БИОХИМИЯ, 2020, том 85, вып. 5, с. 682–694

УДК 618.39-021.3

Активация лимфоцитов в формировании иммунной толерантности у женщин с привычным выкидышем

© 2020 Л.В. Кречетова, Л.В. Ванько, В.В. Вторушина, М.А. Николаева, Е.В. Инвияева *, Н.К. Тетруашвили

Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, 117997 Москва, Россия; электронная почта: e_inviyaeva@oparina4.ru

Поступила в редакцию 08.11.2019
После доработки 20.03.2020
Принята к публикации 20.03.2020

DOI: 10.31857/S0320972520050073

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: иммунотолерантность, привычный выкидыш, иммуноцитотерапия, экспрессия CD69, Т-лимфоциты, NK-клетки.

Аннотация

Исследовано значение уровня активации лимфоцитов у женщин с идиопатическим привычным выкидышем (ИПВ) в формировании иммунной толерантности и для исхода беременности при иммуноцитотерапии (ИЦТ). Выявлены особенности фенотипической характеристики и содержания активированных Т- и NK-лимфоцитов периферической крови женщин с ИПВ в зависимости от исхода беременности, заключающегося в пролонгировании до доношенного срока или реализации привычного выкидыша. Доля активированных клеток среди субпопуляции цитотоксических Т-лимфоцитов (CD3+CD8+ /CD3+CD8+CD69+) у женщин с прервавшейся беременностью до ИЦТ была значимо ниже, а после ИЦТ в 5–6 недель беременности выше, чем при пролонгированной беременности. Чрезмерное увеличение в содержании и доле активированных цитотоксических лимфоцитов может быть механизмом нарушения иммунотолерантности матери к аллоантигенам плода, являющегося ведущим фактором прерывания беременности на ранних сроках. Получены данные, подтверждающие участие активированных Th-17-клеток наряду с FOXP3+Трег в механизмах формирования толерантности к отцовским антигенам плода. Снижение доли СD4+CD25highRORγt+-лимфоцитов на ранних сроках гестации (5–6 недель) при значимо повышенном уровне продукции ИЛ-17 стимулированными in vitro клетками цельной крови у женщин с выкидышем, по сравнению с уровнем у женщин с пролонгированной беременностью, позволяет предполагать нарушение баланса между провоспалительными Th17- и регуляторными Т-клетками. У женщин с доношенной беременностью показано отсутствие дисбаланса в содержании Т-эффекторных лимфоцитов. В совокупности полученные данные свидетельствуют о важной роли гестационной активации лимфоцитов в формировании реакций женской иммунной системы на аллоантигены плода, необходимые для пролонгирования беременности.

Сноски

* Адресат для корреспонденции.

Финансирование

Работа была выполнена в рамках государственного задания АААА-А18-118053190024-2.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Соблюдение этических норм

Исследование одобрено Этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России. Всеми женщинами было подписано информированное согласие на проведение исследования.

Список литературы

1. Сухих Г. Т., Ванько Л. В. (2003) Иммунология беременности, Изд-во РАМН, Москва.

2. Сидельникова В. М., Сухих Г. Т. (2011) Невынашивание беременности: руководство для практикующих врачей, Медицинское информационное агентство, Москва.

3. Carp, H. J. A. (2014) Recurrent Pregnancy Loss: Causes, Controversies, and Treatment, CRC Press, London.

4. Sancho, D., Gómez, M., and Sánchez-Madrid, F. (2005) CD69 is an immunoregulatory molecule induced following activation, Trends Immunol., 26, 136-140, doi: 10.1016/j.it.2004.12.006.

5. Hu, Y. P., Li, X. J., and Liu, S. W. (2010) Effects of ConA on early activation and function of CD4+ CD25+ Treg cells in mice, Chinese J. Cell. Mol. Immunol., 26, 118-120, [in Chinese].

