БИОХИМИЯ, 2020, том 85, вып. 5, с. 647–662

УДК 578.7; 571.21

Иммуногенность и протективная активность инактивированных и живых вакцин против гомологичного и гетеросубтипического заражения вирусами гриппа*

© 2020 Е.Ю. Боравлева 1, А.В. Луницин 2, А.П. Каплун 3, Н.В. Быкова 3, И.В. Красильников 4, А.С. Гамбарян 1**

Федеральный научный центр исследований и разработки иммунобиологических препаратов им. М.П. Чумакова РАН, 108819 Москва, Россия; электронная почта: al.gambaryan@gmail.com

ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр вирусологии и микробиологии», 601125 пос. Вольгинский, Владимирская обл., Россия

Московский университет тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова, 119571 Москва, Россия

Санкт-Петербургский институт вакцин и сывороток ФМБА, 198320 Санкт-Петербург, Россия

Поступила в редакцию 19.02.2020
После доработки 19.03.2020
Принята к публикации 20.03.2020

DOI: 10.31857/S0320972520050048

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: вирус гриппа А, живая инактивированная вакцина, адъювант.

Аннотация

Было проведено параллельное тестирование инактивированных (цельновирионных, сплит, субъединичных и адъювантных вакцин) и живых вакцин для сравнения иммуногенности и защитной эффективности. Исследовали гомологическую и гетеросубтипическую защиту от заражения вирусами гриппа H5N1 и H1N1 на мышиной модели. Однократная иммунизация живой или цельновирионной вакциной H5N1 вызвала высокий уровень сывороточных антител и обеспечила полную защиту от заражения летальной дозой вируса A/Chicken/Kurgan/3/05 (H5N1). Сплит-вакцины, применяемые в однократной дозе, были гораздо менее эффективными. Адъюванты повышали уровень антител. В то же время добавление одного из них (Iso-SANP) к сплит-вакцине приводило к парадоксальному результату: уровень антител повышался, но защитный эффект вакцины снижался. Все протестированные адъюванты изменяли соотношение антител IgG1 и IgG2a. Иммунизация любым из протестированных гетеросубтипических живых вирусов обеспечивала частичную защиту от заражения H5N1 и снижала смертность мышей до низкого уровня, тогда как инактивированная вакцина против H1N1 вообще не обеспечивала защиты от вируса гриппа H5N1. После иммунизации субъединичными вакцинами с адъювантом и заражения гетеросубтипическим вирусом мы наблюдали более тяжелое течение болезни и более быструю смерть по сравнению с непривитыми животными.

Сноски

* Первоначально английский вариант рукописи опубликован на сайте «Biochemistry» (Moscow) http://protein.bio.msu.ru/biokhimiya, в рубрике «Papers in Press», BM20-045, 12.05.2020.

** Адресат для корреспонденции.

Финансирование

Работа поддержана Российским фондом фундаментальных исследований (гранты № 11-04-00517-а и № 17-04-00148-а).

Благодарности

Авторы выражают благодарность доктору R. Donis (Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, GA, USA) за предоставление вакцинного штамма VNH5N1-PR8/CDC-RG; доктору Л.Г. Руденко (Институт экспериментальной медицины, Санкт-Петербург) за предоставление штаммов А/Leningrad/ 134/17/57 и А/New Caledonia-Leningrad/134/17/57; доктору С.С. Ямниковой (Институт вирусологии им. Ивановского, Москва) за предоставление штамма А/Chicken/Kurgan/3/2005; доктору J. Robertson (National Institute for Biological Standards and Control, United Kingdom) за предоставление штамма A/Nib/26/90-M и доктору М.Н. Матросовичу (Institute of Virology, Philipps University, Marburg, Germany) за предоставление штамма A/Hamburg/5/2009 (H1N1).

