БИОХИМИЯ, 2020, том 85, вып. 12, с. 1773–1787

УДК 577.24

Последовательности TERRA имеют большое значение для механизмов старения

Обзор

© 2020 Дж. Либертини 1*, Г. Корби 2, Н. Феррара 3

Independent researcher, member of the Italian Society for Evolutionary Biology, 14100 Asti, Italy; E-mail: giacinto.libertini@yahoo.com

Department of Medicine and Health Sciences, University of Molise, and Italian Society of Gerontology and Geriatrics (SIGG), 86100 Campobasso, Italy

Department of Translational Medical Sciences, Federico II University of Naples, 80131 Naples, Italy

Поступила в редакцию 11.05.2020
После доработки 18.07.2020
Принята к публикации 31.07.2020

DOI: 10.31857/S0320972520120040

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: парадигма адаптивного старения, старение, механизмы старения, субтеломера, теломера, последовательности TERRA.

Аннотация

Любая теория, которая предполагает адаптивное значение процесса старения организма, в неявном виде постулирует существование специфических механизмов, генетически предопределенных и модулируемых, которые вызывают прогрессирующее ухудшение физического состояния организма. Согласно теории субтеломеры–теломеры, каждая теломера покрыта капюшоном, образующимся в первой клетке организма и имеющим размеры, которые затем сохраняются при каждой последующей дупликации клетки. Укорочение теломеры, которое в количественном плане зависит от типа клетки и регуляции активности теломеразы, вынуждает капюшон скользить по субтеломере, подавляя её активность за счет своего положения на теломере. В настоящее время теория постулирует существование субтеломерных регуляторных последовательностей, чья поступательная репрессия на уровне транскрипции капюшоном должна приводить к клеточным изменениям, которые, вероятно, будут определять проявления старения. В то же время последовательности с характеристиками этих гипотетических последовательностей уже описаны и задокументированы. Это РНК, содержащие [суб]теломерные повторы (TERRA, TElomeric Repeat [sub]TElomeric Repeat-containing RNA). Репрессия последовательности TERRA вызывает нарастающее: 1) снижение или повышение экспрессии многих других регуляторных последовательностей; и 2) повышение вероятности активации программы клеточного старения (блокада возможностей для репликации и высокая степень изменения клеточных функций). Если же программа клеточного старения не приведена в действие, и репрессия клеток ограничена, тогда наблюдается частичное изменение клеточных функций, и активация теломеразы может легко обратить этот процесс. Расположение чрезвычайно важных последовательностей в участках хромосомы, которые наиболее уязвимы для репрессии капюшоном теломеры, с позиции эволюции не оправдано, если только не рассматривать старение как адаптацию: эта локализация обязательно должна носить адаптивный характер со специфической функцией определения старения клетки и, следовательно, целого организма.

Сноски

* Адресат для корреспонденции.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что у них нет конфликта интересов в финансовой или какой-либо иной области.

Соблюдение этических норм

Данная работа не содержит каких-либо исследований, в которых в качестве объектов были использованы люди или животные.

Список литературы

1. Libertini, G. (1988) An adaptive theory of the increasing mortality with increasing chronological age in populations in the wild, J. Theor. Biol., 132, 145-162, doi: 10.1016/s0022-5193(88)80153-x.

2. Kirkwood, T. B., and Austad, S. N. (2000) Why do we age? Nature, 408, 233-238, doi: 10.1038/35041682.

3. Comfort, A. (1979) The Biology of Senescence, Livingstone, London.

4. Hayflick, L. (2007) Entropy explains aging, genetic determinism explains longevity, and undefined terminology explains misunderstanding both, PLoS Genet., 3, e220, doi: 10.1371/journal.pgen.0030220.

5. Weinert, B. T., and Timiras, P. S. (2003) Invited review: theories of aging, J. Appl. Physiol., 95, 1706-1716, doi: 10.1152/japplphysiol.00288.2003.

6. Molnár, K. (1972) Subbiological aspects of aging and the concept of cathode protection, Mech. Ageing Dev., 1, 319-326, doi: 10.1016/0047-6374(72)90077-2.

7. Oliveira, B. F., Nogueira-Machado, J.-A., and Chaves, M. M. (2010) The role of oxidative stress in the aging process, Sci. World J., 10, 1121-1128, doi: 10.1100/tsw.2010.94.

8. Sanz, A., and Stefanatos, R. K. (2008) The mitochondrial free radical theory of aging: a critical view, Curr. Aging Sci., 1, 10-21, doi: 10.2174/1874609810801010010.

