БИОХИМИЯ, 2021, том 86, вып. 2, с. 259–273

УДК 576.52, 576.54

Уровни белков CRABP1 и CRABP2 не коррелируют с чувствительностью клеток рака молочной железы к ретиноевой кислоте, но коррелируют между собой, причем CRABP2 является регулятором продукции CRABP1*

© 2021 А.Д. Еникеев, А.В. Комельков **komelkov@gmail.com, М.Е. Аксельрод, С.А. Галецкий, С.А. Кузьмичев, Е.М. Чевкина

ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, 115478 Москва, Россия

Поступила в редакцию 17.08.2020
После доработки 30.09.2020
Принята к публикации 30.09.2020

DOI: 10.31857/S032097252102010X

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ретиноевая кислота, ATRA, CRABP1, CRABP2, пролиферация, регуляция экспрессии.

Аннотация

Белки, связывающие ретиноевую кислоту (РК), CRABP1 и CRABP2 являются молекулярными шаперонами, обеспечивающими реализацию внутриклеточной активности РК, важнейшего стимулятора клеточной дифференцировки, обладающего опухоль-супрессорной активностью. Одной из основных функций CRABP2 является доставка и передача ретиноевой кислоты ядерным рецепторам RAR/RXR, что приводит к активации транскрипции широкого спектра ретиноид-респонсивных генов. Функции CRABP1 менее изучены, но связаны, по-видимому, с удержанием ретиноевой кислоты в цитоплазме и ограничением ее активности в отношении регуляции транскрипции генов, что предполагает участие данного белка в формировании РК-резистентности. Также малопонятны и механизмы, регулирующие активность CRABP1. Впервые проведенное в данной работе сравнение уровней CRABP1 в линиях опухолевых клеток различного происхождения показало отсутствие этого белка в клетках опухолей, считающихся РК-резистентными, и его выраженную продукцию в РК-чувствительных клетках. Вместе с тем анализ, проведенный на панели клеточных линий рака молочной железы с различным уровнем РК-чувствительности, показал отсутствие корреляции продукции белка CRABP1 с чувствительностью клеток к ретиноевой кислоте. При этом впервые обнаружена корреляция продукции белков CRABP1 и CRABP2 во всех исследованных типах клеток, вне зависимости от их происхождения и РК-чувствительности/резистентности. Более того, впервые показано, что нокдаун гена CRABP2 приводит к подавлению продукции белка CRABP1 как в РК-чувствительных, так и в РК-резистентных клетках. Обнаруженная нами CRABP2-зависимая регуляция уровня CRABP1 является новым механизмом внутриклеточной ретиноевой сигнальной системы.

Текст статьи

Пожалуйста, введите код, чтобы получить PDF файл с полным текстом статьи:

captcha

Сноски

* Первоначально английский вариант рукописи опубликован на сайте «Biochemistry» (Moscow) http://protein.bio.msu.ru/biokhimiya в рубрике «Papers in Press», BM20-267, 25.01.2021.

** Адресат для корреспонденции.

Финансирование

Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант № 19-015-00027А).

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Соблюдение этических норм

Настоящая статья не содержит описания каких-либо исследований с участием людей или животных в качестве объектов.

Список литературы

1. Connolly, R. M., Nguyen, N. K., and Sukumar, S. (2013) Molecular pathways: current role and future directions of the retinoic acid pathway in cancer prevention and treatment, Clin. Cancer Res., 19, 1651-1959, doi: 10.1158/1078-0432.CCR-12-3175.

2. Schenk, T., Stengel, S., and Zelent, A. (2014) Unlocking the potential of retinoic acid in anticancer therapy, Br. J. Cancer, 111, 2039-2045, doi: 10.1038/bjc.2014.412.

3. Chevkina, E. M., and Favorskaya, I. A. (2015) CRABP proteins – relatives or namesakers? [in Russian], Uspekhi Mol. Onkol., 2, 6-16, doi: 10.17650/2313-805X.2015.2.2.6-16.

4. Tchevkina, E. M. (2017) Retinoic acid binding proteins and cancer: similarity or polarity? Cancer Ther. Oncol. Int. J., 8, 555733, doi: 10.19080/ctoij.2017.08.555733.

5. Sussman, F., and De Lera, A. R. (2005) Ligand recognition by RAR and RXR receptors: binding and selectivity, J. Med. Chem., 48, 6212-6219, doi: 10.1021/jm050285w.