Вклад авторов

Каплун А.П., Красильников И.В. и Гамбарян А.С. – проектирование экспериментов; Боравлева Е.Ю. и Луницин А.В. – экспериментальая часть; Боравлева Е.Ю. и Гамбарян А.С. – написание статьи.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Соблюдение этических норм

Все процедуры, выполненные с участием животных, соответствовали этическим стандартам учреждений, в которых проводились исследования и согласно документу: «Международные рекомендации (этический кодекс) по проведению медико-биологических исследований с использованием животных» (http://www.msu.ru/bioetika/doc/recom.doc).

Список литературы

1. Chung, J. R., Rolfes, M. A., Flannery, B., Prasad, P., O’Halloran, A., Garg, S., Fry, A. M., Singleton, J. A., Patel, M., and Reed, C. (2020) Effects of influenza vaccination in the United States during the 2018-2019 influenza season, Clin. Infect. Dis., doi: 10.1093/cid/ciz1244.

2. Demicheli, V., Jefferson, T., Ferroni, E., Rivetti, A., and Di Pietrantonj, C. (2018) Vaccines for preventing influenza in healthy adults, Cochrane Database Syst. Rev., 2, CD001269, doi: 10.1002/14651858.CD001269.pub6.

3. Grohskopf, L. A., Sokolow, L. Z., Broder, K. R., Walter, E. B., Bresee, J. S., Fry, A. M., and Jernigan, D. B. (2017) Pre-vention and control of seasonal influenza with vaccines: recommendations of the advisory committee on immunization practices – United States, 2017–18 influenza season, MMWR Recomm. Rep., 66, 1-20, doi: 10.15585/mmwr.rr6602a1.

4. Budimir, N., de Haan, A., Meijerhof, T., Gostick, E., Price, D. A., Huckriede, A., and Wilschut, J. (2013) Heterosubtypic cross-protection induced by whole inactivated influenza virus vaccine in mice: influence of the route of vaccine administration, Influenza Other Respir. Viruses, 7, 1202-1209, doi: 10.1111/irv.12142.

5. Onodera, T., Hosono, A., Odagiri, T., Tashiro, M., Kaminogawa, S., Okuno, Y., Kurosaki, T., Ato, M., Kobayashi, K., and Takahashi, Y. (2016) Whole-virion influenza vaccine recalls an early burst of high-affinity memory B cell response through TLR signaling, J.Immunol., 196, 4172-4184.

6. Ato, M., Takahashi, Y., Fujii, H., Hashimoto, S., Kaji, T., Itamura, S., Horiuchi, Y., Arakawa, Y., Tashiro, M., and Takemori, T. (2013) Influenza A whole virion vaccine induces a rapid reduction of peripheral blood leukocytes via interferon-α-dependent apoptosis, Vaccine, 31, 2184-2190, doi: 10.1016/j.vaccine.2013.02.016.

7. Jefferson, T. O., Rivetti, D., Di Pietrantonj, C., Rivetti, A., and Demicheli, V. (2010) Vaccines for preventing influenza in healthy adults, Cochrane Database Syst. Rev., 7, CD001269, doi: 10.1002/14651858.CD001269.pub4.

8. Allwinn, R., and Doerr, H. W. (2011) Comparison of seasonal influenza vaccines: composition and properties, Dtsch. Med. Wochenschr., 136, 2315-2318, doi: 10.1055/s-0031-1292046.

9. Even-Or, O., Samira, S., Ellis, R., Kedar, E., and Barenholz, Y. (2013) Adjuvanted influenza vaccines, Expert Rev. Vaccines, 9, 1095-1108, doi: 10.1586/14760584.2013.825445.

10. Black, S. (2015) Safety and effectiveness of MF-59 adjvanted influenza vaccines in children and adults, Vaccine, 33, Suppl. 2:B3-5, doi: 10.1016/j.vaccine.2014.11.062.