9. Fülöp, T., Witkowski, J. M., Pawelec, G., Alan, C., and Larbi, A. (2014) On the immunological theory of aging, Interdiscip. Top. Gerontol., 39, 163-176, doi: 10.1159/000358904.

10. Libertini, G. (2015) Non-programmed versus programmed aging paradigm, Curr. Aging Sci., 8, 56-68, doi: 10.2174/1874609808666150422111623.

11. Libertini, G. (2009) The role of telomere-telomerase system in age-related fitness decline, a tameable process, in Telomeres: Function, Shortening and Lengthening (Mancini, L., ed.) Nova Science Publ., New York, pp. 77-132.

12. Libertini, G. (2015) Phylogeny of aging and related phenoptotic phenomena, Biochemistry (Moscow), 80, 1529-1546, doi: 10.1134/S0006297915120019.

13. Weismann, A. (1889) in Essays Upon Heredity and Kindred Biological Problems (Poulton, E. B., Schonland, S., and Shipley, A. E., eds.) Vol. I, Clarendon Press, Oxford (UK).

14. Leopold, A. C. (1961) Senescence in plant development, Science, 134, 1727-1732, doi: 10.1126/science.134.3492.1727.

15. Travis, J. M. (2004) The evolution of programmed death in a spatially structured population, J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci., 59, 301-305, doi: 10.1093/gerona/59.4.b301.

16. Martins, A. C. (2011) Change and aging senescence as an adaptation, PLoS One, 6, e24328., doi: 10.1371/journal.pone.0024328.

17. Mitteldorf, J., and Martins, A. C. (2014) Programmed life span in the context of evolvability, Am. Nat., 184, 289-302, doi: 10.1086/677387.

18. Skulachev, V. P. (1997) Aging is a specific biological function rather than the result of a disorder in complex living systems: biochemical evidence in support of Weismann’s hypothesis, Biochemistry (Moscow), 62, 1191-1195.

19. Libertini, G. (2012) Classification of phenoptotic phenomena, Biochemistry (Moscow), 77, 707-715, doi: 10.1134/S0006297912070024.

20. Finch, C. E. (1990) Longevity, Senescence, and the Genome, University of Chicago Press, Chicago.

21. Jones, O. R., Scheuerlein, A., Salguero-Gómez, R., Camarda, C. G., Schaible, R., et al. (2014) Diversity of ageing across the tree of life, Nature, 505, 169-173, doi: 10.1038/nature12789.

22. Olshansky, S. J., Hayflick, L., and Carnes, B. A. (2002) Position statement on human aging, J. Gerontol. A Biol.Sci. Med. Sci., 57, 292-297, doi: 10.1016/j.cub.2011.07.020.

23. Kirkwood, T. B., and Melov, S. (2011) On the programmed/non-programmed nature of ageing within the life history, Curr. Biol., 21, R701-707, doi: 10.1016/j.cub.2011.07.020.

24. Gladyshev, V. N. (2016) Aging: progressive decline in fitness due to the rising deleteriome adjusted by genetic, environmental, and stochastic processes, Aging Cell, 15, 594-602, doi: 10.1111/acel.12480.

25. Mitteldorf, J. (2013) Telomere biology: cancer firewall or aging clock? Biochemistry (Moscow), 78, 1054-1060, doi: 10.1134/S0006297913090125.

26. Fossel, M. B. (2004) Cells, Aging and Human Disease, Oxford University Press, New York.

27. Libertini, G., Ferrara, N., Rengo, G., and Corbi, G. (2018) Elimination of senescent cells: prospects according to the subtelomere–telomere theory, Biochemistry (Moscow), 83, 1477-1488, doi: 10.1134/S0006297918120064.

28. Libertini, G., Corbi, G., Cellurale, M., Ferrara, N. (2019) Age-related dysfunctions: evidence and relationship with some risk factors and protective drugs, Biochemistry (Moscow), 84, 1442-1450, doi: 10.1134/S0006297919120034.

29. Libertini, G. (2014) The programmed aging paradigm: how we get old, Biochemistry (Moscow), 79, 1004-1016, doi: 10.1134/S0006297914100034.

30. Libertini, G., and Ferrara, N. (2016) Possible interventions to modify aging, Biochemistry (Moscow), 81,1413-1428, doi: 10.1134/S0006297916120038.