6. Schug, T. T., Berry, D. C., Shaw, N. S., Travis, S. N., and Noy, N. (2007) Opposing effects of retinoic acid on cell growth result from alternate activation of two different nuclear receptors, Cell, 129, 723-733, doi: 10.1016/j.cell.2007.02.050.

7. Schug, T. T., Berry, D. C., Toshkov, I. A., Cheng, L., Nikitin, A. Y., and Noy, N. (2008) Overcoming retinoic acid-resistance of mammary carcinomas by diverting retinoic acid from PPARβ/δ to RAR, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 105, 7546-7551, doi: 10.1073/pnas.0709981105.

8. Liu, R. Z., Graham, K., Glubrecht, D. D., Germain, D. R., Mackey, J. R., and Godbout, R. (2011) Association of FABP5 expression with poor survival in triple-negative breast cancer: implication for retinoic acid therapy, Am. J. Pathol., 178, 997-1008, doi: 10.1016/j.ajpath.2010.11.075.

9. Vreeland, A. C., Levi, L., Zhang, W., Berry, D. C., and Noy, N. (2014) Cellular retinoic acid-binding protein 2 inhibits tumor growth by two distinct mechanisms, J. Biol. Chem., 289, 34065-34073, doi: 10.1074/jbc.M114.604041.

10. Vreeland, A. C., Yu, S., Levi, L., de Barros Rossetto, D., and Noy, N. (2014) Transcript stabilization by the RNA-binding protein HuR is regulated by cellular retinoic acid-binding protein 2, Mol. Cell. Biol., 34, 2135-2146, doi: 10.1128/mcb.00281-14.

11. Mallikarjuna, K., Sundaram, C. S., Sharma, Y., Deepa, P. R., Khetan, V., et al. (2010) Comparative proteomic analysis of differentially expressed proteins in primary retinoblastoma tumors, Proteom. Clin. Appl., 4, 449-463, doi: 10.1002/prca.200900069.

12. Liu, R. Z., Li, S., Garcia, E., Glubrecht, D. D., Yin Poon, H., et al. (2016) Association between cytoplasmic CRABP2, altered retinoic acid signaling, and poor prognosis in glioblastoma, Glia, 64, 963-976, doi: 10.1002/glia.22976.

13. Dong, D., Ruuska, S. E., Levinthal, D. J., and Noy, N. (1999) Distinct roles for cellular retinoic acid-binding proteins I and II in regulating signaling by retinoic acid, J. Biol. Chem., 274, 23695-23698, doi: 10.1074/jbc.274.34.23695.

14. Blaese, M. A., Santo-Hoeltje, L., and Rodemann, H. P. (2003) CRABP I expression and the mediation of the sensitivity of human tumour cells to retinoic acid and irradiation, Int. J. Radiat. Biol., 79, 981-991, doi: 10.1080/09553000310001632949.

15. Liu, R. Z., Garcia, E., Glubrecht, D. D., Poon, H. Y., Mackey, J. R., and Godbout, R. (2015) CRABP1 is associated with a poor prognosis in breast cancer: adding to the complexity of breast cancer cell response to retinoic acid, Mol. Cancer, 14, 129, doi: 10.1186/s12943-015-0380-7.

16. Fiorella, P. D., and Napoli, J. L. (1991) Expression of cellular retinoic acid binding protein (CRABP) in Escherichia coli. Characterization and evidence that holo-CRABP is a substrate in retinoic acid metabolism, J. Biol. Chem., 266, 16572-16579.

17. Boylan, J. F., and Gudas, L. J. (1992) The level of CRABP-I expression influences the amounts and types of all-trans-retinoic acid metabolites in F9 teratocarcinoma stem cells, J. Biol. Chem., 267, 21486-21491.

18. Won, J. Y., Nam, E. C., Yoo, S. J., Kwon, H. J., Um, S. J., et al. (2004) The effect of cellular retinoic acid binding protein-I expression on the CYP26-mediated catabolism of all-trans retinoic acid and cell proliferation in head and neck squamous cell carcinoma, Metab. Clin. Exp., 53, 1007-1012, doi: 10.1016/j.metabol.2003.12.015.

