DOI: 10.31857/S0320972521030064

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ДНК-метилтрансфераза Dnmt3a, метилирование ДНК, мутации, острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром, гематологические заболевания.

Аннотация

У млекопитающих метилирование ДНК является важной эпигенетической модификацией, необходимой для регуляции экспрессии генов, поддержания стабильности генома и других процессов. При канцерогенезе наблюдаются изменения как в генах ДНК-метилтрансфераз (МТаз), так и в паттерне (рисунке) метилирования ДНК, и часто они ассоциированы с плохим прогнозом выживаемости пациентов. МТаза DNMT3A человека, ответственная за de novo метилирование ДНК, является одним из ферментов, в котором часто происходят мутации уже на ранних стадиях канцерогенеза. Они часто выявляются при злокачественных гематологических заболеваниях, в особенности при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ) с преимущественной распространенностью мутации R882H. Биохимическая характеристика мутантных форм МТазы DNMT3A необходима для понимания потенциальных последствий этих изменений для функционирования фермента. В обзоре описаны известные на сегодняшний день нарушения в DNMT3A, характерные для ОМЛ, с более подробным анализом мутаций в каталитическом домене фермента. Особое внимание уделено молекулярным механизмам функционирования DNMT3A при наличии R882H и менее распространенных мутаций как на модельных ДНК-субстратах, так и на линиях опухолевых клеток. Понимание общих закономерностей функционирования DNMT3A при наличии различных мутаций будет способствовать совершенствованию ранней диагностики гематологических заболеваний и персонализированной терапии рака.

Сноски

* Адресат для корреспонденции.

Финансирование

Написание данного обзора стало возможным благодаря финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант № 19-04-00533-а).

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Соблюдение этических норм

Настоящая статья не содержит описания выполненных авторами исследований с участием людей или использованием животных в качестве объектов.

Список литературы

1. Jurkowska, R. Z., Jurkowski, T. P., and Jeltsch, A. (2011) Structure and function of mammalian DNA methyltransferases, Chembiochem., 12, 206-222, doi: 10.1002/cbic.201000195.

2. Bird, A. (2002) DNA methylation patterns and epigenetic memory, Genes Dev., 16, 6-21, doi: 10.1101/gad.947102.

3. Jones, P. A. (2012) Functions of DNA methylation: islands, start sites, gene bodies and beyond, Nat. Rev. Genet., 13, 484-492, doi: 10.1038/nrg3230.

4. Zhang, W., and Xu, J. (2017) DNA methyltransferases and their roles in tumorigenesis, Biomarker Res., 5, 1-7, doi: 10.1186/s40364-017-0081-z.

5. Ehrlich, M. (2019) DNA hypermethylation in disease: mechanisms and clinical relevance, Epigenetics, 14, 1141-1163, doi: 10.1080/15592294.2019.1638701.

6. Hamidi, T., Singh, A. K., and Chen, T. (2015) Genetic alterations of DNA methylation machinery in human diseases, Epigenomics, 7, 247-265, doi: 10.2217/epi.14.80.

7. Robertson, K. D. (2005) DNA methylation and human disease, Nat. Rev. Genet., 6, 597-610, doi: 10.1038/nrg1655.

8. Cerami, E., Gao, J., Dogrusoz, U., Gross, B. E., Sumer, S. O., et al. (2012) The cBio cancer genomics portal: an open platform for exploring multidimensional cancer genomics data, Cancer Discov., 2, 401-404, doi: 10.1158/2159-8290.CD-ITI12-05.

9. O’Brien, E. C., Brewin, J., and Chevassut, T. (2014) DNMT3A: the DioNysian MonsTer of acute myeloid leukaemia, Ther. Adv. Hematol., 5, 187-196, doi: 10.1177/2040620714554538.

10. Ley, T. J., Ding, L., Walter, M. J., McLellan, M. D., Lamprecht, T., et al. (2010) DNMT3A mutations in acute myeloid leukemia, N. Engl. J. Med., 363, 2424-2433, doi: 10.1056/NEJMoa1005143.

11. Sun, Y., Shen, H., Xu, T., Yang, Z., Qiu, H., et al. (2016) Persistent DNMT3A mutation burden in DNMT3A mutated adult cytogenetically normal acute myeloid leukemia patients in long-term remission, Leuk. Res., 49, 102-107, doi: 10.1016/j.leukres.2016.09.001.