31. Hayflick, L., and Moorhead, P. S. (1961) The serial cultivation of human diploid cell strains, Exp. Cell Res., 25, 585-621, doi: 10.1016/0014-4827(61)90192-6.

32. Olovnikov, A. M. (1971) Principle of marginotomy in template synthesis of polynucleotides, Doklady Biochem., 201, 394-397.

33. Olovnikov, A. M. (1973) A theory of marginotomy: the incomplete copying of template margin in enzyme synthesis of polynucleotides and biological significance of the problem, J. Theor. Biol., 41, 181-190, doi: 10.1016/0022-5193(73)90198-7.

34. Greider, C. W., and Blackburn, E. H. (1985) Identification of a specific telomere terminal transferase activity in Tetrahymena extracts, Cell, 43, 405-413, doi: 10.1016/0092-8674(85)90170-9.

35. Van Steensel, B., and de Lange, T. (1997) Control of telomere length by the human telomeric protein TRF1, Nature, 385, 740-743, doi: 10.1038/385740a0.

36. Blackburn, E. H., and Gall, J. G. (1978) A tandemly repeated sequence at the termini of the extrachromosomal ribosomal RNA genes in Tetrahymena, J. Mol. Biol., 120, 33-53, doi: 10.1016/0022-2836(78)90294-2.

37. Moyzis, R. K., Buckingham, J. M., Cram, L. S., Dani, M., Deaven, L. L., Jones, M. D., Meyne, J., Ratliff, R. L., and Wu, J. R. (1988) A highly conserved repetitive DNA sequence (TTAGGG)n, present at the telomeres of human chromosomes, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 6622-6626, doi: 10.1073/pnas.85.18.6622.

38. Blackburn, E. H. (1991) Structure and function of telomeres, Nature, 350, 569-573, doi: 10.1038/350569a0.

39. Pontèn, J., Stein, W. D., and Shall, S. (1983) A quantitative analysis of the aging of human glial cells in culture, J. Cell Phys., 117, 342-352, doi: 10.1002/jcp.1041170309.

40. Jones, R. B., Whitney, R. G., and Smith, J. R. (1985) Intramitotic variation in proliferative potential: stochastic events in cellular aging, Mech. Ageing Dev., 29, 143-149, doi: 10.1016/0047-6374(85)90014-4.

41. Blackburn, E. H. (2000) Telomere states and cell fates, Nature, 408, 53-56, doi: 10.1038/35040500.

42. Gottschling, D. E., Aparicio, O. M., Billington, B. L., and Zakian, V. A. (1990) Position effect at S. cerevisiae telomeres: reversible repression of Pol II transcription, Cell, 63, 751-776, doi: 10.1016/0092-8674(90)90141-z.

43. Baur, J. A., Wright, W. E., and Shay, J. W. (2004) Analysis of mammalian telomere position effect, Methods Mol. Biol., 287,121-136, doi: 10.1385/1-59259-828-5:121.

44. Baur, J. A., Zou, Y., Shay, J. W., and Wright, W. E. (2001) Telomere position effect in human cells, Science, 292, 2075-2077, doi: 10.1126/science.1062329.

45. Surace, C., Berardinelli, F., Masotti, A., Roberti, M. C., Da Sacco, L., et al. (2014) Telomere shortening and telomere position effect in mild ring 17 syndrome, Epigenetics Chromatin, 7, 1, doi: 10.1186/1756-8935-7-1.

46. Smeal, T., Claus, J., Kennedy, B., Cole, F., and Guarente, L. (1996) Loss of transcriptional silencing causes sterility in old mother cells of Saccharomyces cerevisiae, Cell, 84, 633-642, doi: 10.1016/s0092-8674(00)81038-7.

47. Maringele, L., and Lydall, D. (2004) Telomerase- and recombination-independent immortalization of budding yeast, Genes Dev., 18, 2663-2275, doi: 10.1101/gad.316504.

48. Sinclair, D. A., and Guarente, L. (1997) Extrachromosomal rDNA circles – a cause of aging in yeast, Cell, 91, 1033-1042, doi: 10.1016/s0092-8674(00)80493-6.

49. Laun, P., Pichova, A., Madeo, F., Fuchs, J., Ellinger, A., Kohlwein, S., Dawes, I., Fröhlich, K. U., and Breitenbach, M. (2001) Aged mother cells of Saccharomyces cerevisiae show markers of oxidative stress and apoptosis, Mol. Microbiol., 39, 1166-1173, doi: 10.1111/j.1365-2958.2001.02317.x.

