БИОХИМИЯ, 2020, том 85, вып. 11, с. 1587–1600

УДК 579.61

Бактериофаги как терапевтические препараты: что сдерживает их применение в медицине

Обзор

© 2020 В.В. Власов *, Н.В. Тикунова, В.В. Морозова

Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН, 630090 Новосибирск, Россия; электронная почта: vvlassov@mail.ru

Поступила в редакцию 15.06.2020
После доработки 18.08.2020
Принята к публикации 18.08.2020

DOI: 10.31857/S0320972520110068

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: бактериофаги, фаготерапия, бактериальные инфекции, множественная лекарственная устойчивость, синтетические бактериофаги.

Аннотация

Все более широкое распространение бактериальных патогенов, обладающих множественной устойчивостью к антибиотикам, требует разработки новых подходов для борьбы с инфекциями. Одним из подходов, на который возлагаются большие надежды, является фаготерапия. В последние годы научные организации и ряд фармацевтических компаний активизировали исследования, направленные на создание терапевтических препаратов на основе бактериофагов. В США и европейских странах созданы центры, в которых фаготерапия в экспериментальном режиме применяется для лечения пациентов, не поддающихся терапии антибиотиками. В настоящем обзоре описаны особенности бактериофагов как средств терапии, критически обсуждаются результаты клинических испытаний препаратов бактериофагов и оцениваются перспективы применения фаготерапии для лечения отдельных видов инфекционных заболеваний.

Сноски

* Адресат для корреспонденции.

Финансирование

Работа была поддержана Российским фондом фундаментальных исследований (грант № 18-29-08015).

Конфликт интересов

Авторы обзора заявляют об отсутствии конфликта интересов в финансовой или какой-либо иной сфере.

Соблюдение этических норм

Настоящая статья не содержит описания выполненных авторами исследований с участием людей или использованием животных в качестве объектов.

Список литературы

1. Д’Эррель Ф. (1935) Бактериофаг и феномен выздоровления, Издательство Тифлисского государственного университета, Тифлис.

2. Chanishvili, N. (2012) Phage therapy – history from Twort and d’Herelle through soviet experience to current approaches, Adv. Virus Res., 83, 4-40.

3. Покровска М. П., Каганова Л. С., Морозенко М. А., Булгакова А. Г., Скаценко Е. Е. (1941) Лечение ран бактериофагами, Медгиз, Москва, Ленинград.

4. Цулукидзе А. П. (1941) К методике применения бактериофага в хирургической практике, Вестник хирургии, 6, 679-685.

5. Кокин Г. А. (1941) Применение бактериофагов в хирургии, Советская медицина, 9, 15-18.

6. Сапир И. Б. (1939) Наблюдения и замечания по поводу лечения дизентерии бактериофагом, Издательство Московского областного института инфекционных болезней, Москва.

7. Беликова М. А. (1941) Опыт фагопрофилактики дизентерии детей раннего возраста в Сталинграде, Ж. Микробиол. Эпидемиол. Иммунол., 56, 168-183.

8. Ермольева З. В. (1942) Холера, Медгиз, Москва.

9. Жуков-Вережников Н. Н., Пермитина Л. Д., Берилло Э. А., Комиссаров В. П., Бардымов В. М., Хволес А. Г., Угрюмов Л. Б. (1978) Изучение терапевтического эффекта препаратов бактериофага в комплексном лечении гнойных хирургических заболеваний, Советская медицина, 12, 64-66.

10. Кочеткова В. А., Мамонтов А. С., Московцева Р. Л., Ерастова Е. И., Трофимов Е. И., Попов М. И., Джубалиева С. К. (1989) Фаготерапия послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений у онкологических больных, Советская медицина, 6, 23-26.

11. Брюсов П. Г., Зубрицкий В. Ф., Исламов Р. Н., Низовой А. В., Фоминых В. М. (2011) Фагопрофилактика и фаготерапия хирургических инфекций, Военно-медицинский журнал, 4, 34-39.

12. Хайруллин И. Н., Поздеев О. К., Шаймарданов Р. Ш. (2002) Эффективность применения специфических бактериофагов в лечении и профилактике хирургических и послеоперационных инфекций, Казанский медицинский журнал, 83, 258-261.