11. Guo, Q., Liu, Z., Gao, J., Zhou, J., Hu, W., Cun, Y., Li, W., and Liao, G. (2016) Immunogenicity and safety of pandemic influenza H5N1 vaccines in healthy adults through meta-analysis, Cell. Physiol. Biochem., 40, 921-932.

12. Seo, Y. B., Choi, W. S., Lee, J., Song, J. Y., Cheong, H. J., and Kim, W. J. (2014) Comparison of the immunogenicity and safety of the conventional subunit, MF59-adjuvanted, and intradermal influenza vaccines in the elderly, Clin. Vaccine Immunol., 21, 989-996, doi: 10.1128/CVI.00615-13.

13. Vesikari, T., Forstén, A., Arora, A., Tsai, T., and Clemens, R. (2015) Influenza vaccination in children primed with MF59-adjuvanted or non-adjuvanted seasonal influenza vaccine, Hum. Vaccin. Immunother., 11, 2102-2112, doi: 10.1080/21645515.2015.1044167.

14. Vesikari, T., Kirstein, J., Devota Go, G., Leav, B., Ruzycky, M. E., Isakov, L., de Bruijn, M., Oberye, J., and Heijnen, E. (2018) Efficacy, immunogenicity, and safety evaluation of an MF59-adjuvanted quadrivalent influenza virus vaccine compared with non-adjuvanted influenza vaccine in children: a multicentre, randomised controlled, observer-blinded, phase 3 trial, Lancet Respir. Med., 6, 345-356.

15. Wang, J., Hilchey, S. P., DeDiego, M., Perry, S., Hyrien, O., Nogales, A., Garigen, J., Amanat, F., Huertas, N., Krammer, F., Martinez-Sobrido, L., Topham, D. J., Treanor, J. J., Sangster, M. Y., and Zand, M. S. (2018) Broad cross-reactive IgG responses elicited by adjuvanted vaccination with recombinant influenza hemagglutinin (rHA) in ferrets and mice, PLoS One, 13, e0193680, doi: 10.1371/journal.pone.0193680.

16. Couch, R. B., Bayas, J. M., Caso, C., Mbawuike, I. N., López, C. N., Claeys, C., El Idrissi, M., Hervé, C., Laupèze, B., Oostvogels, L., and Moris, P. (2014) Superior antigen-specific CD4+ T-cell response with AS03-adjuvantation of a trivalent influenza vaccine in a randomised trial of adults aged 65 and older, BMC Infect. Dis., 14, 425, doi: 10.1186/1471-2334-14-425.

17. Song, J. Y., Choi, M. J., Noh, J. Y., Choi, W. S., Cheong, H. J., Wie, S. H., Lee, J. S., Woo, G. J., Lee, S. H., and Kim, W. J. (2017) Randomized, double-blind, multi-center, phase III clinical trial to evaluate the immunogenicity and safety of MG1109 (egg-based pre-pandemic influenza A/H5N1 vaccine) in healthy adults, Hum. Vaccin. Immunother., 13, 1190-1197, doi: 10.1080/21645515.2016.1263410.

18. Li, P., and Wang, F. (2015) Polysaccharides: candidates of promising vaccine adjuvants, Drug Discov. Ther., 9, 88-93, doi: 10.5582/ddt.2015.01025.

19. Van de Sandt, C. E., Kreijtz, J. H., Geelhoed-Mieras, M. M., Vogelzang-van Trierum, S. E., Nieuwkoop, N. J., van de Vijver, D. A., Fouchier, R. A., Osterhaus, A. D., Morein, B., and Rimmelzwaan, G. F. (2014) Novel G3/DT adjuvant promotes the induction of protective T cells responses after vaccination with a seasonal trivalent inactivated split-virion influenza vaccine, Vaccine, 32, 5614-5623, doi: 10.1016/j.vaccine.2014.08.003.