19. Delektorskaya, V. V., Komel’kov, A. V., Zborovskaya, I. B., Enikeev, A. D., Safronova, V. M., and Chevkina, E. M. (2017) Nuclear localization of cellular retinoic acid-binding protein 1 (Crabp1) is associated with malignancy level in lung neuroendocrine tumors [in Russian], Voprosy Onkologii, 63, 886-893.

20. Gaub, M. P., Lutz, Y., Ghyselinck, N. B., Scheuer, I., Pfister, V., et al. (1998) Nuclear detection of cellular retinoic acid binding proteins I and II with new antibodies, J. Histochem. Cytochem., 46, 1103-1111, doi: 10.1177/002215549804601002.

21. Favorskaya, I., Kainov, Y., Chemeris, G., Komelkov, A., Zborovskaya, I., and Tchevkina, E. (2014) Expression and clinical significance of CRABP1 and CRABP2 in non-small cell lung cancer, Tumor Biol., 35, 10295-10300, doi: 10.1007/s13277-014-2348-4.

22. Kainov, Y., Favorskaya, I., Delektorskaya, V., Chemeris, G., Komelkov, A., et al. (2014) CRABP1 provides high malignancy of transformed mesenchymal cells and contributes to the pathogenesis of mesenchymal and neuroendocrine tumors, Cell Cycle, 13, 1530-1539, doi: 10.4161/cc.28475.

23. Rossetti, S., and Sacchi, N. (2019) 3D mammary epithelial cell models: a goldmine of dcis biomarkers and morphogenetic mechanisms, Cancers, 11, 130, doi: 10.3390/cancers11020130.

24. Garattini, E., Bolis, M., Garattini, S. K., Fratelli, M., Centritto, F., et al. (2014) Retinoids and breast cancer: from basic studies to the clinic and back again, Cancer Treat. Rev., 40, 739-749, doi: 10.1016/j.ctrv.2014.01.001.

25. Coyle, K. M., Dean, C. A., Thomas, M. L., Vidovic, D., Giacomantonio, C. A., et al. (2018) DNA methylation predicts the response of triple-negative breast cancers to all-trans retinoic acid, Cancers, 10, 397, doi: 10.3390/cancers10110397.

26. Centritto, F., Paroni, G., Bolis, M., Garattini, S. K., Kurosaki, M., et al. (2015) Cellular and molecular determinants of all-trans retinoic acid sensitivity in breast cancer: luminal phenotype and RARα expression, EMBO Mol. Med., 7, 950-972, doi: 10.15252/emmm.201404670.

27. Bolis, M., Garattini, E., Paroni, G., Zanetti, A., Kurosaki, M., et al. (2017) Network-guided modeling allows tumor-type independent prediction of sensitivity to all-trans-retinoic acid, Ann. Oncology, 28, 611-621, doi: 10.1093/annonc/mdw660.

28. Coyle, K. M., Sultan, M., Thomas, M. L., Vaghar-Kashani, A., and Marcato, P. (2013) Retinoid signaling in cancer and its promise for therapy, J. Carcinogen. Mutagen., doi: 10.4172/2157-2518.s7-006.

29. Miyake, T., Ueda, Y., Matsuzaki, S., Miyatake, T., Yoshino, K., et al. (2011) CRABP1-reduced expression is associated with poorer prognosis in serous and clear cell ovarian adenocarcinoma, J. Cancer Res. Clin. Oncol., 137, 715-722, doi: 10.1007/s00432-010-0930-8.

30. Tanaka, K., Imoto, I., Inoue, J., Kozaki, K., Tsuda, H., et al. (2007) Frequent methylation-associated silencing of a candidate tumor-suppressor, CRABP1, in esophageal squamous-cell carcinoma, Oncogene, 26, 6456-6468, doi: 10.1038/sj.onc.1210459.

31. Lind, G. E., Kleivi, K., Meling, G. I., Teixeira, M. R., Thiis-Evensen, E., et al. (2006) ADAMTS1, CRABP1, and NR3C1 identified as epigenetically deregulated genes in colorectal tumorigenesis, Cell. Oncol., 28, 259-272, doi: 10.1155/2006/949506.

32. Wu, Q., Lothe, R. A., Ahlquist, T., Silins, I., Tropé, C. G., et al. (2007) DNA methylation profiling of ovarian carcinomas and their in vitro models identifies HOXA9, HOXB5, SCGB3A1, and CRABP1 as novel targets, Mol. Cancer, 6, 42, doi: 10.1186/1476-4598-6-45.