13. Morozova, V. V., Kozlova, Y. N., Ganichev, D. A., and Tikunova, N. V. (2018) Bacteriophage treatment of infected diabetic foot ulcers, Methods Mol. Biol., 1693, 151-158, doi: 10.1007/978-1-4939-7395-8_13.

14. Schooley, R. T., Biswas, B., Gill, J. J., Hernandez-Morales, A., Lancaster, J., et al. (2017) Development and use of personalized bacteriophage-based therapeutic cocktails to treat a patient with a disseminated resistant Acinetobacter baumannii infection, Antimicrob. Agents Chemother., 61, e00954-17. doi: 10.1128/AAC.00954-17.

15. Chan, B. K., Turner, P. E., Kim, S., Mojibian, H. R., Elefteriades, J. A., and Narayan, D. (2018) Phage treatment of an aortic graft infected with Pseudomonas aeruginosa, Evol. Med. Public Health., 1, 60-66, doi: 10.1093/emph/eoy005.

16. Onsea, J., Soentjens, P., Djebara, S., Merabishvili, M., Depypere, M., et al. (2019) Bacteriophage application for difficult-to-treat musculoskeletal infections: development of a standardized multidisciplinary treatment protocol, Viruses., 11, 891, doi: 10.3390/v11100891.

17. Dedrick, R. M., Guerrero-Bustamante, C. A., Garlena, R. A., Russell, D. A., Ford, K., et al. (2019) Engineered bacteriophages for treatment of a patient with a disseminated drug-resistant Mycobacterium abscessus, Nat. Med., 25, 730-733, doi: 10.1038/s41591-019-0437-z.

18. Dutilh, B. E., Cassman, N., McNair, K., Sanchez, S. E., Silva, G. G., et al. (2014) A highly abundant bacteriophage discovered in the unknown sequences of human faecal metagenomes, Nat. Commun., 5, 4498, doi: 10.1038/ncomms5498.

19. Sausset, R., Petit, M. A., Gaboriau-Routhiau, V., and De Paepe, M. (2020) New insights into intestinal phages, Mucosal Immunol., 13, 205-215, doi: 10.1038/s41385-019-0250-5.

20. Górski, A., Wazna, E., Dąbrowska, B. W., Dąbrowska, K., Switała-Jeleń, K., and Miedzybrodzki, R. (2006) Bacteriophage translocation, FEMS Immunol. Med. Microbiol., 46, 313-319, doi: 10.1111/j.1574-695X.2006.00044.x.

21. Nguyen, S., Baker, K., Padman, B. S., Patwa, R., Dunstan, R. A., et al. (2017) Bacteriophage transcytosis provides a mechanism to cross epithelial cell layers, mBio., 8, e01874-17, doi: 10.1128/mBio.01874-17.

22. Fish, R., Kutter, E., Bryan, D., Wheat, G., and Kuhl, S. (2018) Resolving digital Staphylococcal osteomyelitis using bacteriophage – a case report, Antibiotics (Basel), 7, 87, doi: 10.3390/antibiotics7040087.

23. Huh, H., Wong, S., St Jean, J., and Slavcev, R. (2019) Bacteriophage interactions with mammalian tissue: therapeutic applications, Adv. Drug Deliv. Rev., 145, 4-17, doi: 10.1016/j.addr.2019.01.003.

24. Akturk, E., Oliveira, H., Santos, S. B., Costa, S., Kuyumcu, S., Melo, L. D. R., and Azeredo, J. (2019) Synergistic action of phage and antibiotics: parameters to enhance the killing efficacy against mono and dual-species biofilms, Antibiotics (Basel), 8, 103, doi: 10.3390/antibiotics8030103.

25. Lin, Y., Chang, R., Britton, W. J., Morales, S., Kutter, E., and Chan, H. K. (2018) Synergy of nebulized phage PEV20 and ciprofloxacin combination against Pseudomonas aeruginosa, Int. J. Pharm., 551, 158-165, doi: 10.1016/j.ijpharm.2018.09.024.

26. Samson, J. E., Magadán, A. H., Sabri, M., and Moineau, S. (2013) Revenge of the phages: defeating bacterial defences, Nat. Rev. Microbiol., 11, 675-687, doi: 10.1038/nrmicro3096.

