БИОХИМИЯ, 2020, том 85, вып. 12, с. 1928–1938

УДК 577.24

Аутофагия как мишень ретинопротекторного действия митохондриального антиоксиданта SkQ1

© 2020 Д.В. Телегина 1, О.С. Кожевникова 1, А.Ж. Фурсова 1, Н.Г. Колосова 1,2*

Институт цитологии и генетики СО РАН, 630090 Новосибирск, Россия; электронная почта: kolosova@bionet.nsc.ru

Новосибирский институт органической химии имени Н.Н. Ворожцова СО РАН, 630090 Новосибирск, Россия

Поступила в редакцию 06.07.2020
После доработки 28.08.2020
Принята к публикации 11.09.2020

DOI: 10.31857/S0320972520120155

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: SkQ1, возрастная макулярная дегенерация, ретинальный пигментный эпителий,аутофагия, старение, крысы OXYS, p62.

Аннотация

Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) – комплексное нейродегенеративное заболевание, которое становится основной причиной снижения и потери зрения людьми пожилого возраста. В основе патогенеза сухой, наиболее распространенной формы ВМД (~80% случаев), лежат дегенеративные изменения ретинального пигментного эпителия (РПЭ), тесно связанные с нарушением аутофагии с возрастом. Воздействия, направленные на их восстановление, рассматриваются как перспективная мишень для терапии этого неизлечимого заболевания. Цель настоящего исследования – оценка связи ранее выявленных ретинопротекторных эффектов митохондриального антиоксиданта пластохинонил-децил-трифенилфосфония (SkQ1) с его влиянием на процессы аутофагии. Работа выполнена на преждевременно стареющих крысах OXYS (контроль – крысы Вистар), у которых развивается ретинопатия, аналогичная ВМД у людей. Прием SkQ1 в период активной прогрессии заболевания (250 нмоль/кг массы тела с возраста 12 до 18 месяцев) полностью предотвратил прогрессию клинических проявлений ретинопатии у крыс OXYS, подавил атрофические изменения клеток РПЭ и активировал процесс аутофагии в сетчатке, на что указывает существенное снижение уровня мультифункционального адаптерного белка p62/Sqstm1 и повышение уровня мРНК гена Beclin1. Полученные ранее и в настоящем исследовании результаты свидетельствуют о перспективности использования SkQ1 для профилактики и подавления прогрессии ВМД у людей.

Сноски

* Адресат для корреспонденции.

Финансирование

Исследования выполнены при финансовой поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации (грант 14.W03.31.0034).

Благодарности

Лазерная сканирующая микроскопия проведена на базе ЦКП микроскопического анализа ИЦиГ СО РАН.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Соблюдение этических норм

Все процедуры, выполненные в исследованиях с участием животных, соответствовали этическим стандартам учреждения, в котором проводили исследования, и утвержденным правовым актам РФ и международных организаций.

Список литературы

1. Wang, S., Wang, X., Cheng, Y., Ouyang, W., Sang, X., et al. (2019) Autophagy dysfunction, cellular senescence, and abnormal immune-inflammatory responses in AMD: from mechanisms to therapeutic potential, Oxid. Med. Cell Longev., 2019, 3632169, doi: 10.1155/2019/3632169.

2. Kaarniranta, K., Tokarz, P., Koskela, A., Paterno, J., and Blasiak, J. (2017) Autophagy regulates death of retinal pigment epithelium cells in age-related macular degeneration, Cell Biol. Toxicol., 33, 113-128, doi: 10.1007/s10565-016-9371-8.

3. Blasiak, J., Pawlowska, E., Szczepanska, J., and Kaarniranta, K. (2019) Interplay between autophagy and the ubiquitin-proteasome system and its role in the pathogenesis of age-related macular degeneration, Int. J. Mol. Sci., 20, 210, doi: 10.3390/ijms20010210.

4. Yun, H. R., Jo, Y. H., Kim, J., Shin, Y., Kim, S. S., and Choi, T. G. (2020) Roles of autophagy in oxidative stress, Int. J. Mol. Sci., 21, 3289, doi: 10.3390/ijms21093289.