12. Hou, H. A., Kuo, Y. Y., Liu, C. Y., Chou, W. C., Lee, M. C., et al. (2012) DNMT3A mutations in acute myeloid leukemia: stability during disease evolution and clinical implications, Blood, 119, 559-568, doi: 10.1182/blood-2011-07-369934.

13. Russler-Germain, D. A., Spencer, D. H., Young, M. A., Lamprecht, T. L., Miller, C. A., et al. (2014) The R882H DNMT3A mutation associated with AML dominantly inhibits wild-type DNMT3A by blocking its ability to form active tetramers, Cancer Cell, 25, 442-454, doi: 10.1016/j.ccr.2014.02.010.

14. Emperle, M., Dukatz, M., Kunert, S., Holzer, K., Rajavelu, A., et al. (2018) The DNMT3A R882H mutation does not cause dominant negative effects in purified mixed DNMT3A/R882H complexes, Sci. Rep., 8, 13242-13251, doi: 10.1038/s41598-018-31635-8.

15. Emperle, M., Rajavelu, A., Kunert, S., Arimondo, P. B., Reinhardt, R., et al. (2018) The DNMT3A R882H mutant displays altered flanking sequence preferences, Nucleic Acids Res., 46, 3130-3139, doi: 10.1093/nar/gky168.

16. Nguyen, T. V., Yao, S., Wang, Y., Rolfe, A., Selvaraj, A., et al. (2019) The R882H DNMT3A hotspot mutation stabilizes the formation of large DNMT3A oligomers with low DNA methyltransferase activity, J. Biol. Chem., 294, 16966-16977, doi: 10.1074/jbc.RA119.010126.

17. Anteneh, H., Fang, J., and Song, J. (2020) Structural basis for impairment of DNA methylation by the DNMT3A R882H mutation, Nat. Commun., 11, 2294-2306, doi: 10.1038/s41467-020-16213-9.

18. Chen, T., and Li, E. (2004) Structure and function of eukaryotic DNA methyltransferases, Curr. Top. Dev. Biol., 60, 55-89, doi: 10.1016/S0070-2153(04)60003-2.

19. Cheng, X., and Blumenthal, R. M. (2008) Mammalian DNA methyltransferases: a structural perspective, Structure, 16, 341-350, doi: 10.1016/j.str.2008.01.004.

20. Chédin, F. (2011) The DNMT3 family of mammalian de novo DNA methyltransferases, Prog. Mol. Biol. Transl. Sci., 101, 255-285, doi: 10.1016/B978-0-12-387685-0.00007-X.

21. Gowher, H., and Jeltsch, A. (2018) Mammalian DNA methyltransferases: new discoveries and open questions, Biochem. Soc. Trans., 46, 1191-1202, doi: 10.1042/BST20170574.

22. Ravichandran, M., Jurkowska, R. Z., and Jurkowski, T. P. (2018) Target specificity of mammalian DNA methylation and demethylation machinery, Org. Biomol. Chem., 16, 1419-1435, doi: 10.1039/c7ob02574b.

23. Posfai, J., Bhagwat, A. S., Posfai, G., and Roberts, R. J. (1989) Predictive motifs derived from cytosine methyltransferases, Nucleic Acids Res., 17, 2421-2435, doi: 10.1093/nar/17.7.2421.

24. Gowher, H., Liebert, K., Hermann, A., Xu, G., and Jeltsch, A. (2005) Mechanism of stimulation of catalytic activity of Dnmt3A and Dnmt3B DNA-(cytosineC5)-methyltransferases by Dnmt3L, J. Biol. Chem., 280, 13341-13348, doi: 10.1074/jbc.M413412200.

25. Lin, N., Fu, W., Zhao, Ch., Li, B., Yan, X., and Li, Y. (2017) Biologico-clinical significance of DNMT3A variants expression in acute myeloid leukemia, Biochem. Biophys. Res. Commun., 494, 270-277, doi: 10.1016/j.bbrc.2017.10.041.

26. Klimasauskas, S., Kumar, S., Roberts, R. J., and Cheng, X. (1994) HhaI methyltransferase flips its target base out of the DNA helix, Cell, 76, 357-369, doi: 10.1016/0092-8674(94)90342-5.

27. Gromova, E. S., and Khoroshaev, A. V. (2003) Prokaryotic DNA methyltransferases: structure and mechanism of interaction with DNA, Mol. Biol, 37, 260-272, doi: 10.1023/A:1023301923025.

28. Jia, D., Jurkowska, R. Z., Zhang, X., Jeltsch, A., and Cheng, X. (2007) Structure of Dnmt3a bound to Dnmt3L suggests a model for de novo DNA methylation, Nature, 449, 248-251, doi: 10.1038/nature06146.

