БИОХИМИЯ, 2020, том 85, вып. 12, с. 1732–1749

УДК 577.24

На пересечении биоэнергетики и открытия антибиотиков*

Обзор

© 2020 К. Льюис

Antimicrobial Discovery Center, Department of Biology, Northeastern University, Boston, MA, USA; E-mail: k.lewis@neu.edu

Поступила в редакцию 10.07.2020
После доработки 19.08.2020
Принята к публикации 19.08.2020

DOI: 10.31857/S0320972520120015

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: биоэнергетика, персистирующие клетки, антибиотики, ацилдепсипептид, теиксобактин, даробактин.

Аннотация

Академик Владимир Скулачев был моим наставником, его пионерские работы в области биоэнергетики вдохновили на открытия, описанные в настоящей работе. Исследование основных механизмов хемиоосмотического сопряжения неожиданно привело нас к трансмембранным насосам с множественной устойчивостью к лекарствам, которые сильно ограничивают разработку новых антибиотиков. Одним из основных преимуществ Скулачева и его группы было открытие мембранного потенциала митохондрий с использованием проникающих катионов, таких как TPP+, который служил в качестве электрического зонда. Нами обнаружено существование их природных аналогов у растений, в которых они действуют против микробов. Наиболее сложные проблемы при открытии антимикробных лекарств заключаются в устойчивости к действию антибиотиков хронических инфекций, ассоциированных со спящими персистирующими клетками, устойчивости к антибиотикам и возникшим в связи с этим кризисом антимикробной резистентности, и поиске новых химических соединений, действующих против грамотрицательных бактерий, защищаемых их мощными насосами множественной устойчивости к лекарствам (MDR pumps). Наши исследования персистирующих клеток показали, что они представляют собой редкие клетки, которые образуются в результате стохастических колебаний экспрессии ферментов цикла Кребса, приводящих к падению уровня АТФ, отключению мишеней устойчивости к антибиотикам. При поиске соединений, которые могут повреждать мишени в отсутствие АТФ, был идентифицирован ацилдепсипептид (ADEP), который способен активировать протеазу ClpP, подталкивающую клетки к самоперевариванию. Выращивание ранее некультивируемых бактерий привело к открытию теиксобактина, нового антибиотика, способного воздействовать на клеточную стенку. Теиксобактин не удаляется из клетки за счет его взаимодействия с липидом II и липидом III, предшественниками пептидогликана и тейхоевой кислоты клеточной стенки, локализованными на её поверхности. При этом не происходит изменения мишеней, и теиксобактин является антибиотиком, к которому не возникает резистентность. Поиск соединений, действующих против грамотрицательных бактерий, привело к обнаружению даробактинов, которые также поражают мишень, находящуюся на поверхности клеток, а именно эссенциальный шаперон BamA.

Сноски

* Статья на английском языке опубликована в режиме Open Access (открытого доступа) на сайте издательства Springer (https://link.springer.com/journal/10541), том 85, вып. 12, 2020.

Благодарности

Я благодарен Борису Черняку за его ценные комментарии. Недавние работы в моей лаборатории, описанные в данном обзоре, были выполнены при финансовой поддержке Национального института здоровья (гранты P01 AI118687 и R01 AI141966).

Конфликт интересов

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Соблюдение этических норм

Данная работа не содержит описания выполненных автором исследований, в которых были бы задействованы люди или животные.

Список литературы

1. Mitchell, P. (1961) Coupling of phosphorylation to electron and hydrogen transfer by a chemiosmotic type of mechanism, Nature, 191, 144-148, doi: 10.1038/191144a0.

2. Mitchell, P. (1966) Chemiosmotic Coupling in Oxidative and Photosynthetic Phosphorylation, Glynn Research Laboratories, Bodmin.

3. Mitchell, P., and Moyle, J. (1967) Chemiosmotic hypothesis of oxidative phosphorylation, Nature, 213, 137-139, doi: 10.1038/213137a0.

4. Liberman, E. A., Topaly, V. P., Tsofina, L. M., Jasaitis, A. A., and Skulachev, V. P. (1969) Mechanism of coupling of oxidative phosphorylation and the membrane potential of mitochondria, Nature, 222, 1076-1078, doi: 10.1038/2221076a0.

5. Skulachev, V. P., Sharaf, A. A., and Liberman, E. A. (1967) Proton conductors in the respiratory chain and artificial membranes, Nature, 216, 718-719, doi: 10.1038/216718a0.

6. Williams, R. J. (1961) Possible functions of chains of catalysts, J. Theor. Biol., 1, 1-17, doi: 10.1016/0022-5193(61)90023-6.