5. García-Prat, L., Martínez-Vicente, M., Perdiguero, E., Ortet, L., Rodríguez-Ubreva, J., et al. (2016) Autophagy maintains stemness by preventing senescence, Nature, 529, 37-42, doi: 10.1038/nature16187.

6. Wohlgemuth, S. E., Calvani, R., and Marzetti, E. (2014) The interplay between autophagy and mitochondrial dysfunction in oxidative stress-induced cardiac aging and pathology, J. Mol. Cell Cardiol., 71, 62-70, doi: 10.1016/j.yjmcc.2014.03.007.

7. Hyttinen, J., Viiri, J., Kaarniranta, K., and Blasiak, J. (2018) Mitochondrial quality control in AMD: does mitophagy play a pivotal role? Cell. Mol. Life Sci., 75, 2991-3008, doi: 10.1007/s00018-018-2843-7.

8. Novikova, Y. P., Gancharova, O. S., Eichler, O. V., Philippov, P. P., and Grigoryan, E. N. (2014) Preventive and therapeutic effects of SkQ1-containing Visomitin eye drops against light-induced retinal degeneration, Biochemistry (Moscow), 79, 1101-1110, doi: 10.1134/S0006297914100113.

9. Saprunova, V. B., Lelekova, M. A., Kolosova, N. G., and Bakeeva, L. E. (2012) SkQ1 slows development of age-dependent destructive processes in retina and vascular layer of eyes of Wistar and OXYS rats, Biochemistry (Moscow), 77, 648-658, doi: 10.1134/S0006297912060120.

10. Neroev, V. V., Archipova, M. M., Bakeeva, L. E., Fursova, A., Grigorian, E. N., et al. (2008) Mitochondria-targeted plastoquinone derivatives as tools to interrupt execution of the aging program. 4. Age-related eye disease. SkQ1 returns vision to blind animals, Biochemistry (Moscow), 73, 1317-1328, doi: 10.1134/s0006297908120043.

11. Muraleva, N. A., Kozhevnikova, O. S., Zhdankina, A. A., Stefanova, N. A., Karamysheva, T. V., Fursova, A. Z., and Kolosova, N. G. (2014) The mitochondria-targeted antioxidant SkQ1 restores αB-crystallin expression and protects against AMD-like retinopathy in OXYS rats, Cell Cycle (Georgetown, Tex.), 13, 3499-3505, doi: 10.4161/15384101.2014.958393.

12. Muraleva, N. A., Kozhevnikova, O. S., Fursova, A. Z., and Kolosova, N. G. (2019) Suppression of AMD like pathology by mitochondria-targeted antioxidant SkQ1 is associated with a decrease in the accumulation of amyloid β and in mTOR activity, Antioxidants (Basel, Switzerland), 8, 177, doi: 10.3390/antiox8060177.

13. Markovets, A. M., Fursova, A. Z., and Kolosova, N. G. (2011) Therapeutic action of the mitochondria-targeted antioxidant SkQ1 on retinopathy in OXYS rats linked with improvement of VEGF and PEDF gene expression, PLoS One, 6, e21682, doi: 10.1371/journal.pone.0021682.

14. Markovets, A. M., Saprunova, V. B., Zhdankina, A. A., Fursova, A. Zh., Bakeeva, L. E., and Kolosova, N. G. (2011) Alterations of retinal pigment epithelium cause AMD-like retinopathy in senescence-accelerated OXYS rats, Aging Albany N.Y., 3, 44-54, doi: 10.18632/aging.100243.

15. Telegina, D. V., Kozhevnikova, O. S., Bayborodin, S. I., and Kolosova, N. G. (2017) Contributions of age-related alterations of the retinal pigment epithelium and of glia to the AMD-like pathology in OXYS rats, Sci. Rep., 7, 41533, doi: 10.1038/srep41533.

16. Kozhevnikova, O. S., Telegina, D. V., Devyatkin, V. A., and Kolosova, N. G. (2018) Involvement of the autophagic pathway in the progression of AMD-like retinopathy in senescence-accelerated OXYS rats, Biogerontology, 19, 223-235, doi: 10.1007/s10522-018-9751-y.

17. Telegina, D. V., Kolosova, N. G., and Kozhevnikova, O. S. (2019) Immunohistochemical localization of NGF, BDNF, and their receptors in a normal and AMD-like rat retina, BMC Med. Genomics, 12, 48, doi: 10.1186/s12920-019-0493-8.

18. Tyumentsev, M. A., Stefanova, N. A., Kiseleva, E. V., and Kolosova, N. G. (2018) Mitochondria with morphology characteristic for Alzheimer’s disease patients are found in the brain of OXYS rats, Biochemistry (Moscow), 83, 1083-1088, doi: 10.1134/S0006297918090109.

19. Kozhevnikova, O. S., Telegina, D. V., Tyumentsev, M. A., and Kolosova, N. G. (2019) Disruptions of autophagy in the rat retina with age during the development of age-related-macular-degeneration-like retinopathy, Int. J. Mol. Sci., 20, 4804, doi: 10.3390/ijms20194804.

20. Telegina, D. V., Suvorov, G. K., Kozhevnikova, O. S., and Kolosova, N. G. (2019) Mechanisms of neuronal death in the cerebral cortex during aging and development of Alzheimer’s disease-like pathology in rats, Int. J. Mol. Sci., 20, 5632, doi: 10.3390/ijms20225632.

21. Jankauskas, S. S., Pevzner, I. B., Andrianova, N. V., Zorova, L. D., Popkov, V. A., et al. (2017) The age-associated loss of ischemic preconditioning in the kidney is accompanied by mitochondrial dysfunction, increased protein acetylation and decreased autophagy, Sci. Rep., 7, 44430, doi: 10.1038/srep44430.

22. Pfaffl, M. W. (2001) A new mathematical model for relative quantification in real-time RT–PCR, Nucleic Acids Res., 29, 45-45, doi: 10.1093/nar/29.9.e45.

23. Andersen, C. L., Jensen, J. L., and Ørntoft, T. F. (2004) Normalization of real-time quantitative reverse transcription-PCR data: a model-based variance estimation approach to identify genes suited for normalization, applied to bladder and colon cancer data sets, Cancer Res., 64, 5245-5250, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-04-0496.

24. Strauss, O. (2005) The retinal pigment epithelium in visual function, Physiol. Rev., 85, 845-881, doi: 10.1152/physrev.00021.2004.

25. Tarau, I. S., Berlin, A., Curcio, C. A., and Ach, T. (2019) The cytoskeleton of the retinal pigment epithelium: from normal aging to age-related macular degeneration, Int. J. Mol. Sci., 20, 3578, doi: 10.3390/ijms20143578.

26. Kolosova, N. G., Kozhevnikova, O. S., Telegina, D. V., Fursova, A. Z., Stefanova, N. A., et al. (2018) p62/ SQSTM1 coding plasmid prevents age related macular degeneration in a rat model, Aging, 10, 2136-2147, doi: 10.18632/aging.101537.

27. Mizushima, N., Yoshimori, T., and Levine, B. (2010) Methods in mammalian autophagy research, Cell, 140, 313-326, doi: 10.1016/j.cell.2010.01.028.

28. Telegina, D. V., Kozhevnikova, O. S., and Kolosova, N. G. (2016) Molecular mechanisms of cell death in retina during development of age-related macular degeneration, Adv. Gerontol., 7, 17-24, doi: 10.1134/S2079057017010155.

29. Barbosa, M. C., Grosso, R. A., and Fader, C. M. (2019) Hallmarks of aging: an autophagic perspective, Front. Endocrinol., 9, 790, doi: 10.3389/fendo.2018.00790.

30. Qi, X., Mitter, S. K., Yan, Y., Busik, J. V., Grant, M. B., and Boulton, M. E. (2020) Diurnal rhythmicity of autophagy is impaired in the diabetic retina, Cells 9, 905, doi: 10.3390/cells9040905.

31. Seibenhener, M. L., Du, Y., Diaz-Meco, M. T., Moscat, J., Wooten, M. C., and Wooten, M. W. (2013) A role for sequestosome 1/p62 in mitochondrial dynamics, import and genome integrity, Biochim. Biophys. Acta, 1833, 452-459, doi: 10.1016/j.bbamcr.2012.11.004.