29. Zhang, Z. M., Lu, R., Wang, P., Yu, Y., Chen, D., et al. (2018) Structural basis for DNMT3A-mediated de novo DNA methylation, Nature, 554, 387-391, doi: 10.1038/nature25477.

30. Holz-Schietinger, C., Matje, D. M., Harrison, M. F., and Reich, N. O. (2011) Oligomerization of DNMT3A controls the mechanism of de novo DNA methylation, J. Biol. Chem., 286, 41479-41488, doi: 10.1074/jbc.M111.284687.

31. Gros, C., Fahy, J., Halby, L., Dufau, I., Erdmann, A., et al. (2012) DNA methylation inhibitors in cancer: recent and future approaches, Biochimie, 94, 2280-2296, doi: 10.1016/j.biochi.2012.07.025.

32. Heuser, M., Yun, H., and Thol, F. (2017) Epigenetics in myelodysplastic syndromes, Semin. Cancer Biol., 51, 170-179, doi: 10.1016/j.semcancer.2017.07.009.

33. Figueroa, M. E., Lugthart, S., Li, Y., Erpelinck-Verschueren, C., Deng, X., et al. (2010) DNA methylation signatures identify biologically distinct subtypes in acute myeloid leukemia, Cancer Cell, 17, 13-27, doi: 10.1016/j.ccr.2009.11.020.

34. Yan, X. J., Xu, J., Gu, Z. H., Pan, C. M., Lu, G., et al. (2011) Exome sequencing identifies somatic mutations of DNA methyltransferase gene DNMT3A in acute monocytic leukemia, Nat. Genet., 43, 309-315, doi: 10.1038/ng.788.

35. Ponciano-Gómez, A., Martínez-Tovar, A., Vela-Ojeda, J., Olarte-Carrillo, I., Centeno-Cruz, F., and Garrido, E. (2017) Mutations in TET2 and DNMT3A genes are associated with changes in global and gene-specific methylation in acute myeloid leukemia, Tumour Biol., 39, 1-12, doi: 10.1177/1010428317732181.

36. Jin, B., and Robertson, K. D. (2013) DNA methyltransferases, DNA damage repair, and cancer, in Epigenetic Alterations in Oncogenesis. Advances in Experimental Medicine and Biology (Karpf, A., eds.) Vol. 754, Springer, New York, NY, doi: 10.1007/978-1-4419-9967-2_1.

37. Yang, L., Rau, R., and Goodell, M. A. (2015) DNMT3A in haematological malignancies, Nat. Rev. Cancer, 15, 152-165, doi: 10.1038/nrc3895.

38. Belle, R., Kawamura, A., and Arimondo, P. (2019) Chemical compounds targeting DNA methylation and hydroxymethylation, in Chemical epigenetics, Springer Nature, Cham, pp. 255-286.

39. Spencer, D. H., Russler-Germain, D. A., Ketkar, S., Helton, N. M., Lamprecht, T. L., et al. (2017) CpG island hypermethylation mediated by DNMT3A is a consequence of AML progression, Cell, 168, 1-16, doi: 10.1016/j.cell.2017.01.021.

40. He, D., Wang, X., Zhang, Y., Zhao, J., Han, R., and Dong, Y. (2019) DNMT3A/3B overexpression might be correlated with poor patient survival, hypermethylation and low expression of ESR1/PGR in endometrioid carcinoma: an analysis of The Cancer Genome Atlas, Chin. Med. J. (Engl.), 132, 161-170, doi: 10.1097/CM9.0000000000000054.

41. Kataoka, I., Funata, S., Nagahama, K., Isogaya, K., Takeuchi, H., et al. (2020) DNMT3A overexpression is associated with aggressive behavior and enteroblastic differentiation of gastric adenocarcinoma, Ann. Diagn Pathol., 44, 151456-151462, doi: 10.1016/j.anndiagpath.2019.151456.

42. Esteller, M. (2008) Epigenetics in cancer, N. Engl. J. Med., 358, 1148-1159, doi: 10.1056/NEJMra072067.

43. Zhao, Z., Wu, Q., Cheng, J., Qiu, X., Zhang, J., and Fan, H. (2010) Depletion of DNMT3A suppressed cell proliferation and restored PTEN in hepatocellular carcinoma cell, J. Biomed. Biotechnol., 2010, 1-10, doi: 10.1155/2010/737535.