7. Lomovskaya, O., and Lewis, K. (1992) Emr, an Escherichia coli locus for multidrug resistance, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89, 8938-8942.

8. Lomovskaya, O., Lewis, K., and Matin, A. (1995) EmrR is a negative regulator of the Escherichia coli multidrug resistance pump EmrAB, J. Bacteriol., 177, 2328-2334.

9. Li, X. Z., Ma, D., Livermore, D. M., and Nikaido, H. (1994) Role of efflux pump(s) in intrinsic resistance of Pseudomonas aeruginosa: active efflux as a contributing factor to beta-lactam resistance, Antimicrob. Agents Chemother., 38, 1742-1752.

10. Hsieh, P. C., Siegel, S. A., Rogers, B., Davis, D., and Lewis, K. (1998) Bacteria lacking a multidrug pump: a sensitive tool for drug discovery, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95, 6602-6606.

11. Neyfakh, A. A., Bidnenko, V. E., and Chen, L. B. (1991) Efflux-mediated multidrug resistance in Bacillus subtilis: similarities and dissimilarities with the mammalian system, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, 4781-4785.

12. Severina, I. I., Muntyan, M. S., Lewis, K., and Skulachev, V. P. (2001) Transfer of cationic antibacterial agents berberine, palmatine and benzalkonium through bimolecular planar phospholipid film and Staphylococcus aureus membrane, IUBMB Life Sci., 52, 321-324.

13. Stermitz, F. R., Lorenz, P., Tawara, J. N., Zenewicz, L. A., and Lewis, K. (2000) Synergy in a medicinal plant: antimicrobial action of berberine potentiated by 5′-methoxyhydnocarpin, a multidrug pump inhibitor, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97, 1433-1437, doi: 10.1073/pnas.030540597.

14. Vyssokikh, M. Y., Holtze, S., Averina, O. A., Lyamzaev, K. G., Panteleeva, A. A., et al. (2020) Mild depolarization of the inner mitochondrial membrane is a crucial component of an anti-aging program, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 117, 6491-6501, doi: 10.1073/pnas.1916414117.

15. Schatz, A., Bugie, E., and Waksman, S. A. (1944) Streptomycin, a substance exhibiting antibiotic activity against gram-positive and gram-negative bacteria., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 55, 66-69.

16. Lewis, K. (2020) The science of antibiotic discovery, Cell, 181, 29-45, doi: 10.1016/j.cell.2020.02.056.

17. Alekshun, M. N., and Levy, S. B. (2007) Molecular mechanisms of antibacterial multidrug resistance, Cell, 128, 1037-1050, doi: 10.1016/j.cell.2007.03.004.

18. Tacconelli, E., Carrara, E., Savoldi, A., Harbarth, S., Mendelson, M., et al. (2018) Discovery, research, and development of new antibiotics: the WHO priority list of antibiotic-resistant bacteria and tuberculosis, Lancet Infect. Dis, 18, 318-327, doi: 10.1016/s1473-3099(17)30753-3.

19. Ramos-Castaneda, J. A., Ruano-Ravina, A., Barbosa-Lorenzo, R., Paillier-Gonzalez, J. E., Saldana-Campos, J. C., Salinas, D. F., and Lemos-Luengas, E. V. (2018) Mortality due to KPC carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae infections: Systematic review and meta-analysis: mortality due to KPC Klebsiella pneumoniae infections, J. Infect., 76, 438-448, doi: 10.1016/j.jinf.2018.02.007.

20. Xu, L., Sun, X., and Ma, X. (2017) Systematic review and meta-analysis of mortality of patients infected with carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae, Ann. Clin. Microbiol. Antimicrob., 16, 18, doi: 10.1186/s12941-017-0191-3.

21. Winterberg, H. (1898) Zur Methodik der Bakterien-zahlung, Zeitschr. Hyg., 29, 75-93.

22. Kaeberlein, T., Lewis, K., and Epstein, S. S. (2002) Isolating “uncultivable” microorganisms in pure culture in a simulated natural environment, Science, 296, 1127-1129.

23. D’Onofrio, A., Crawford, J. M., Stewart, E. J., Witt, K., Gavrish, E., Epstein, S., Clardy, J., and Lewis, K. (2010) Siderophores from neighboring organisms promote the growth of uncultured bacteria, Chem. Biol., 17, 254-264, doi: 10.1016/j.chembiol.2010.02.010.

24. Fenn, K., Strandwitz, P., Stewart, E. J., Dimise, E., Rubin, S., Gurubacharya, S., Clardy, J., and Lewis, K. (2017) Quinones are growth factors for the human gut microbiota, Microbiome, 5, 161, doi: 10.1186/s40168-017-0380-5.