27. Basu, S., Agarwal, M., Bhartiya, S. K., Nath, G., and Shukla, V. (2015) An in vivo wound model utilizing bacteriophage therapy of Pseudomonas aeruginosa biofilms, Ostomy Wound Manage., 61, 16–23.

28. Fong, S. A., Drilling, A., Morales, S., Cornet, M. E., Woodworth, B. A., Fokkens, W. J., Psaltis, A. J., Vreugde, S., and Wormald, P. J. (2017) Activity of bacteriophages in removing biofilms of Pseudomonas aeruginosa isolates from chronic rhinosinusitis patients, Front. Cell. Infect. Microbiol., 7, 418, doi: 10.3389/fcimb.2017.00418.

29. Chan, B. K., Abedon, S. T., and Loc-Carrillo, C. (2013) Phage cocktails and the future of phage therapy, Future Microbiol., 8, 769-783, doi: 10.2217/fmb.13.47.

30. Yuan, Y., Wang, L., Li, X., Tan, D., Cong, C., and Xu, Y. (2019) Efficacy of a phage cocktail in controlling phage resistance development in multidrug resistant Acinetobacter baumannii, Virus Res., 272, 197734, doi: 10.1016/j.virusres.2019.197734.

31. Górski, A., Międzybrodzki, R., Łobocka, M., Głowacka-Rutkowska, A., Bednarek, A., et al. (2018) Phage therapy: what have we learned? Viruses, 10, 288, doi: 10.3390/v10060288.

32. Łusiak-Szelachowska, M., Zaczek, M., and Weber-Dąbrowska, B. (2014) Phage neutralization by sera of patients receiving phage therapy, Viral Immunol., 27, 295-304, doi: 10.1089/vim.2013.0128.

33. Majewska, J., Beta, W., Lecion, D., Hodyra-Stefaniak, K., Kłopot, A., et al. (2015) Oral application of T4 phage induces weak antibody production in the gut and in the blood, Viruses, 7, 4783-99, doi: 10.3390/v7082845.

34. Hodyra-Stefaniak, K., Miernikiewicz, P., Drapała, J., Drab, M., Jończyk-Matysiak, E. J., et al. (2015) Mammalian host-versus-phage immune response determines phage fate in vivo, Sci. Rep., 5, 14802, doi: 10.1038/srep14802.

35. Górski, A., Międzybrodzki, R., Borysowski, J., Dąbrowska, K., Wierzbicki, P., et al. (2012) Phage as a modulator of immune responses: practical implications for phage therapy, Adv. Virus Res., 83, 41-71, doi: 10.1016/B978-0-12-394438-2.00002-5.

36. A., Międzybrodzki, R., Jończyk-Matysiak, E., Żaczek, M., and Borysowski, J. (2019) Phage-specific diverse effects of bacterial viruses on the immune system, Future Microbiol., 14, 1171-1174, doi: 10.2217/fmb-2019-0222.

37. Sinha, A., and Maurice, C. F. (2019) Bacteriophages: uncharacterized and dynamic regulators of the immune system, Mediators Inflamm., 2019, 3730519, doi: 10.1155/2019/3730519.

38. Van Belleghem, J. D., Dąbrowska, K., Vaneechoutte, M., Barr, J., and Bollyky, P. (2018) Interactions between bacteriophage, bacteria, and the mammalian immune system, Viruses, 11, 10, doi: 10.3390/v11010010.

39. Dąbrowska, K., Miernikiewicz, P., Piotrowicz, A., Hodyra, K., Owczarek, B., Lecion, D., Kaźmierczak, Z., Letarov, A., and Górski, A. (2014) Immunogenicity studies of proteins forming the T4 phage head surface, J. Virol., 88, 12551-12557, doi: 10.1128/JVI.02043-14.

40. Zaczek, M., Łusiak-Szelachowska, M., Jończyk-Matysiak, E., Weber-Dąbrowska, B., Miedzybrodzki, R., et al. (2016) Antibody production in response to staphylococcal MS-1 phage cocktail in patients undergoing phage therapy, Front. Microbiol., 7, 1-14, doi: 10.3389/fmicb.2016.01681.

