БИОХИМИЯ, 2021, том 86, вып. 2, с. 248–258
УДК 571.27
Гуморальное воздействие B-клеточной опухоли на мультипотентные мезенхимные стромальные клетки костного мозга*
1 Национальный медицинский исследовательский центр гематологии Минздрава России, 125167 Москва, Россия
2 Федеральный научно-клинический центр физико-химической медицины ФМБА России, 119435 Москва, Россия
3 Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН, 117997 Москва, Россия
4 Московский физико-технический институт (национальный исследовательский университет), 141700 Долгопрудный, Московская обл., Россия
5 Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова, биологический факультет, 119234 Москва, Россия
Поступила в редакцию 30.07.2020
После доработки 14.09.2020
Принята к публикации 14.09.2020
DOI: 10.31857/S0320972521020093
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ДВККЛ, МСК, цитокины и хемокины, секреция.
Аннотация
У больных диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомой (ДВККЛ) без вовлечения костного мозга изменены свойства костномозговых мультипотентных мезенхимных стромальных клеток (МСК). Было предположено, что в плазме больных содержатся растворимые факторы, влияющие на свойства МСК и их активацию у пациентов. Проверка этой гипотезы стала целью данного исследования. Для анализа цитокинов и хемокинов в плазме был использован набор Bio-Plex Pro Human Cytokine Panel, экспрессию генов в МСК оценивали ПЦР в реальном времени. Сравнительный анализ концентрации цитокинов в плазме больных, до и через месяц после окончания лечения, и здоровых доноров выявил достоверные отличия в концентрации 14 из 27 изученных цитокинов. В плазме больных нарушены взаимосвязи между уровнями секретируемых цитокинов, т.е. происходит нарушение регуляции иммунного ответа. Некоторые связи восстанавливаются после окончания лечения. Культивирование МСК здоровых доноров в присутствии плазмы пациентов приводит к изменениям их свойств, подобным изменениям, наблюдаемым в МСК больных. Впервые показано, что у пациентов с ДВККЛ без вовлечения костного мозга предшественники стромального микроокружения – МСК – изменяются из-за гуморального эффекта опухоли и реакции организма на нее. Комплексный анализ выявил, что при достижении ремиссии у пациентов с ДВККЛ состав цитокинов плазмы частично нормализуется, но не достигает уровня здоровых доноров. Обнаружение нового аспекта влияния В-клеточной опухоли на организм может позволить выявить общие закономерности гуморального влияния различных опухолей на стромальные клетки костного мозга.
Текст статьи
Сноски
* Первоначально английский вариант рукописи опубликован на сайте «Biochemistry» (Moscow) http://protein.bio.msu.ru/ biokhimiya, в рубрике «Papers in Press», BM20-242, 21.01.2021.
** Адресат для корреспонденции.
Дополнительные материалы
Приложение к статье на английском языке опубликовано на сайте журнала «Biochemistry» (Moscow) (http://protein.bio.msu.ru/biokhimiya/) и на сайте издательства Springer (https://link.springer.com/journal/10541), том 86, вып. 2, 2021.
Финансирование
Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант № 17-04-00170).
Благодарности
Авторы благодарят О. Пшеничникову за продуктивное обсуждение материалов работы.
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Соблюдение этических норм
Настоящая статья не содержит описания каких-либо исследований, не одобренных этическим комитетом ФГБУ НМИЦ Гематологии Минздрава России. Все процедуры, выполненные в исследовании с участием людей, соответствуют этическим стандартам институционального и/или национального комитета по исследовательской этике и Хельсинкской декларации 1964 года и ее последующим изменениям или сопоставимым нормам этики. От каждого из включенных в исследование участников было получено информированное добровольное согласие.
Список литературы
1. Beltran, B. E., Quiñones, P., Morales, D., Malaga, J. M., Chavez, J. C., et al. (2018) Response and survival benefit with chemoimmunotherapy in Epstein–Barr virus-positive diffuse large B-cell lymphoma, Hematol. Oncol., 36, 93-97, doi: 10.1002/hon.2449.
2. Swerdlow, S. H., World Health Organization, International Agency for Research on Cancer (2017) in WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues (Swerdlow, S. H., Campo, E., Harris, N. L., Jaffe, E. S., Pileri, S. A., Stein, H., and Thiele, J., eds) Vol. 2, Revised 4th Edn., International Agency for Research on Cancer, Lyon.
3. Fastova, E. A., Magomedova, A. U., Petinati, N. A., Sats, N. V., Kapranov, N. M., Davydova, Yu. O., Drize, N. I., Kravchenko, S. K., and Savchenko, V. G. (2019) Bone marrow multipotent mesenchymal stromal cells in patients with diffuse large B-cell lymphoma, Bull. Exp. Biol. Med., 167, 150-153, doi: 10.1007/s10517-019-04480-6.
4. Chen, Q., Yuan, Y., and Chen, T. (2014) Morphology, differentiation and adhesion molecule expression changes of bone marrow mesenchymal stem cells from acute myeloid leukemia patients, Mol. Med. Rep., 9, 293-298, doi: 10.3892/mmr.2013.1789.