20. Hjertner, B., Bengtsson, T., Morein, B., Paulie, S., and Fossum, C. (2018) A novel adjuvant G3 induces both Th1 and Th2 related immune responses in mice after immunization with a trivalent inactivated split-virion influenza vaccine, Vaccine, 36, 3340-3344, doi: 10.1016/j.vaccine.2018.04.054.

21. Christensen, D., Christensen, J. P., Korsholm, K. S., Isling, L. K., Erneholm, K., Thomsen, A. R., and Andersen, P. (2018) Seasonal influenza split vaccines confer partial cross-protection against heterologous influenza virus in ferrets when combined with the CAF01 adjuvant, Front. Immunol., 8, 1928, doi: 10.3389/fimmu.2017.01928.

22. Baldwin, S. L., Hsu, F.-C., Van Hoeven, N., Gage, E., Granger, B., Guderian, J. A., Larsen, S. E., Lorenzo, E. C., Haynes, L., Reed, S. G., and Coler, R. N. (2018) Improved immune responses in young and aged mice with adjuvanted vaccines against H1N1 influenza infection, Front. Immunol., 9, 295, doi: 10.3389/fimmu.2018.00295.

23. Lin, P. H., Wong, W. I., Wang, Y. L., Hsieh, M. P., Lu, C. W., Liang, C. Y., Jui, S. H., Wu, F. Y., Chen, P. J., and Yang, H. C. (2018) Vaccine-induced antigen-specific regulatory T cells attenuate the antiviral immunity against acute influenza virus infection, Mucosal Immunol., doi: 10.1038/s41385-018-0004-9.

24. Hyejin, K., Kimoto, T., Sakai, S., Takahashi, E., and Kido, H. (2018) Adjuvanting influenza hemagglutinin vaccine with a human pulmonary surfactant-mimicking synthetic compound SF-10 induces local and systemic cell-mediated immunity in mice, PLoS One, 13, e0191133, doi: 10.1371/journal.pone.0191133.

25. Uraki, R., Das, S. C., Hatta, M., Kiso, M., Iwatsuki-Horimoto, K., Ozawa, M., Coban, C., Ishii, K. J., and Kawaoka, Y. (2014) Hemozoin as a novel adjuvant for inactivated whole virioninfluenza vaccine, Vaccine, 32, 5295-5300, doi: 10.1016/j.vaccine.2014.07.079.

26. Ельчина Г. А., Горбунов М. А., Шерварли В. И., Лонская Н. И., Павлова Л. И., Хаитов Р. М., Некрасов А. В., Иванова А. С., Матросович М. Н., Пучкова Н. Г., Белашев В. П., Малиновский А. А. (1998) Оценка эффективности противогриппозной трехвалентной полимерной субъединичной вакцины «Гриппол», Журн. Микробиол. Эпидемиол. Иммунобиол., 3, 40-43.

27. Shannon, I., White, C. L., and Nayak, J. L. (2019) Understanding immunity in children vaccinated with live attenuated influenza vaccine, J. Pediatric. Infect. Dis. Soc., 9, (Supplement_1), S10-S14, doi: 10.1093/jpids/piz083.

28. Subbarao, K. (1999) Influenza vaccines: present and future, Adv. Virus Res., 54, 349-373.

29. Piedra, P. A., Gaglani, M. J., Kozinetz, C. A., Herschler, G. B., Fewlass, C., Harvey, D., Zimmerman, N., and Glezen, W. P. (2007) Trivalent live attenuated intranasal influenza vaccine administered during the 2003-2004 influenza type A (H3N2) outbreak provided immediate, direct, and indirect protection in children, Pediatrics, 120, e553-e564.

30. Carter, N. J., and Curran, M. P. (2011) Live attenuated influenza vaccine (FluMist®; Fluenz™): a review of its use in the prevention of seasonal influenza in children and adults, Drugs, 71, 1591-1622.