41. Dąbrowska, K. (2019) Phage therapy: what factors shape phagepharmacokinetics and bioavailability? Systematic and critical review, Med. Res. Rev., 1, 1-26, doi: 10.1002/med.21572.

42. Bochkareva, S. S., Aleshkin, A. V., Ershova, O. N., Novikova, L. I., Karaulov, A. V., et al. (2017) Anti-phage antibody response in phage therapy against healthcare-associated infections (HAIs), Infectious diseases, 15, 35-40, doi: 10.20953/1729-9225-2017-1-35-40.

43. Weber-Dąbrowska, B., Zimecki, M., and Mulczyk, M. (2000) Effective phage therapy is associated with normalization of cytokine production by blood cell cultures, Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz), 48, 31-37.

44. Roach, D. R., Chollet-Mmartin, S., Noël, B., and Granger, V., Debarbieux, L., and de Chaisemartin, L. (2019) Human neutrophil response to Pseudomonas bacteriophages, bioRxiv, 1-10, doi: 10.1101/786905.

45. Roach, D. R., Leung, C. Y., Henry, M., Morello, E., Singh, D., Di Santo, J. P., Weitz, J. S., and Debarbieux, L. (2017) Synergy between the host immune system and bacteriophage is essential for successful phage therapy against an acute respiratory pathogen, Cell Host Microbe, 22, 38-47.e4, doi: 10.1016/j.chom.2017.06.018.

46. Dickey, J., and Perrot, V. (2019) Adjunct phage treatment enhances the effectiveness of low antibiotic concentration against Staphylococcus aureus biofilms in vitro, PLoS One, 14, e0209390, doi: 10.1371/journal.pone.0209390.

47. Rodriguez-Gonzalez, R. A., Leung, C. Y., Chan, B. K., Turner, P. E., and Weitz, J. S. (2020) Quantitative models of phage-antibiotic combination therapy, mSystems, 5, e00756-19, doi: 10.1128/mSystems.00756-19.

48. Poglazov, B. F. (1973) Morphogenesis of T-even bacteriophages, Karger Publishers.

49. Летаров А. В. (2019) Современные концепции биологии бактериофагов, ДеЛи, Москва.

50. Тикунова Н. В., Ворошилова Н. Н., Полыгач О. А., Морозова В. В., Тикунов А. Ю., Курильщиков А. М., Власов В. В. (2016) Генетическая характеристика и спектр антибактериальной активности бактериофагов, входящих в состав промышленных серий лекарственного препарата Пиобактериофаг поливалентный очищенный, Эпидемиология и Вакцинопрофилактика, 15, 93-100, doi: 10.31631/2073-3046-2016-15-2-93-100.

51. Полыгач О. А., Ворошилова Н. Н., Тикунова Н. В., Морозова В. В., Тикунов А. Ю., Крылов В. Н., Юнусова А. А., Дабижева А. Н. (2018) Современные подходы к способам создания фаговой основы лечебно-профилактического препарата бактериофагов Pseudomonas aeruginosa, Эпидемиология и Вакцинопрофилактика, 2, 37-45, doi: 10.24411/2073-3046-2018-10004.

52. Malik, D. J., Sokolov, I. J., Vinner, G. K., Mancuso, F., Cinquerrui, S., et al. (2017) Formulation, stabilisation and encapsulation of bacteriophage for phage therapy, Adv. Colloid Interface Sci., 249, 100-133, doi: 10.1016/j.cis.2017.05.014.

53. Manohar, P., and Ramesh, N. (2019) Improved lyophilization conditions for long-term storage of bacteriophages, Sci. Rep., 9, 15242, doi: 10.1038/s41598-019-51742-4.

54. Chadha, P., Katare, O. P., and Chhibber, S. (2017) Liposome loaded phage cocktail: Enhanced therapeutic potential in resolving Klebsiella pneumoniae mediated burn wound infections, Burns, 43, 1532-1543, doi: 10.1016/j.burns.2017.03.029.

55. Chang, R. Y. K., Wallinb, M., Lina, Y., Leung, S. S. Y., Wang, Y., Morales, S., and Chan, H.-K. (2018) Phage therapy for respiratory infections, Adv. Drug Deliv. Rev., 133, 76-86, doi: 10.1016/j.addr.2018.08.001.