6. Martin, P., Gómez, M., Lawana, A., Cruz-Adalia, A., Ramórez-Huesca, M., Ursa, M. A., Yáñez-Mo, M., and Sánchez-Madrid F. (2010) CD69 association with Jak3/Stat5 proteins regulates Th17 cell differentiation, Mol. Cell. Biol., 30, 4877-4889, doi: 10.1128/MCB.00456-10.

7. Lu, L. F., and Rudensky, A. (2009) Molecular orchestration of differentiation and function of Regulatory T cells, Genes Dev., 23, 1270-1282, doi: 10.1101/gad.1791009.

8. Martin, P., and Sánchez-Madrid, F. (2011) CD69: an unexpected regulator of TH17 cell-driven inflammatory responses, Sci. Signal., 4, 14, doi: 10.1126/scisignal.2001825.

9. Miki-Hosokawa, T., Hasegawa, A., Iwamura, C., Shinoda, K., Tofukuji, S., Watanabe, Y., Hosokawa, H., Motohashi, S., Hashimoto, K., Shirai, M., Yamashita, M., and Nakayama, T. (2009) CD69 controls the pathogenesis of allergic airway inflammation, J. Immunol., 183, 8203-8215, doi: 10.4049/jimmunol.0900646.

10. Farquharson, R. G., and Stephenson, M. D. (2017) Early pregnancy, Cambridge University Press, Cambridge.

11. Porter, T. F., LaCoursiere, Y., and Scott, J. R. (2006) Immunotherapy for recurrent miscarriage, Cochrane Database Syst. Rev., 2, CD000112, doi: 10.1002/14651858.CD000112.pub2.

12. Mor, G. (2008) Inflammation and pregnancy: the role of toll-like receptors in trophoblast-immune interaction., Ann. N. Y. Acad. Sci., 1127, 121-128, doi: 10.1196/annals.1434.006.

13. Marzio, R., Mauël, J., and Betz-Corradin, S. (1999) CD69 and regulation of the immune function, Immunopharmacol. Immunotoxicol., 21, 565-582, doi: 10.3109/08923979909007126.

14. Cibrian, D., and Sancher-Madrid, F. (2017) CD69: from activation marker to metabolic gatekeeper, Eur. J. Immunol., 47, 946-953, doi: 10.1002/eji.201646837.

15. Labiano, S., Meléndez-Rodriguez, F., Palazón, A., Teijeira, Á., Garasa, S., Etxeberria, I., Aznar, M. Á., Sánchez-Paulete, A. R., Azpilikueta, A., Bolańos, E., Molina, C., de la Fuente, H., Maiso, P, Sánchez-Madrid, F., de Landázuri, M. O., Aragonés, J., and Melero, I. (2017) CD69 is a direct HIF-1α target gene in hypoxia as a mechanism enhancing expression on tumor-infiltrating T lymphocytes, Oncoimmunology, 6, doi: 10.1080/2162402X.2017.1283468.

16. Кречетова Л. В., Хачатрян Н. А., Тетруашвили Н. К., Вторушина В. В., Степанова Е. О., Голубева Е. Л., Николаева М. А., Сухих Г. Т. (2015) Динамика выработки антилейкоцитарных антител к отцовским антигенам при иммунизации аллогенными клетками женщин с привычным выкидышем, Акушерство и гинекология, 3, 16-20.

17. Кречетова Л. В., Тетруашвили Н. К., Вторушина В. В., Николаева М. А., Голубева Е. Л., Сарибегова В. А., Агаджанова А. А., Ванько Л. В. (2017) Динамика выработки антилейкоцитарных антител в течение беременности у женщин с привычным выкидышем на фоне иммуноцитотерапии, Акушерство и гинекология, 9, 48-55, doi: 10.18565/aig.2017.9.48-55.

18. Кречетова Л. В., Степанова Е. О., Николаева М. А., Вторушина В. В., Голубева Е. Л., Хачатрян Н. А., Тетруашвили Н. К., Сухих Г. Т. (2015) Динамика субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови женщин с привычным выкидышем при предгестационной иммуноцитотерапии, Акушерство и гинекология, 4, 37-43.