44. Butcher, D. T., and Rodenhiser, D. I. (2007) Epigenetic inactivation of BRCA1 is associated with aberrant expression of CTCF and DNA methyltransferase (DNMT3B) in some sporadic breast tumours, Eur. J. Cancer, 43, 210-219, doi: 10.1016/j.ejca.2006.09.002.

45. Norvil, A. B., Saha, D., Dar, M. S., and Gowher, H. (2019) Effect of disease-associated germline mutations on structure function relationship of DNA methyltransferases, Genes, 10, 369-385, doi: 10.3390/genes10050369.

46. Khrabrova, D. A., Loiko, A. G., Tolkacheva, A. A., Cherepanova, N. A., Zvereva, M. I., et al. (2020) Functional analysis of DNMT3A DNA methyltransferase mutations reported in patients with acute myeloid leukemia, Biomolecules, 10, 8-25, doi: 10.3390/biom10010008.

47. Sandoval, J. E., Huang, Y. H., Muise, A., Goodell, M. A., and Reich, N. O. (2019) Mutations in the DNMT3A DNA methyltransferase in AML patients cause both loss and gain of function and differential regulation by protein partners, J. Biol. Chem., 294, 4898-4910, doi: 10.1074/jbc.RA118.006795.

48. Holz-Schietinger, C., Doug, M., Matje, S., and Reich, N. O. (2012) Mutations in DNA methyltransferase (DNMT3A) observed in acute myeloid leukemia patients disrupt processive methylation, J. Bio. Chem., 287, 30941-30951, doi: 10.1074/jbc.M112.366625.

49. Mayle, A., Yang, L., Rodriguez, B., Zhou, T., Chang, E., et al. (2015) Dnmt3a loss predisposes murine hematopoietic stem cells to malignant transformation, Blood, 125, 629-638, doi: 10.1182/blood-2014-08-594648.

50. Eckstein, O. S., Wang, L., Punia, J. N., Kornblau, S. M., Andreeff, M., et al. (2016) Mixed-phenotype acute leukemia (MPAL) exhibits frequent mutations in DNMT3A and activated signaling genes, Exp. Hematol., 44, 740-744, doi: 10.1016/j.exphem.2016.05.003.

51. Cole, C. B., Verdoni, A. M., Ketkar, S., Leight, E. R., Russler-Germain, D. A., et al. (2016) PML-RARA requires DNA methyltransferase 3A to initiate acute promyelocytic leukemia, J. Clin. Invest., 126, 85-98, doi: 10.1172/JCI82897.

52. Cole, C. B., Russler-Germain, D. A., Ketkar, S., Verdoni, A. M., Smith, A. M., et al. (2017) Haploinsufficiency for DNA methyltransferase 3A predisposes hematopoietic cells to myeloid malignancies, J. Clin. Invest., 127, 3657-3674, doi: 10.1172/JCI93041.

53. Brunetti, L., Gundry, M. C., and Goodell, M. A. (2017) DNMT3A in leukemia, Cold Spring Harb. Perspect. Med., 7, 1-18, doi: 10.1101/cshperspect.a030320.

54. Kirsanova, O. V., Cherepanova, N. A., and Gromova, E. S. (2009) Inhibition of C5-cytosine-DNA-methyltransferases, Biochemistry (Moscow), 74, 1175-1186, doi: 10.1134/s0006297909110017.

55. Yu, J., Xie, T., Wang, Z., Wang, X., Zeng, S., Kang, Y., and Hou, T. (2019) DNA methyltransferases: emerging targets for the discovery of inhibitors as potent anticancer drugs, Drug Discov. Today, 24, 2323-2331, doi: 10.1016/j.drudis.2019.08.006.

56. Daher-Reyes, G. S., Merchan, B. M., and Yee, K. (2019) Guadecitabine (SGI-110): an investigational drug for the treatment of myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia, Expert Opin. Investing. Drugs, 28, 835-849, doi: 10.1080/13543784.2019.1667331.

57. Traina, F., Visconte, V., Elson, P., Tabarroki, A., Jankowska, A. M., et al. (2014) Impact of molecular mutations on treatment response to DNMT inhibitors in myelodysplasia and related neoplasms, Leukemia, 28, 78-87, doi: 10.1038/leu.2013.269.

58. Klco, J. M., Spencer, D. H., Lamprecht, T. L., Sarkaria, S. M., Wylie, T., et al. (2013) Genomic impact of transient low-dose decitabine treatment on primary AML cell, Blood, 121, 1633-1643, doi: 10.1182/blood-2012-09-459313.