56. Otero, J., García-Rodríguez, A., Cano-Sarabia, M., Maspoch, D., Marcos, R., Cortés, P., and Llagostera, M. (2019) Biodistribution of liposome-encapsulated bacteriophages and their transcytosis during oral phage therapy, Front. Microbiol., 10, 689, doi: 10.3389/fmicb.2019.00689.

57. Singla, S., Harjai, K., Katare, O. P., and Chhibber, S. (2016) Encapsulation of bacteriophage in liposome accentuates its entry in to macrophage and shields it from neutralizing antibodies, PLoS One, 11, e0153777, doi: 10.1371/journal.pone.0153777.

58. Kim, K. P., Cha, J. D., Jang, E. H., Klumpp, J., Hagens, S., Hardt, W.-D., Lee, K.-J., Loessner, M. J. (2008) PEGylation of bacteriophages increases blood circulation time and reduces T-helper type 1 immune response, Microb. Biotechnol., 1, 247-257, doi: 10.1111/j.1751-7915.2008.00028.x.

59. Rita Costa, A., Milho, C., Azeredo, J., and Pires, D. P. (2018) Synthetic biology to engineer bacteriophage genomes, Methods Mol. Biol., 1693, 285-300, doi: 10.1007/978-1-4939-7395-8_21.

60. Pires, D. P., Cleto, S., Sillankorva, S., Azeredo, J., and Lu, T. K. (2016) Genetically engineered phages: a review of advances over the last decade, Microbiol. Mol. Biol. Rev., 80, 523-543, doi: 10.1128/MMBR.00069-15.

61. Ando, H., Lemire, S., Pires, D. P., and Lu, T. K. (2015) Engineering modular viral scaffolds for targeted bacterial population editing, Cell Syst., 1, 187-196, doi: 10.1016/j.cels.2015.08.013.

62. Lu, T. K., and Koeris, M. S. (2011) The next generation of bacteriophage therapy, Curr. Opin. Microbiol., 14, 524-531, doi: 10.1016/j.mib.2011.07.028.

63. Kilcher, S., Studer, P., Muessner, C., Klumpp, J., and Loessner, M. J. (2018) Cross-genus rebooting of custom-made, synthetic bacteriophage genomes in L-form bacteria, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 115, 567-572, doi: 10.1073/pnas.1714658115.

64. Lu, T. K., and Collins, J. J. (2007) Dispersing biofilms with engineered enzymatic bacteriophage, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 104, 11197-11202, doi: 10.1073/pnas.0704624104.

65. Cobb, L. H., Park, J., Swanson, E. A., Beard, M. C., McCabe, E. M., Rourke, A. S., Seo, K. S., Olivier, A. K., and Priddy, L. B. (2019) CRISPR-Cas9 modified bacteriophage for treatment of Staphylococcus aureus induced osteomyelitis and soft tissue infection, PLoS One, 14, e0220421, doi: 10.1371/journal.pone.0220421.

66. Yehl, K., Lemire, S., Yang, A. C., Ando, H., Mimee, M., Der Torossian Torres, M., de la Fuente-Nunez, C., and Lu, T. K. (2019) Engineering phage host-range and suppressing bacterial resistance through phage tail fiber mutagenesis, Cell, 179, 459-469, doi: 10.1016/j.cell.2019.09.015.

67. Barr, J. J. (2017) A bacteriophages journey through the human body, Immunol. Rev., 279, 106-122, doi: 10.1111/imr.12565.

68. Cooper, C. J., Denyer, S. P., and Maillard, J. Y. (2014) Stability and purity of a bacteriophage cocktail preparation for nebulizer delivery, Lett. Appl. Microbiol., 58, 118-122, doi: 10.1111/lam.12161.

69. Carrigy, N. B., Chang, R.Y., Leungm, S. S. Y., Harrison, M., Petrova, Z., et al. (2017) Anti-tuberculosis bacteriophage D29 delivery with a vibrating mesh nebulizer, jet nebulizer, and soft mist inhaler, Pharm. Res., 34, 2084-2096, doi: 10.1007/s11095-017-2213-4.