25. Strandwitz, P., Kim, K. H., Terekhova, D., Liu, J. K., Sharma, A., et al. (2019) GABA-modulating bacteria of the human gut microbiota, Nat. Microbiol., 4, 396-403, doi: 10.1038/s41564-018-0307-3.

26. Ling, L. L., Schneider, T., Peoples, A. J., Spoering, A. L., Engels, I., et al. (2015) A new antibiotic kills pathogens without detectable resistance, Nature, 517, 455-459, doi: 10.1038/nature14098.

27. Shukla, R., Medeiros-Silva, J., Parmar, A., Vermeulen, B. J. A., Das, S., et al. (2020) Mode of action of teixobactins in cellular membranes, Nature communications, 11, 2848, doi: 10.1038/s41467-020-16600-2.

28. Brooun, A., Liu, S., and Lewis, K. (2000) A dose-response study of antibiotic resistance in Pseudomonas aeruginosa biofilms, Antimicrob. Agents Chemother., 44, 640-646.

29. Spoering, A. L., and Lewis, K. (2001) Biofilms and planktonic cells of Pseudomonas aeruginosa have similar resistance to killing by antimicrobials, J. Bacteriol., 183, 6746-6751, doi: 10.1128/JB.183.23.6746-6751.2001.

30. Bigger, J. W. (1944) Treatment of staphylococcal infections with penicillin, Lancet, ii, 497-500.

31. Moyed, H. S., and Bertrand, K. P. (1983) hipA, a newly recognized gene of Escherichia coli K-12 that affects frequency of persistence after inhibition of murein synthesis, J. Bacteriol., 155, 768-775,

32. Mulcahy, L. R., Burns, J. L., Lory, S., and Lewis, K. (2010) Emergence of Pseudomonas aeruginosa strains producing high levels of persister cells in patients with cystic fibrosis, J. Bacteriol., 192, 6191-6199, doi: 10.1128/JB.01651-09.

33. Torrey, H. L., Keren, I., Via, L. E., Lee, J. S., and Lewis, K. (2016) High persister mutants in Mycobacterium tuberculosis, PLoS One, 11, e0155127, doi: 10.1371/journal.pone.0155127.

34. Schumacher, M. A., Balani, P., Min, J., Chinnam, N. B., Hansen, S., Vulic, M., Lewis, K., and Brennan, R. G. (2015) HipBA-promoter structures reveal the basis of heritable multidrug tolerance, Nature, 524, 59-64, doi: 10.1038/nature14662.

35. Correia, F. F., D’Onofrio, A., Rejtar, T., Li, L., Karger, B. L., Makarova, K., Koonin, E. V., and Lewis, K. (2006) Kinase activity of overexpressed HipA is required for growth arrest and multidrug tolerance in Escherichia coli, J. Bacteriol., 188, 8360-8367.

36. Kaspy, I., Rotem, E., Weiss, N., Ronin, I., Balaban, N. Q., and Glaser, G. (2013) HipA-mediated antibiotic persistence via phosphorylation of the glutamyl-tRNA-synthetase, Nat. Commun., 4, 3001, doi: 10.1038/ncomms4001.

37. Dorr, T., Vulic, M., and Lewis, K. (2010) Ciprofloxacin causes persister formation by inducing the TisB toxin in Escherichia coli, PLoS Biol., 8, e1000317, doi: 10.1371/journal.pbio.1000317.

38. Gurnev, P. A., Ortenberg, R., Dorr, T., Lewis, K., and Bezrukov, S. M. (2012) Persister-promoting bacterial toxin TisB produces anion-selective pores in planar lipid bilayers, FEBS Lett., 586, 2529-2534, doi: 10.1016/j.febslet.2012.06.021.

39. Conlon, B. P., Rowe, S. E., Gandt, A. B., Nuxoll, A. S., Donegan, N. P., et al. (2016) Persister formation in Staphylococcus aureus is associated with ATP depletion, Nat. Microbiol., 1, 16051, doi: 10.1038/nmicrobiol.2016.51.

40. Shan, Y., Brown Gandt, A., Rowe, S. E., Deisinger, J. P., Conlon, B. P., and Lewis, K. (2017) ATP-dependent persister formation in Escherichia coli, MBio, 8, doi: 10.1128/mBio.02267-16.

41. Zalis, E. A., Nuxoll, A. S., Manuse, S., Clair, G., Radlinski, L. C., Conlon, B. P., Adkins, J., and Lewis, K. (2019) Stochastic variation in expression of the tricarboxylic acid cycle produces persister cells, MBio, 10, doi: 10.1128/mBio.01930-19.