50. Büttner, S., Eisenberg, T., Herker, E., Carmona-Gutierrez, D., Kroemer, G., and Madeo, F. (2006) Why yeast cells can undergo apoptosis: death in times of peace, love, and war, J. Cell Biol., 175, 521-525, doi: 10.1083/jcb.200608098.

51. Jazwinski, S. M. (1993) The genetics of aging in the yeast Saccharomyces cerevisiae, Genetica, 91, 35-51, doi: 10.1007/bf01435986.

52. Lesur, I., and Campbell, J. L. (2004) The transcriptome of prematurely aging yeast cells is similar to that of telomerase-deficient cells, MBC Online, 15, 1297-1312, doi: 10.1091/mbc.e03-10-0742.

53. Ben-Porath, I., and Weinberg, R. (2005) The signals and pathways activating cellular senescence, Int. J. Biochem. Cell Biol., 37, 961-976, doi: 10.1016/j.biocel.2004.10.013.

54. Kirkland, J. L., and Tchkonia, T. (2017) Cellular senescence: a translational perspective, EBioMedicine, 21, 21-28, doi: 10.1016/j.ebiom.2017.04.013.

55. Richardson, B. R., Allan, D. S., and Le, Y. (2014) Greater organ involution in highly proliferative tissues associated with the early onset and acceleration of ageing in humans, Exp. Gerontol., 55, 80-91, doi: 10.1016/j.exger.2014.03.015.

56. Libertini, G. (2017) The feasibility and necessity of a revolution in geriatric medicine, OBM Geriatrics, 1, doi: 10.21926/obm.geriat.1702002.

57. Libertini, G., and Ferrara, N. (2016) Aging of perennial cells and organ parts according to the programmed aging paradigm, Age (Dordr.), 38, 1-13, doi: 10.1007/s11357-016-9895-0.

58. Gorbunova, V., Bozzella, M. J., and Seluanov, A. (2008) Rodents for comparative aging studies: from mice to beavers, Age (Dordr.), 30, 111-119, doi: 10.1007/s11357-008-9053-4.

59. Lanza, R. P., Cibelli, J. B., Faber, D., Sweeney, R. W., Henderson, B., Nevala, W., West, M. D., and Wettstein, P. J. (2001) Cloned cattle can be healthy and normal, Science, 294, 1893-1894, doi: 10.1126/science.1063440.

60. Londoño-Vallejo, J. A., DerSarkissian, H., Cazes, L., and Thomas, G. (2001) Differences in telomere length between homologous chromosomes in humans, Nucleic Acids Res., 29, 3164-3171, doi: 10.1093/nar/29.15.3164.

61. Riethman, H., Ambrosini, A., and Paul, S. (2005) Human subtelomere structure and variation, Chromosome Res., 13, 505-515, doi: 10.1007/s10577-005-0998-1.

62. Riethman, H. (2008) Human telomere structure and biology, Annu. Rev. Genomics Hum. Genet., 9, 1-19, doi: 10.1146/annurev.genom.8.021506.172017.

63. Stong, N., Deng, Z., Gupta, R., Hu, S., Paul, S., et al. (2014) Subtelomeric CTCF and cohesin binding site organization using improved subtelomere assemblies and a novel annotation pipeline, Genome Res., 24, 1039-1050, doi: 10.1101/gr.166983.113.

64. Mefford, H. C., and Trask, B. J. (2002) The complex structure and dynamic evolution of human subtelomeres, Nat. Rev. Genet., 3, 91-102, doi: 10.1038/nrg727.

65. Torres, G. A., Gong, Z., Iovene, M., Hirsch, C. D., Buell, C. R., et al. (2011) Organization and evolution of subtelomeric satellite repeats in the potato genome, G3 (Bethesda), 1, 85-92, doi: 10.1534/g3.111.000125.

66. Sharma, S., and Raina, S. N. (2005) Organization and evolution of highly repeated satellite DNA sequences in plant chromosomes, Cytogenet. Genome Res., 109, 15-26, doi: 10.1159/000082377.

67. Linardopoulou, E. V., Williams, E. M., Fan, Y., Friedman, C., Young, J. M., and Trask, B. J. (2005) Human subtelomeres are hot spots of interchromosomal recombination and segmental duplication, Nature, 437, 94-100, doi: 10.1038/nature04029.