70. Astudillo, A., Leung, S. S. Y., Kutter, E., Morales, S., and Chan, H. K. (2018) Nebulization effects on structural stability of bacteriophage PEV 44, Eur. J. Pharm. Biopharm., 125, 124-130, doi: 10.1016/j.ejpb.2018.01.010.

71. Самохин А. Г., Козлова Ю. Н., Корнеев Д. В., Таранов О. С., Фёдоров Е. А., Павлов В. В., Морозова В. В., Тикунова Н. В. (2018) Экспериментальное исследование антибактериальной активности литического стафилококкового бактериофага ph20 и литического бактериофага синегнойной палочки ph57 при моделировании их импрегнации в ортопедические полимерные конструкции из полиметилметакрилата (костного цемента), Вестник РАМН, 73, 59-68, doi: 10.15690/vramn905.

72. Алешкин А. В., Зулькарнеев Э. Р., Киселева И. А., Емельяненко К. А., Емельяненко А. М., Бойнович Л. Б. (2018) Опыт использования органо-неорганических гибридных покрытий с сорбированными бактериофагами для снижения риска развития STEC-инфекций, Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 165, 473-476.

73. Morris, J., Kelly, N., Elliott, L., Grant, A., Wilkinson, M., Hazratwala, K., and McEwen, P. (2019) Evaluation of bacteriophage anti-biofilm activity for potential control of orthopedic implant-related infections caused by Staphylococcus aureus, Surg. Infect. (Larchmt), 20, 16-24, doi: 10.1089/sur.2018.135.

74. Gelman, D., Eisenkraft, A., Chanishvili, N., Nachman, D., Glazer, C. S., and Hazan, R. (2018) The history and promising future of phage therapy in the military service, J. Trauma Acute Care Surg., 85, S18-S26, doi: 10.1097/TA.0000000000001809.

75. Kortright, K. E., Chan, B. K., Koff, J. L., and Turner, P. E. (2019) Phage therapy: a renewed approach to combat antibiotic-resistant bacteria, Cell Host Microbe, 25, 219-232, doi: 10.1016/j.chom.2019.01.014.

76. Abedon, S. T. (2019) Use of phage therapy to treat long-standing, persistent, or chronic bacterial infections, Adv. Drug Deliv. Rev., 145, 18-39, doi: 10.1016/j.addr.2018.06.018.

77. Principi, N., Silvestri, E., and Esposito, S. (2019) Advantages and limitations of bacteriophages for the treatment of bacterial infections, Front. Pharmacol., 10, 513, doi: 10.3389/fphar.2019.00513.

78. Capparelli, R., Parlato, M., Borriello, G., Salvatore, P., and Iannelli, D. (2007) Experimental phage therapy against Staphylococcus aureus in mice, Antimicrob. Agents Chemother., 51, 2765-2773.

79. Hawkins, C., Harper, D., Burch, D., Anggard, E., and Soothill, J. (2010) Topical treatment of Pseudomonas aeruginosa otitis of dogs with a bacteriophage mixture: a before/after clinical trial, Vet. Microbiol., 145, 309-313.

80. Kishor, C., Mishra, R. R., Saraf, S. K., Kumar, M., Srivastav, A. K., and Nath, G. (2016) Phage therapy of staphylococcal chronic osteomyelitis in experimental animal model, Indian J. Med. Res., 143, 87-94.

81. Kumari, S., Harjai, K., and Chhibber, S. (2011) Bacteriophage versus antimicrobial agents for the treatment of murine burn wound infection caused by Klebsiella pneumoniae B5055, J. Med. Microbiol., 60, 205-210.

82. Mai, V., Ukhanova, M., Reinhard, M. K., Li, M., and Sulakvelidze, A. (2015) Bacteriophage administration significantly reduces Shigella colonization and shedding by Shigella-challenged mice without deleterious side effects and distortions in the gut microbiota, Bacteriophage, 5, e1088124.

83. Mendes, J. J., Leandro, C., Corte-Real, S., Barbosa, R., Cavaco-Silva, P., Melo-Cristino, J., Gorski, A., and Garcia, M. (2013) Wound healing potential of topical bacteriophage therapy on diabetic cutaneous wounds, Wound Repair Regen., 21, 595-603.