19. Кречетова Л. В., Тетруашвили Н. К., Вторушина В. В., Степанова Е. О., Николаева М. А., Голубева Е. Л., Хачатрян Н. А. (2015) Динамика субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови в первом триместре беременности у женщин с привычным выкидышем на фоне проведения иммуноцитотерапии, Акушерство и гинекология, 6, 59-66.

20. Тетруашвили Н. К., Кречетова Л. В., Сарибегова В. А., Вторушина В. В., Голубева Е. Л., Хачатрян Н. А., Агаджанова А. А. (2017) Динамика субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови у пациенток с привычным выкидышем аллоиммунного генеза в течение беременности, Акушерство и Гинекология: Новости, Мнения, Обучение, 4, 28-36.

21. Siewiera, J., Siewiera, J., Gouilly, J., Hocine, H. R., Cartron, G., Levy, C., Al-Daccak, R., and Jabrane-Ferrat, N. (2015) Natural cytotoxicity receptor splice variants orchestrate the distinct functions of human natural killer cell subtypes, Nat. Commun., 6, 12, doi: 10.1038/ncomms10183.

22. Nakashima, A., Nakashima, A., Shima, T., Inada, K., Ito, M., and Saito, S. (2012) The balance of the immune system between T cells and NK cells in miscarriage, Am. J. Reprod. Immunol., 67, 304-310, doi: 10.1111/j.1600-0897.2012.01115.x.

23. Кречетова Л. В., Тетруашвили Н. К., Вторушина В. В., Николаева М. А., Хачатрян Н. А., Агаджанова А. А., Ванько Л. В., Иванец Т. Ю., Сухих Г. Т. (2017) Особенности фенотипа лимфоцитов периферической крови женщин с идиопатическим привычным выкидышем в зависимости от исхода беременности на фоне иммуноцитотерапии, Акушерство и гинекология, 7, 52-60, doi: 10.18565/aig.2017.7.52-60.

24. Vacca, P., Moretta, L., Moretta, A., and Mingari, M. C. (2011) Origin, phenotype and function of human natural killer cells in pregnancy, Trends Immunol., 32, 517-523, doi: 10.1016/j.it.2011.06.013.

25. Кречетова Л. В., Хачатрян Н. А., Тетруашвили Н. К., Вторушина В. В., Степанова Е. О., Николаева М. А., Сухих Г. Т. (2014) Особенности фенотипа лимфоцитов периферической крови женщин с привычным выкидышем, Акушерство и гинекология, 10, 27-33.

26. Nakachima, A., Ito, M., Yoneda, S., Shiozaki, A., Hidaka, T., and Saito, S. (2010) Circulating and decidual Th17 cell levels in healthy pregnancy, Am. J. Reprod. Immunol., 63, 104-109, doi: 10.1111/j.1600-0897.2009.00771.x.

27. Ohnmacht, C., Park, J. H., Cording, S., Wing, J. B., Atarashi, K., Obata, Y., Gaboriau-Routhiau, V., Marques, R., Dulauroy, S., Fedoseeva, M., Busslinger, M., Cerf-Bensussan, N., Boneca, I. G., Voehringer, D., Hase, K., Honda, K., Sakaguchi, S., and Eberl, G. (2015) The microbiota regulates type 2 immunity through RORγt+ T cells, Science, 349, 989-993, doi: 10.1126/science.aac4263.

28. Меньшиков В. В., Делекторская Л. Н., Золотницкая Р. П. (1987) Лабораторные методы исследования в клинике, Медицина, Москва.

29. Shapiro, S. S., and Wilk, M. B. (1965) An analysis of variance test for normality (complete samples), Biometrika, 52, 591-611.

30. Quintana, F. J., Basso, A. S., Iglesias, A. H., Korn, T., Farez, M. F., Bettelli, E., Caccamo, M., Oukka, M., and Weiner, H. L. (2008) Control of T reg and TH 17 cell differentiation by the aryl hydrocarbon receptor, Nature, 453, 65-71, doi: 10.1038/nature06880.