42. Brotz-Oesterhelt, H., Beyer, D., Kroll, H. P., Endermann, R., Ladel, C., et al. (2005) Dysregulation of bacterial proteolytic machinery by a new class of antibiotics, Nat. Med., 11, 1082-1087, doi: 10.1038/nm1306.

43. Kirstein, J., Hoffmann, A., Lilie, H., Schmidt, R., Rubsamen-Waigmann, H., Brotz-Oesterhelt, H., Mogk, A., and Turgay, K. (2009) The antibiotic ADEP reprogrammes ClpP, switching it from a regulated to an uncontrolled protease, EMBO Mol. Med., 1, 37-49, doi: 10.1002/emmm.200900002.

44. Sass, P., Josten, M., Famulla, K., Schiffer, G., Sahl, H. G., Hamoen, L., and Brotz-Oesterhelt, H. (2011) Antibiotic acyldepsipeptides activate ClpP peptidase to degrade the cell division protein FtsZ, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 108, 17474-17479, doi: 10.1073/pnas.1110385108.

45. Conlon, B. P., Nakayasu, E. S., Fleck, L. E., LaFleur, M. D., Isabella, V. M., et al. (2013) Activated ClpP kills persisters and eradicates a chronic biofilm infection, Nature, 503, 365-370.

46. Griffith, E. C., Zhao, Y., Singh, A. P., Conlon, B. P., Tangallapally, R., et al. (2019) Ureadepsipeptides as ClpP activators, ACS Infect. Dis., 5, 1915-1925, doi: 10.1021/acsinfecdis.9b00245.

47. Gavrish, E., Sit, C. S., Cao, S., Kandror, O., Spoering, A., et al. (2014) Lassomycin, a ribosomally synthesized cyclic peptide, kills Mycobacterium tuberculosis by targeting the ATP-dependent protease ClpC1P1P2, Chem. Biol., 21, 509-518, doi: 10.1016/j.chembiol.2014.01.014.

48. Lewis, K. (2012) Antibiotics: recover the lost art of drug discovery, Nature, 485, 439-440, doi: 10.1038/485439a.

49. Richter, M. F., Drown, B. S., Riley, A. P., Garcia, A., Shirai, T., Svec, R. L., and Hergenrother, P. J. (2017) Predictive compound accumulation rules yield a broad-spectrum antibiotic, Nature, 545, 299-304, doi: 10.1038/nature22308.

50. Parker, E. N., Drown, B. S., Geddes, E. J., Lee, H. Y., Ismail, N., Lau, G. W., and Hergenrother, P. J. (2020) Implementation of permeation rules leads to a FabI inhibitor with activity against Gram-negative pathogens, Nat. Microbiol., 5, 67-75, doi: 10.1038/s41564-019-0604-5.

51. O’Shea, R., and Moser, H. E. (2008) Physicochemical properties of antibacterial compounds: Implications for drug discovery, J. Med. Chem., 51, 2871-2878.

52. Crawford, J. M., and Clardy, J. (2011) Bacterial symbionts and natural products, Chem. Commun. (Camb.), 47, 7559-7566, doi: 10.1039/c1cc11574j.

53. Tobias, N. J., Shi, Y. M., and Bode, H. B. (2018) Refining the natural product repertoire in entomopathogenic bacteria, Trends Microbiol., 26, 833-840, doi: 10.1016/j.tim.2018.04.007.

54. Tambong, J. T. (2013) Phylogeny of bacteria isolated from Rhabditis sp. (Nematoda) and identification of novel entomopathogenic Serratia marcescens strains, Curr. Microbiol., 66, 138-144, doi: 10.1007/s00284-012-0250-0.

55. Imai, Y., Meyer, K. J., Iinishi, A., Favre-Godal, Q., Green, R., et al. (2019) A new antibiotic selectively kills Gram-negative pathogens, Nature, 576, 459-464, doi: 10.1038/s41586-019-1791-1.

56. Krause, K. M., Serio, A. W., Kane, T. R., and Connolly, L. E. (2016) Aminoglycosides: an overview, Cold Spring Harb. Perspect. Med., 6, a027029, doi: 10.1101/cshperspect.a027029.

57. Juhas, M., Eberl, L., and Glass, J. I. (2011) Essence of life: essential genes of minimal genomes, Trends Cell. Biol., 21, 562-568, doi: 10.1016/j.tcb.2011.07.005.

58. Grazziotin, A. L., Vidal, N. M., and Venancio, T. M. (2015) Uncovering major genomic features of essential genes in Bacteria and a methanogenic Archaea, FEBS J., 282, 3395-3411, doi: 10.1111/febs.13350.

59. Locey, K. J., and Lennon, J. T. (2016) Scaling laws predict global microbial diversity, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 113, 5970-5975, doi: 10.1073/pnas.1521291113.