84. Pabary, R., Singh, C., Morales, S., Bush, A., Alshafi, K., et al. (2016) Antipseudomonal bacteriophage reduces infective burden and inflammatory response in murine lung, Antimicrob. Agents Chemother., 60, 744-751.

85. Semler, D. D., Goudie, A. D., Finlay, W. H., and Dennis, J. J. (2014) Aerosol phage therapy efficacy in Burkholderia cepacia complex respiratory infections, Antimicrob. Agents Chemother., 58, 4005-4013.

86. Shivaswamy, V. C., Kalasuramath, S. B., Sadanand, C. K., Basavaraju, A. K., Ginnavaram, V., Bille, S., Ukken, S. S., and Pushparaj, U. N. (2015) Ability of bacteriophage in resolving wound infection caused by multidrug-resistant Acinetobacter baumannii in uncontrolled diabetic rats, Microb. Drug Resist., 21, 171-177.

87. Waters, E. M., Neill, D. R., Kaman, B., Sahota, J. S., Clokie, M. R., Winstanley, C., and Kadioglu, A. (2017) Phage therapy is highly effective against chronic lung infections with Pseudomonas aeruginosa, Thorax, 72, 666-667.

88. Wills, Q. F., Kerrigan, C., and Soothill, J. S. (2005) Experimental bacteriophage protection against Staphylococcus aureus abscesses in a rabbit model, Antimicrob. Agents Chemother., 49, 1220-1221.

89. Albac, S., Medina, M., Labrousse, D., Hayez, D., Bonnot, D., et al. (2020) Efficacy of bacteriophages in a Staphylo-coccus aureus nondiabetic or diabetic foot infection murine model, Antimicrob. Agents Chemother., 64, e01870-19, doi: 10.1128/AAC.01870-19.

90. Morozova, V. V., Vlassov, V. V., and Tikunova, N. V. (2018) Applications of bacteriophages in the treatment of localized infections in humans, Front. Microbiol., 9, 1696, doi: 10.3389/fmicb.2018.01696.

91. Sulakvelidze, A., Alavidze, Z., and Morris, J. G. (2001) Bacteriophage therapy, Antimicrob. Agents Chemother., 45, 649-659, doi: 10.1128/AAC.45.3.649-659.2001.

92. Chanishvili, N. (2009) A literature review of the practical application of bacteriophage research, Nova Science Publishers, New York.

93. Chanishvili, N. (2016) Bacteriophages as therapeutic and prophylactic means: summary of the soviet and post-soviet experiences, Curr. Drug Deliv., 13, 309-323, doi: 10.2174/156720181303160520193946.

94. Schmidt, C. (2019) Phage therapy’s latest makeover, Nat. Biotechnol., 37, 58-586, doi: 10.1038/s41587-019-0133-z.

95. Altamirano, F., and Barr, J. (2019) Phage therapy in the postantibiotic era, Clin. Microbiol. Rev., 32, e00066-18, doi: 10.1128/CMR.00066-18.

96. Rhoads, D. D., Wolcott, R. D., Kuskowski, M. A., Wolcott, B. M., Ward, L. S., and Sulakvelidze, A. (2009) Bacteriophage therapy of venous leg ulcers in humans: results of a phase I safety trial, J. Wound Care, 18, 240-243.

97. Markoishvili, K., Tsitlanadze, G., Katsarava, R., Morris, J. G., and Sulakvelidze, A. (2002) A novel sustained-release matrix based on biodegradable poly(ester amide)s and impregnated with bacteriophages and an antibiotic shows promise in management of infected venous stasis ulcers and other poorly healing wounds, Int. J. Dermatol., 41, 453-458, doi: 10.1046/j.1365-4362.2002.01451.x.

98. Wright, A., Hawkins, C. H., Anggård, E. E., and Harper, D. R. (2009) A controlled clinical trial of a therapeutic bacteriophage preparation in chronic otitis due to antibiotic-resistant Pseudomonas aeruginosa; a preliminary report of efficacy, Clin. Otolaryngol., 34, 349-357, doi: 10.1111/j.1749-4486.2009.01973.x.

99. Jault, P., Leclerc, T., Jennes, S., Pirnay, J. P., Que, Y. A., et al. (2018) Efficacy and tolerability of a cocktail of bacteriophages to treat burn wounds infected by Pseudomonas aeruginosa (PhagoBurn): a randomised, controlled, double-blind phase 1/2 trial, Lancet Infect. Dis., 19, 35-45, doi: 10.1016/S1473-3099(18)30482-1.