5. Shipounova, I. N., Petrova, T. V, Svinareva, D. A., Momotuk, K. S., Mikhailova, E. A., and Drize, N. I. (2009) Alterations in hematopoietic microenvironment in patients with aplastic anemia, Clin. Transl. Sci., 2, 67-74, doi: 10.1111/j.1752-8062.2008.00074.x.
6. Kotyza, J. (2017) Chemokines in tumor proximal fluids, Biomed. Pap. Med. Fac. Univ. Palacky. Olomouc Czech Repub., 161, 41-49, doi: 10.5507/bp.2016.062.
7. Vilgelm, A. E., and Richmond, A. (2019) Chemokines modulate immune surveillance in tumorigenesis, metastasis, and response to immunotherapy, Front. Immunol., 10, 333, doi: 10.3389/fimmu.2019.00333.
8. Mantovani, A., Allavena, P., Sica, A., and Balkwill, F. (2008) Cancer-related inflammation, Nature, 454, 436-444, doi: 10.1038/nature07205.
9. Okrój, M., Potempa, J. (2019) Complement activation as a helping hand for inflammophilic pathogens and cancer, Front. Immunol., 9, 3125, doi: 10.3389/fimmu.2018.03125.
10. Lund, F. E. (2008) Cytokine-producing B lymphocytes-key regulators of immunity, Curr. Opin. Immunol., 20, 332-338, doi: 10.1016/j.coi.2008.03.003.
11. Munir, H., Ward, L. S. C., and McGettrick, H. M. (2018) Mesenchymal stem cells as endogenous regulators of inflammation, Adv. Exp. Med. Biol., 1060, 73-98, doi: 10.1007/978-3-319-78127-3_5.
12. Schmittgen, T. D., and Livak, K. J. (2008) Analyzing real-time PCR data by the comparative CT method, Nat. Protoc., 3, 1101-1108, doi: 10.1038/nprot.2008.73.
13. Metcalf, D. (2008) Hematopoietic cytokines, Blood, 111, 485-491, doi: 10.1182/blood-2007-03-079681.
14. Metcalf, D., Willson, T. A., Hilton, D. J., Di Rago, L., and Mifsud, S. (1995) Production of hematopoietic regulatory factors in cultures of adult and fetal mouse organs: measurement by specific bioassays, Leukemia, 9, 1556-1564.
15. Lyman, G. H., and Dale, D. C. (2010) Introduction to the Hematopoietic Growth Factors, Springer, Boston, MA, pp. 3-10.
16. Lenert, P., Brummel, R., Field, E. H., and Ashman, R. F. (2005) TLR-9 activation of marginal zone B cells in lupus mice regulates immunity through increased IL-10 production, J. Clin. Immunol., 25, 29-40, doi: 10.1007/s10875-005-0355-6.
17. Ma, N., Zhang, Y., Liu, Q., Wang, Z., Liu, X., et al. (2017) B cell activating factor (BAFF) selects IL-10-B cells over IL-10+B cells during inflammatory responses, Mol. Immunol., 85, 18-26, doi: 10.1016/j.molimm.2017.02.002.
18. Li, L., Zhang, J., Chen, J., Xu-Monette, Z. Y., Miao, Y., et al. (2018) B-cell receptor-mediated NFATc1 activation induces IL-10/STAT3/PD-L1 signaling in diffuse large B-cell lymphoma, Blood, 132, 1805-1817, doi: 10.1182/blood-2018-03-841015.
19. Portnow, J., Badie, B., Liu, X., Frankel, P., Mi, S., Chen, M., and Synold, T. W. (2014) A pilot microdialysis study in brain tumor patients to assess changes in intracerebral cytokine levels after craniotomy and in response to treatment with a targeted anti-cancer agent, J. Neurooncol., 118, 169-177, doi: 10.1007/s11060-014-1415-4.
20. Cheng, H., Sun, G., and Cheng, T. (2018) Hematopoiesis and microenvironment in hematological malignancies, Cell Regen., 7, 22-26, doi: 10.1016/j.cr.2018.08.002.
21. Zhong, W., Zhu, Z., Xu, X., Zhang, H., Xiong, H., et al. (2019) Human bone marrow-derived mesenchymal stem cells promote the growth and drug-resistance of diffuse large B-cell lymphoma by secreting IL-6 and elevating IL-17A levels, J. Exp. Clin. Cancer Res., 38, 73, doi: 10.1186/s13046-019-1081-7.
22. Petinati, N. A., Sats, N., Drize, N. J., Malyants, I., Shender, V., Grigorieva, T., Arapidi, G., Lagarkova, M., Fastova, E. A., Magomedova, A., Kravchenko, S., and Savchenko, V. (2019) Alterations in secretome and transcriptome of bone marrow derived MSCs in patients with diffuse large B-cell lymphoma without bone marrow involvement, Blood, 134, 1514-1514, doi: 10.1182/blood-2019-122431.