31. Hoft, D. F., Babusis, E., Worku, S., Spencer, C. T., Lottenbach, K., Truscott, S. M., Abate, G., Sakala, I. G., Edwards, K. M., Creech, C. B., Gerber, M. A., Bernstein, D. I., Newman, F., Graham, I., Anderson, E. L., and Belshe, R. B. (2011) Live and inactivated influenza vaccines induce similar humoral responses, but only live vaccines induce diverse T-cell responses in young children, J. Infect. Dis., 204, 845-853, doi: 10.1093/infdis/jir436.

32. Chen, G. L., Lau, Y. F., Lamirande, E. W., McCall, A. W., and Subbarao, K. (2011) Seasonal influenza infection and live vaccine prime for a response to the 2009 pandemic H1N1 vaccine, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 108, 1140-1145.

33. Loving, C. L., Vincent, A. L., Pena, L., and Perez, D. R. (2012) Heightened adaptive immune responses following vaccination with a temperature-sensitive, live-attenuated influenza virus compared to adjuvanted, whole-inactivated virus in pigs, Vaccine, 30, 5830-5838, doi: 10.1016/j.vaccine.2012.07.033.

34. Osterholm, M. T., Kelley, N. S., Sommer, A., and Belongia, E. A. (2012) Efficacy and effectiveness of influenza vaccines: a systematic review and meta-analysis, Lancet Infect. Dis., 12, 36-44, doi: 10.1016/S1473-3099(11)70295-X.

35. Moore, D. L., Canadian Paediatric Society, and Infectious Diseases and Immunization Committee (2014) Vaccine recommendations for children and youth for the 2014/2015 influenza season, Paediatr. Child. Health, 19, 440-444.

36. Andersohn, F., Bornemann, R., Damm, O., Frank, M., Mittendorf, T., and Theidel, U. (2014) Vaccination of children with a live-attenuated, intranasal influenza vaccine – analysis and evaluation through a Health Technology Assessment, GMS Health Technol Assess, 10, Doc03, doi: 10.3205/hta000119.

37. Helmeke, C., Gräfe, L., Irmscher, H.-M., Gottschalk, C., Karagiannis, I., Oppermann, H. (2015) Effectiveness of the 2012/13 trivalent live and inactivated influenza vaccines in children and adolescents in Saxony-Anhalt, Germany: a test-negative case-control study, PLoS One, 10, e0122910, doi: 10.1371/journal.pone.0122910.

38. Schotsaert, M., and Garcia-Sastre, A. (2017) Inactivated influenza virus vaccines: the future of TIV and QIV, Curr. Opin. Virol., 23, 102-106, doi: 10.1016/j.coviro.2017.04.005.

39. Brooks, W. A., Zaman, K., Lewis, K. D., Ortiz, J. R., Goswami, D., Feser, J., Sharmeen, A. T., Nahar, K., Rahman, M., Rahman, M. Z., Barin, B., Yunus, M., Fry, A. M., Bresee, J., Azim, T., and Neuzil, K. M. (2016) Efficacy of a Russian-backbone live attenuated influenza vaccine among young children in Bangladesh: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial, Lancet Glob. Health, 4, e946-e954, doi: 10.1016/S2214-109X(16)30200-5.

40. Raburn, M. M., Yu, J., Kameo, S., Tanaka, M., Rito, K., Itoh, Y., and Dubovsky, F. (2018) The safety and efficacy of quadrivalent live attenuated influenza vaccine in Japanese children aged 2-18 years: results of two phase 3 studies, Influenza Other Respir. Viruses, 12, 438-445, doi: 10.1111/irv.12555.

41. Sarntivijai, S., Xiang, Z., Shedden, K. A., Markel, H., Omenn, G. S., Athey, B. D., and He, Y. (2012) Ontology-based combinatorial comparative analysis of adverse events associated with killed and live influenza vaccines, PLoS One, 7, e49941, doi: 10.1371/journal.pone.0049941.

42. Ambrose, C. S., