БИОХИМИЯ, 2020, том 85, вып. 12, с. 1829–1836

УДК 577.24

Нобилетин: направленное воздействие на циркадные ритмы для обеспечения нормальной биоэнергетики и здорового старения

Обзор

© 2020 Е. Милейковская *, С.-Х. Ёо, У. Доухан, Ж. Чен *

Department of Biochemistry and Molecular Biology, The University of Texas Health Science Center at Houston, 6431 Fannin St., Houston, TX 77030; E-mail: eugenia.mileykovskaya@uth.tmc.edu; zheng.chen.1@uth.tmc.edu

Поступила в редакцию 06.07.2020
После доработки 21.08.2020
Принята к публикации 21.08.2020

DOI: 10.31857/S0320972520120076

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: нобилетин, циркадные ритмы, рецепторы ROR, метаболизм, митохондрии, здоровое старение.

Аннотация

Циркадные ритмы являются удивительным биологическим механизмом, управляющим в течение суток процессами деятельности живого организма. В последние годы в этой области появилась тема, вызывающая повышенный интерес. Это соединения, способные влиять на ход биологических часов, в число которых входят небольшие молекулы как синтетические, так и природного происхождения. Большой интерес вызывает возможность их практического применения в моделях болезней. Нобилетин является природным флавоноидом, который, в основном, содержится в кожуре цитрусовых плодов. В результате проведения обширных исследований было показано, что нобилетин обладает широким спектром биологической активности. Однако механизм его действия до сих пор неизвестен. Недавно с помощью объективного химического скрининга нами было показано, что нобилетин воздействует на часовой механизм, активируя временной механизм контроля нижележащих процессов внутри клетки и в организме в целом. С помощью животных моделей различных заболеваний и процесса старения были показаны возможные полезные последствия воздействия нобилетина на биоэнергетику клеток как периферической нервной системы, так и мозга, которые могут способствовать здоровому старению. С учетом отличных показателей безопасности нобилетин представляет собой многообещающую кандидатную молекулу для нутрицевтики и хронотерапии в борьбе с хроническими и возрастными нейродегенеративными заболеваниями.

Сноски

* Адресат для корреспонденции.

Финансирование

Работа выполнена при финансовой поддержке отдельных авторов в своих лабораториях: С.-Х. Ёо (S.-H.Y.) – грант AU-1971-20180324 фонда Уэлча (The Welch Foundation), гранты Национального института здоровья R01GM114424 (NIH/NIGMS) и R03AG063286 (NIH/NIA); У. Доухан (W.D) – грант Национального института здоровья R01GM115969 (NIH/NIGMS) и грант исследовательского фонда Джона Данна (John S. Dunn Research Foundation Grant); Ж. Чен (Z.C.) – грант AU-1731-20190330 фонда Уэлча (The Welch Foundation), гранты R01AG045828, RF1AG061901, R56AG063746, R01AG065984 Национального института здоровья (NIH/NIA).

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.

Соблюдение этических норм

В данной работе нет исследований, в которых были бы использованы в качестве объектов люди или животные.

Список литературы

1. Ben-Aziz, A. (1967) Nobiletin is main fungistat in tangerines resistant to mal secco, Science, 155, 1026-1027, doi: 10.1126/science.155.3765.1026.

2. Walle, T. (2007) Methoxylated flavones, a superior cancer chemopreventive flavonoid subclass? Semin. Cancer Biol., 17, 354-362, doi: 10.1016/j.semcancer.2007.05.002.

3. Mulvihill, E. E., Burke, A. C., and Huff, M. W. (2016) Citrus flavonoids as regulators of lipoprotein metabolism and atherosclerosis, Annu. Rev. Nutr., 36, 275-299, doi: 10.1146/annurev-nutr-071715-050718.

4. Huang, H., Li, L., Shi, W., Liu, H., Yang, J., Yuan, X., and Wu, L. (2016) The multifunctional effects of nobiletin and its metabolites in vivo and in vitro, Evid. Based Complement. Alternat. Med., 2016, 2918796, doi: 10.1155/2016/2918796.

5. Evans, M., Sharma, P., and Guthrie, N. (2012) Bioavailability of Citrus Polymethoxylated Flavones and Their Biological Role in Metabolic Syndrome and Hyperlipidemia, InTech, pp. 1-19.

6. Zhang, H., Cui, J., Tian, G., DiMarco-Crook, C., Gao, W., et al. (2019) Efficiency of four different dietary preparation methods in extracting functional compounds from dried tangerine peel, Food Chem., 289, 340-350, doi: 10.1016/j.foodchem.2019.03.063.

7. Gloston, G. F., Yoo, S. H., and Chen, Z. J. (2017) Clock-enhancing small molecules and potential applications in chronic diseases and aging, Front. Neurol., 8, 100, doi: 10.3389/fneur.2017.00100.

8. Bell-Pedersen, D., Cassone, V. M., Earnest, D. J., Golden, S. S., Hardin, P. E., Thomas, T. L., and Zoran, M. J. (2005) Circadian rhythms from multiple oscillators: lessons from diverse organisms, Nat. Rev. Genet., 6, 544-556, doi: 10.1038/nrg1633.

9. Takahashi, J. S. (2017) Transcriptional architecture of the mammalian circadian clock, Nat. Rev. Genet., 18, 164-179, doi: 10.1038/nrg.2016.150.

10. Green, C. B., Takahashi, J. S., and Bass, J. (2008) The meter of metabolism, Cell, 134, 728-742, doi: S0092-8674(08)01067-2.

11. Zhang, E. E., and Kay, S. A. (2010) Clocks not winding down: unravelling circadian networks, Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 11, 764-776, doi: 10.1038/nrm2995.

12. Zhang, R., Lahens, N. F., Ballance, H. I., Hughes, M. E., and Hogenesch, J. B. (2014) A circadian gene expression atlas in mammals: implications for biology and medicine, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 111, 16219-16224, doi: 10.1073/pnas.1408886111.

13. Mure, L. S., Le, H. D., Benegiamo, G., Chang, M. W., Rios, L., et al. (2018) Diurnal transcriptome atlas of a primate across major neural and peripheral tissues, Science, 359, doi: 10.1126/science.aao0318.

14. Mohawk, J. A., Green, C. B., and Takahashi, J. S. (2012) Central and peripheral circadian clocks in mammals, Annu. Rev. Neurosci., 35, 445-462, doi: 10.1146/annurev-neuro-060909-153128.

15. Chen, Z., Yoo, S. H., and Takahashi, J. S. (2018) Development and therapeutic potential of small-molecule modulators of circadian systems, Annu Rev Pharmacol. Toxicol., 58, 231-252, doi: 10.1146/annurev-pharmtox-010617-052645.

16. Miller, S., and Hirota, T. (2020) Pharmacological interventions to circadian clocks and their molecular bases, J. Mol. Biol., 432, 3498-3514, doi: 10.1016/j.jmb.2020.01.003.

17. He, B., and Chen, Z. (2016) Molecular targets for small-molecule modulators of circadian clocks, Curr. Drug Metab., 17, 503-512.

18. He, B., Nohara, K., Park, N., Park, Y. S., Guillory, B., et al. (2016) The small molecule nobiletin targets the molecular oscillator to enhance circadian rhythms and protect against metabolic syndrome, Cell Metab., 23, 610-621, doi: 10.1016/j.cmet.2016.03.007.

19. Shinozaki, A., Misawa, K., Ikeda, Y., Haraguchi, A., Kamagata, M., Tahara, Y., and Shibata, S. (2017) Potent effects of flavonoid nobiletin on amplitude, period,and phase of the circadian clock rhythm in PER2::LUCIFERASE mouse embryonic fibroblasts, PLoS One, 12, e0170904, doi: 10.1371/journal.pone.0170904.

20. Mulvihill, E. E., Assini, J. M., Lee, J. K., Allister, E. M., Sutherland, B. G., et al. (2011) Nobiletin attenuates VLDL overproduction, dyslipidemia, and atherosclerosis in mice with diet-induced insulin resistance, Diabetes, 60, 1446-1457, doi: 10.2337/db10-0589.

21. Lee, Y. S., Cha, B. Y., Choi, S. S., Choi, B. K., Yonezawa, T., Teruya, T., Nagai, K., and Woo, J. T. (2013) Nobiletin improves obesity and insulin resistance in high-fat diet-induced obese mice, J. Nutr. Biochem., 24, 156-162, doi: 10.1016/j.jnutbio.2012.03.014.

22. Hatori, M., Vollmers, C., Zarrinpar, A., DiTacchio, L., Bushong, E. A., et al. (2012) Time-restricted feeding without reducing caloric intake prevents metabolic diseases in mice fed a high-fat diet, Cell Metab., 15, 848-860, doi: 10.1016/j.cmet.2012.04.019.

23. Chaix, A., Zarrinpar, A., Miu, P., and Panda, S. (2014) Time-restricted feeding is a preventative and therapeutic intervention against diverse nutritional challenges, Cell Metab., 20, 991-1005, doi: 10.1016/j.cmet.2014.11.001.

24. Chaix, A., Lin, T., Le, H. D., Chang, M. W., and Panda, S. (2019) Time-restricted feeding prevents obesity and metabolic syndrome in mice lacking a circadian clock, Cell Metab., 29, 303-319 e304, doi: 10.1016/j.cmet.2018.08.004.

25. Gibson, E. M., Williams, W. P., 3rd, and Kriegsfeld, L. J. (2009) Aging in the circadian system: considerations for health, disease prevention and longevity, Exp. Gerontol., 44, 51-56, doi: 10.1016/j.exger.2008.05.007.

26. Sato, S., Solanas, G., Peixoto, F. O., Bee, L., Symeonidi, A., et al. (2017) Circadian reprogramming in the liver identifies metabolic pathways of aging, Cell, 170, 664-677.e611, doi: 10.1016/j.cell.2017.07.042.

27. Kondratova, A. A., and Kondratov, R. V. (2012) The circadian clock and pathology of the ageing brain, Nat. Rev. Neurosci., 13, 325-335, doi: 10.1038/nrn3208.

28. Davidson, A. J., Sellix, M. T., Daniel, J., Yamazaki, S., Menaker, M., and Block, G. D. (2006) Chronic jet-lag increases mortality in aged mice, Curr. Biol., 16, R914-916, doi: 10.1016/j.cub.2006.09.058.

29. Kondratov, R. V., Kondratova, A. A., Gorbacheva, V. Y., Vykhovanets, O. V., and Antoch, M. P. (2006) Early aging and age-related pathologies in mice deficient in BMAL1, the core componentof the circadian clock, Genes Dev., 20, 1868-1873, doi: 10.1101/gad.1432206.

30. Inokawa, H., Umemura, Y., Shimba, A., Kawakami, E., Koike, N., et al. (2020) Chronic circadian misalignment accelerates immune senescence and abbreviates lifespan in mice, Sci. Rep., 10, 2569, doi: 10.1038/s41598-020-59541-y.

31. Nohara, K., Mallampalli, V., Nemkov, T., Wirianto, M., Yang, J., et al. (2019) Nobiletin fortifies mitochondrial respiration in skeletal muscle to promote healthy aging against metabolic challenge, Nat. Commun., 10, 3923, doi: 10.1038/s41467-019-11926-y.

32. Yang, X., Wang, H., Li, T., Chen, L., Zheng, B., and Liu, R. H. (2020) Nobiletin delays aging and enhances stress resistance of Caenorhabditis elegans, Int. J. Mol. Sci., 21, doi: 10.3390/ijms21010341.

33. Nohara, K., Shin, Y., Park, N., Jeong, K., He, B., Koike, N., Yoo, S. H., and Chen, Z. (2015) Ammonia-lowering activities and carbamoyl phosphate synthetase 1 (Cps1) induction mechanism of a natural flavonoid, Nutr. Metab. (Lond.), 12, 23, doi: 10.1186/s12986-015-0020-7.

34. Nohara, K., Nemkov, T., D’Alessandro, A., Yoo, S. H., and Chen, Z. (2019) Coordinate regulation of cholesterol and bile acid metabolism by the clock modifier nobiletin in metabolically challenged old mice, Int. J. Mol. Sci., 20, doi: 10.3390/ijms20174281.

35. Petrenko, V., Gandasi, N. R., Sage, D., Tengholm, A., Barg, S., and Dibner, C. (2020) In pancreatic islets from type 2 diabetes patients, the dampened circadian oscillators lead to reduced insulin and glucagon exocytosis, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 117, 2484-2495, doi: 10.1073/pnas.1916539117.

36. Qi, G., Guo, R., Tian, H., Li, L., Liu, H., Mi, Y., and Liu, X. (2018) Nobiletin protects against insulin resistance and disorders of lipid metabolism by reprogramming of circadian clock in hepatocytes, Biochim. Biophys. Acta Mol. Cell Biol. Lipids, 1863, 549-562, doi: 10.1016/j.bbalip.2018.02.009.

37. Genova, M. L., and Lenaz, G. (2015) The interplay between respiratory supercomplexes and ROS in aging, Antioxid. Redox Signal., 23, 208-238, doi: 10.1089/ars.2014.6214.

38. Guo, R., Zong, S., Wu, M., Gu, J., and Yang, M. (2017) Architecture of human mitochondrial respiratory megacomplex I2III2IV2, Cell, 170, 1247-1257.e1212, doi: 10.1016/j.cell.2017.07.050.

39. Mileykovskaya, E., and Dowhan, W. (2014) Cardiolipin-dependent formation of mitochondrial respiratory supercomplexes, Chem. Phys. Lipids, 179, 42-48, doi: 10.1016/j.chemphyslip.2013.10.012.

40. Mileykovskaya, E., Penczek, P. A., Fang, J., Mallampalli, V. K., Sparagna, G. C., and Dowhan, W. (2012) Arrangement of the respiratory chain complexes in Saccharomyces cerevisiae supercomplex III2IV2 revealed by single particle cryo-electron microscopy, J. Biol. Chem., 287, 23095-23103, doi: 10.1074/jbc.M112.367888.

41. Pfeiffer, K., Gohil, V., Stuart, R. A., Hunte, C., Brandt, U., Greenberg, M. L., and Schagger, H. (2003) Cardiolipin stabilizes respiratory chain supercomplexes, J. Biol. Chem., 278, 52873-52880, doi: 10.1074/jbc.M308366200.

42. Azuma, K., Ikeda, K., and Inoue, S. (2020) Functional mechanisms of mitochondrial respiratory chain supercomplex assembly factors and their involvement in muscle quality, Int. J. Mol. Sci., 21, doi: 10.3390/ijms21093182.

43. Ghosh, S., Iadarola, D. M., Ball, W. B., and Gohil, V. M. (2019) Mitochondrial dysfunctions in Barth syndrome, IUBMB Life, doi: 10.1002/iub.2018.

44. Nohara, K., Kim, E., Wirianto, M., Mileykovskaya, E., Dowhan, W., Chen, Z., and Yoo, S.-H. (2020) Cardiolipin synthesis in skeletal muscle is rhythmic and modifiable by age and diet, Oxid. Med. Cell. Longev., 2020, 5304768, doi: 10.1155/2020/5304768.

45. Gile, J., Scott, B., and Eckle, T. (2018) The period 2 enhancer nobiletin as novel therapy in murine models of circadian disruption resembling delirium, Crit. Care Med., 46, e600-e608, doi: 10.1097/CCM.0000000000003077.

46. Jojua, N., Sharikadze, N., Zhuravliova, E., Zaalishvili, E., and Mikeladze, D. G. (2015) Nobiletin restores impaired hippocampal mitochondrial bioenergetics in hypothyroidism through activation of matrix substrate-level phosphorylation, Nutr. Neurosci., 18, 225-231, doi: 10.1179/1476830514Y.0000000120.

47. Nakajima, A., Ohizumi, Y., and Yamada, K. (2014) Anti-dementia activity of nobiletin, a citrus flavonoid: a review of animal studies, Clin. Psychopharmacol. Neurosci., 12, 75-82, doi: 10.9758/cpn.2014.12.2.75.

48. Nakajima, A., Aoyama, Y., Shin, E. J., Nam, Y., Kim, H. C., et al. (2015) Nobiletin, a citrus flavonoid, improves cognitive impairment and reduces soluble Abeta levels in a triple transgenic mouse model of Alzheimer’s disease (3XTg-AD), Behav. Brain Res., 289, 69-77, doi: 10.1016/j.bbr.2015.04.028.

49. Seki, T., Kamiya, T., Furukawa, K., Azumi, M., Ishizuka, S., Takayama, S., Nagase, S., Arai, H., Yamakuni, T., and Yaegashi, N. (2013) Nobiletin-rich Citrus reticulata peels, a kampo medicine for Alzheimer’s disease: a case series, Geriatr. Gerontol. Int., 13, 236-238, doi: 10.1111/j.1447-0594.2012.00892.x.

50. Bass, J., and Takahashi, J. S. (2010) Circadian integration of metabolism and energetics, Science, 330, 1349-1354, doi: 10.1126/science.1195027.

51. Nohara, K., Yoo, S. H., and Chen, Z. J. (2015) Manipulating the circadian and sleep cycles to protect against metabolic disease, Front. Endocrinol. (Lausanne), 6, 35, doi: 10.3389/fendo.2015.00035.

52. Cederroth, C. R., Albrecht, U., Bass, J., Brown, S. A., Dyhrfjeld-Johnsen, J., et al. (2019) Medicine in the fourth dimension, Cell Metab., 30, 238-250, doi: 10.1016/j.cmet.2019.06.019.

53. Montaigne, D., Marechal, X., Modine, T., Coisne, A., Mouton, S., et al. (2018) Daytime variation of perioperative myocardial injury in cardiac surgery and its prevention by Rev-Erbalpha antagonism: a single-centre propensity-matched cohort study and a randomised study, Lancet, 391, 59-69, doi: 10.1016/S0140-6736(17)32132-3.

54. Chen, Z. (2017) What’s next for chronobiology and drug discovery, Expert Opin. Drug Discov., 1-5, doi: 10.1080/17460441.2017.1378179.