68. Riethman, H., Ambrosini, A., Castaneda, C., Finklestein, J., Hu, X. L., Mudunuri, U., Paul, S., and Wei, J. (2004) Mapping and initial analysis of human subtelomeric sequence assemblies, Genome Res., 14, 18-28, doi: 10.1101/gr.1245004.

69. Ames, R. M., Rash, B. M., Hentges, K. E., Robertson, D. L., Delneri, D., and Lovell, S. C. (2010) Gene duplication and environmental adaptation within yeast populations, Genome Biol. Evol., 2, 591-601, doi: 10.1093/gbe/evq043.

70. Brown, C. A., Murray, A. W., and Verstrepen, K. J. (2010) Rapid expansion and functional divergence of subtelomeric gene families in yeasts, Curr. Biol., 20, 895-903, doi: 10.1016/j.cub.2010.04.027.

71. Bergström, A., Simpson, J. T., Salinas, F., Barré, B., Parts, L., et al. (2014) A high-definition view of functional genetic variation from natural yeast genomes, Mol. Biol. Evol., 31, 872-888, doi: 10.1093/molbev/msu037.

72. Louis, E. J., and Becker, M. M. (2014) Subtelomeres, Springer-Verlag, Berlin Heidelberg, doi: 10.1007/978-3-642-41566-1.

73. Podgornaya, O. I., Ostromyshenskii, D. I., and Enukashvily, N. I. (2018) Who needs this junk, or genomic dark matter, Biochemistry (Moscow), 83, 450-466, doi: 10.1134/S0006297918040156.

74. Olovnikov, A. M., Solovieva, A. S., and Shubernetskaya, O. S. (2019) Subtelomere, in Encyclopedia of Gerontology and Population Aging (Gu, D., and Dupre, M., eds.) Springer, Cham, doi: 10.1007/978-3-319-69892-2_56-1.

75. Nergadze, S. G., Farnung, B. O., Wischnewski, H., Khoriauli, L., Vitelli, V., Chawla, R., Giulotto, E., and Azzalin, C. M. (2009) CpG-island promoters drive transcription of human telomeres, RNA, 15, 2186-2194, doi: 10.1261/rna.1748309.

76. Rudenko, G., and Van der Ploeg, L. H. (1989) Transcription of telomere repeats in protozoa, EMBO J., 8, 2633-2638, PMID: 2511008.

77. Solovei, I., Gaginskaya, E. R., and Macgregor, H. C. (1994) The arrangement and transcription of telomere DNA sequences at the ends of lampbrush chromosomes of birds, Chromosome Res., 2, 460-470, doi: 10.1007/bf01552869.

78. Azzalin, C. M., Reichenbach, P., Khoriauli, L., Giulotto, E., and Lingner, J. (2007) Telomeric repeat containing RNA and RNA surveillance factors at mammalian chromosome ends, Science, 318, 798-801, doi: 10.1126/science.1147182.

79. Schoeftner, S., and Blasco, M. A. (2008) Developmentally regulated transcription of mammalian telomeres by DNA-dependent RNA polymerase II, Nat. Cell Biol., 10, 228-236, doi: 10.1038/ncb1685.

80. Vrbsky, J., Akimcheva, S., Watson, J. M., Turner, T. L., Daxinger, L., Vyskot, B., Aufsatz, W., and Riha, K. (2010) siRNA-mediated methylation of Arabidopsis telomeres, PLoS Genet., 6, e1000986, doi: 10.1371/journal.pgen.1000986.

81. Luke, B., Panza, A., Redon, S., Iglesias, N., Li, Z., and Lingner, J. (2008) The Rat1p 5’ to 3’ exonuclease degrades telomeric repeat-containing RNA and promotes telomere elongation in Saccharomyces cerevisiae, Mol. Cell, 32, 465-477, doi: 10.1016/j.molcel.2008.10.019.

82. Greenwood, J., and Cooper, J. P. (2012) Non-coding telomeric and subtelomeric transcripts are differentially regulated by telomeric and heterochromatin assembly factors in fission yeast, Nucleic Acids Res., 40, 2956-2963, doi: 10.1093/nar/gkr1155.

83. Azzalin, C. M., and Lingner, J. (2008) Telomeres: the silence is broken, Cell Cycle, 7, 1161-1165, doi: 10.4161/cc.7.9.5836.

84. Diman, A., and Decottignies, A. (2018) Genomic origin and nuclear localization of TERRA telomeric repeat-containing RNA: from darkness to dawn, FEBS J., 285, 1389-1398, doi: 10.1111/febs.14363.