33. Wang, F., Yang, Y., Fu, Z., Xu, N., Chen, F., et al. (2014) Differential DNA methylation status between breast carcinomatous and normal tissues, Biomed. Pharmacother., 68, 699-707, doi: 10.1016/j.biopha.2014.07.014.

34. Stroganova, A. M., Chemeris, G. Yu., Chevkina, E. M., Senderovich, A., Karseladze, A. I. (2016) CRABP protein 1 and its role in the process of differentiation neuroblastoma, Vestnik RONTs im. N. N. Blokhina, 27, 157-163.

35. Bertucci, F., Houlgatte, R., Benziane, A., Granjeaud, S., Adélaïde, J., et al. (2000) Gene expression profiling of primary breast carcinomas using arrays of candidate genes, Hum. Mol. Genet., 9, 2981-2991, doi: 10.1093/hmg/9.20.2981.

36. Tsibris, J. C. M., Segars, J., Coppola, D., Mane, S., Wilbanks, G. D., et al. (2002) Insights from gene arrays on the development and growth regulation of uterine leiomyomata, Fertil. Steril., 78, 114-121, doi: 10.1016/S0015-0282(02)03191-6.

37. Fontana, J. A. (1992) Responses to retinoic acid of tamoxifen-sensitive and -resistant sublines of human breast cancer cell line MCF-7, Cancer Res., 52, 6164-6167.

38. Fontana, J. A. (1987) Interaction of retinoids and tamoxifen on the inhibition of human mammary carcinoma cell proliferation, Pathobiology, 55, 136-144, doi: 10.1159/000163409.

39. Van der Leede, B. J. M., Folkers, G. E., van den Brink, C. E., van der Saag, P. T., and van der Burg, B. (1995) Retinoic acid receptor α1 isoform is induced by estradiol and confers retinoic acid sensitivity in human breast cancer cells, Mol. Cell. Endocrinol., 109, 77-86, doi: 10.1016/0303-7207(95)03487-R.

40. Chlapek, P., Slavikova, V., Mazanek, P., Sterba, J., and Veselska, R. (2018) Why differentiation therapy sometimes fails: Molecular mechanisms of resistance to retinoids, Int. J. Mol. Sci., 19, 132, doi: 10.3390/ijms19010132.

41. Tari, A. M., Lim, S. J., Hung, M. C., Esteva, F. J., and Lopez-Berestein, G. (2002) Her2/neu induces all-trans retinoic acid (ATRA) resistance in breast cancer cells, Oncogene, 21, 5224-5232, doi: 10.1038/sj.onc.1205660.

42. Wang, J., Guo, Y., Chu, H., Guan, Y., Bi, J., and Wang, B. (2013) Multiple functions of the RNA-binding protein HuR in cancer progression, treatment responses and prognosis, Int. J. Mol. Sci., 14, 10015-10041, doi: 10.3390/ijms140510015.

43. Gupta, A., Williams, B. R. G., Hanash, S. M., and Rawwas, J. (2006) Cellular retinoic acid-binding protein II is a direct transcriptional target of MycN in neuroblastoma, Cancer Res., 66, 8100-8108, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-05-4519.

44. Babuke, T., Ruonala, M., Meister, M., Amaddii, M., Genzler, C., Esposito, A., and Tikkanen, R. (2009) Hetero-oligomerization of reggie-1/flotillin-2 and reggie-2/flotillin-1 is required for their endocytosis, Cell. Signal., 21, 1287-1297, doi: 10.1016/j.cellsig.2009.03.012.

45. Frick, M., Bright, N. A., Riento, K., Bray, A., Merrified, C., and Nichols, B. J. (2007) Coassembly of flotillins induces formation of membrane microdomains, membrane curvature, and vesicle budding, Curr. Biol., 17, 1151-1156, doi: 10.1016/j.cub.2007.05.078.

46. Solis, G. P., Hoegg, M., Munderloh, C., Schrock, Y., Malaga-Trillo, E., Rivera-Milla, E., and Stuermer, C. A. O. (2007) Reggie/flotillin proteins are organized into stable tetramers in membrane microdomains, Biochem. J., 403, 313-322, doi: 10.1042/BJ20061686.