100. Sarker, S. A., McCallin, S., Barretto, C., Berger, B., Pittet, A. C., et al. (2012) Oral T4-like phage cocktail application to healthy adult volunteers from Bangladesh, Virology, 434, 222-232, doi: 10.1016/j.virol.2012.09.002.

101. Sarker, S. A., Sultana, S., Reuteler, G., Moine, D., Descombes, P., et al. (2016) Oral phage therapy of acute bacterial diarrhea with two coliphage preparations: a randomized trial in children from Bangladesh, EBioMedicine, 4, 124-137, doi: 10.1016/j.ebiom.2015.12.023.

102. McCallin, S., Sarker, S. A., and Barretto, C. (2013) Safety analysis of a Russian phage cocktail: from metagenomic analysis to oral application in healthy human subjects, Virology, 443, 187-196, doi: 10.1016/j.virol.2013.05.022.

103. Petrovic Fabijan, A., Lin, R. C. Y., Ho, J., Maddocks, S., Ben Zakour, N. L., and Iredell, J. R. (2020) Safety of bacteriophage therapy in severe Staphylococcus aureus infection, Nat. Microbiol., 5, 465-472, doi: 10.1038/s41564-019-0634-z.

104. Febvre, H. P., Rao, S., Gindin, M., Goodwin, N. D. M., Finer, E., et al. (2019) PHAGE study: effects of supplemental bacteriophage intake on inflammation and gut microbiota in healthy adults, Nutrients, 11, E666, doi: 10.3390/nu11030666.

105. Gindin, M., Febvre, H. P., Rao, S., Wallace, T. C., and Weir, T. L. (2019) Bacteriophage for gastrointestinal health (PHAGE) study: evaluating the safety and tolerability of supplemental bacteriophage consumption, J. Am. Coll. Nutr., 38, 68-75, doi: 10.1080/07315724.2018.1483783.

106. Leitner, L., Sybesma, W., Chanishvili, N., Goderdzishvili, M., Chkhotua, A., et al. (2017) Bacteriophages for treating urinary tract infections in patients undergoing transurethral resection of the prostate: a randomized, placebo-controlled, double-blind clinical trial, BMC Urol., 17, 90, doi: 10.1186/s12894-017-0283-6.

107. Ujmajuridze, A., Chanishvili, N., Goderdzishvili, M., Leitner, L., Mehnert, U., Chkhotua, A., Kessler, T. M., and Sybesma, W. (2018) Adapted bacteriophages for treating urinary tract infections, Front. Microbiol., 9, 1832, doi: 10.3389/fmicb.2018.01832.

108. Międzybrodzki, R., Borysowski, J., Weber-Dąbrowska, B., Wojciech Fortuna, W., Letkiewicz, S., et al. (2012) Clinical aspects of phage therapy, Adv. Virus Res., 83, 73-121, doi: 10.1016/B978-0-12-394438-2.00003-7.

109. Goren, M., Yosef, I., and Qimron, U. (2017) Sensitizing pathogens to antibiotics using the CRISPR-Cas system, Drug Resist. Updat., 30, 1-6, doi: 10.1016/j.drup.2016.11.001.

110. Park, J. Y., Moon, B. Y., Park, J. W., Thornton, J. A., Park, Y. H., and Seo, K. S. (2017) Genetic engineering of a temperate phage-based delivery system for CRISPR/Cas9 antimicrobials against Staphylococcus aureus, Sci. Rep., 7, 44929, doi: 10.1038/srep44929.

111. Pursey, E., Sünderhauf, D., Gaze, W. H., Westra, E. R., and Van Houte, S. (2018) CRISPR-Cas antimicrobials: challenges and future prospects, PLoS Pathog., 14, e1006990, doi: 10.1371/journal.ppat.1006990.

112. Pirnay, J. P., Verbeken, G., Ceyssens, P. J., Huys, I., De Vos, D., Ameloot, C., and Fauconnier, A. (2018) The magistral phage, Viruses, 10, 64, doi: 10.3390/v10020064.