32. Kang, I., Chu, C. T., and Kaufman, B. A. (2018) The mitochondrial transcription factor TFAM in neurodegeneration: emerging evidence and mechanisms, FEBS Lett., 592, 793-811, doi: 10.1002/1873-3468.12989.

33. Picca, A., and Lezza, A. M. (2015) Regulation of mitochondrial biogenesis through TFAM-mitochondrial DNA interactions: useful insights from aging and calorie restriction studies, Mitochondrion, 25, 67-75, doi: 10.1016/j.mito.2015.10.001.

34. Loshchenova, P. S., Sinitsyna, O. I., Fedoseeva, L. A., Stefanova, N. A., and Kolosova, N. G. (2015) Influence of antioxidant SkQ1 on accumulation of mitochondrial DNA deletions in the hippocampus of senescence-accelerated OXYS rats, Biochemistry (Moscow), 80, 596-603.

35. Geisler, S., Holmström, K. M., Skujat, D., Fiesel, F. C., Rothfuss, O. C., Kahle, P. J., and Springer, W. (2010) PINK1/Parkin-mediated mitophagy is dependent on VDAC1 and p62/SQSTM1, Nat. Cell Biol., 12, 119-131, doi: 10.1038/ncb2012.

36. Narendra, D., Kane, L. A., Hauser, D. N., Fearnley, I. M., and Youle, R. J. (2010) p62/SQSTM1 is required for Parkin-induced mitochondrial clustering but not mitophagy; VDAC1 is dispensable for both, Autophagy, 6, 1090-1106, doi: 10.4161/auto.6.8.13426.

37. Okatsu, K., Saisho, K., Shimanuki, M., Nakada, K., Shitara, H., et al. (2010) p62/SQSTM1 cooperates with Parkin for perinuclear clustering of depolarized mitochondria, Genes Cells, 15, 887-900, doi: 10.1111/j.1365-2443.2010.01426.x.

38. Sun, Y., Vashisht, A. A., Tchieu, J., Wohlschlegel, J. A., and Dreier, L. (2012) Voltage-dependent anion channels (VDACs) recruit Parkin to defective mitochondria to promote mitochondrial autophagy, J. Biol. Chem., 287, 40652-40660, doi: 10.1074/jbc.M112.419721.

39. El’darov, C., Vays, V. B., Vangeli, I. M., Kolosova, N. G., and Bakeeva, L. E. (2015) Morphometric examination of mitochondrial ultrastructure in aging Cardiomyocytes, Biochemistry (Moscow), 80, 604-609, doi: 10.1134/S0006297915050132.

40. Manczak, M., Sheiko, T., Craigen, W. J., and Reddy, P. H. (2013) Reduced VDAC1 protects against Alzheimer’s disease, mitochondria, and synaptic deficiencies, J. of Alzheimer’s Disease, 37, 679-690, doi: 10.3233/JAD-130761.

41. Manczak, M., and Reddy, P. H. (2013) RNA silencing of genes involved in Alzheimer’s disease enhances mitochondrial function and synaptic activity, Biochim. Biophys. Acta, 1832, 2368-2378, doi: 10.1016/j.bbadis.2013.09.008.

42. Stefanova, N. A., Muraleva, N. A., Maksimova, K. Y., Rudnitskaya, E. A., Kiseleva, E., Telegina, D. V., and Kolosova, N. G. (2016) An antioxidant specifically targeting mitochondria delays progression of Alzheimer’s disease-like pathology, Aging (Albany NY), 8, 2713, doi: 10.18632/aging.101054.

43. Stefanova, N. A., Ershov, N. I., and Kolosova, N. G. (2019) Suppression of Alzheimer’s disease-like pathology progression by mitochondria-targeted antioxidant SkQ1: a transcriptome profiling study, Oxid. Med. Cell Longev., 2019, 3984906, doi: 10.1155/2019/3984906.

44. Muraleva, N. A., Stefanova, N. A., and Kolosova, N. G. (2020) SkQ1 suppresses the p38 MAPK signaling pathway involved in Alzheimer’s disease-like pathology in OXYS rats, Antioxidants, 9, 676, doi: 10.3390/antiox9080676.