85. Feuerhahn, S., Iglesias, N., Panza, A., Porro, A., and Lingner, J. (2010) TERRA biogenesis, turnover and implications for function, FEBS Lett., 584, 3812-3818, doi: 10.1016/j.febslet.2010.07.032.

86. Porro, A., Feuerhahn, S., Reichenbach, P., and Lingner, J. (2010) Molecular dissection of telomeric repeat-containing RNA biogenesis unveils the presence of distinct and multiple regulatory pathways, Mol. Cell. Biol., 30, 4808-4817, doi: 10.1128/MCB.00460-10.

87. Deng, Z., Wang, Z., Stong, N., Plasschaert, R., Moczan, A., et al. (2012) A role for CTCF and cohesin in subtelomere chromatin organization, TERRA transcription, and telomere end protection, EMBO J., 31, 4165-4178, doi: 10.1038/emboj.2012.266.

88. Porro, A., Feuerhahn, S., Delafontaine, J., Riethman, H., Rougemont, J., and Lingner, J. (2014) Functional characterization of the TERRA transcriptome at damaged telomeres, Nat. Commun., 5, 5379, doi: 10.1038/ncomms6379.

89. Diman, A., Boros, J., Poulain, F., Rodriguez, J., Purnelle, M., et al. (2016) Nuclear respiratory factor 1 and endurance exercise promote human telomere transcription, Sci. Adv., 2, e1600031, doi: 10.1126/sciadv.1600031.

90. Feretzaki, M., and Lingner, J. (2017) A practical qPCR approach to detect TERRA, the elusive telomeric repeat-containing RNA, Methods, 114, 39-45, doi: 10.1016/j.ymeth.2016.08.004.

91. Chu, H.-P., Cifuentes-Rojas, C., Kesner, B., Aeby, E., Lee, H.-G., et al. (2017) TERRA RNA antagonizes ATRX and protects telomeres, Cell, 170, 86-101, doi: 10.1016/j.cell.2017.06.017.

92. Chu, H.-P., Froberg, J. E., Kesner, B., Oh, H. J., Ji, F., Sadreyev, R., Pinter, S. F., and Lee, J. T. (2017) PAR-TERRA directs homologous sex chromosome pairing, Nat. Struct. Mol. Biol., 24, 620-631, doi: 10.1038/nsmb.3432.

93. Blasco, M. A. (2007) The epigenetic regulation of mammalian telomeres, Nat. Rev. Genet., 8, 299-309, doi: 10.1038/nrg2047.

94. Buxton, J. L., Suderman, M., Pappas, J. J., Borghol, N., McArdle, W., et al. (2014) Human leukocyte telomere length is associated with DNA methylation levels in multiple subtelomeric and imprinted loci, Sci. Rep., 4, 4954, doi: 10.1038/srep04954.

95. Benetti, R., García-Cao, M., and Blasco, M. A. (2007) Telomere length regulates the epigenetic status of mammalian telomeres and subtelomeres, Nat. Genet., 39, 243-250, doi: 10.1038/ng1952.

96. Maeda, T., Guan, J. Z., Higuchi, Y., Oyama, J., and Makino, N. (2009) Aging-related alterations of subtelomeric methylation in sarcoidosis patients, J. Gerontol. Biol. Sci. Med. Sci., 64, 752-760, doi: 10.1093/gerona/glp049.

97. Jones, M., Bisht, K., Savage, S. A., Nandakumar, J., Keegan, C. E., and Maillard, I. (2016) The shelterin complex and hematopoiesis, J. Clin. Invest., 126, 1621-1629, doi: 10.1172/JCI84547.

98. Stewart, J. A., Chaiken, M. F., Wang, F., and Price, C. M. (2012) Maintaining the end: roles of telomere proteins in end-protection, telomere replication and length regulation, Mutat. Res., 730, 12-19, doi: 10.1016/j.mrfmmm.2011.08.011.

99. Caslini, C., Connelly, J. A., Serna, A., Broccoli, D., and Hess, J. L. (2009) MLL associates with telomeres and regulates telomeric repeat-containing RNA transcription, Mol. Cell Biol., 29, 4519-4526, doi: 10.1128/MCB.00195-09.

100. Libertini, G. (2013) Evidence for aging theories from the study of a hunter-gatherer people (Ache of Paraguay), Biochemistry (Moscow), 78, 1023-1032, doi: 10.1134/S0006297913090083.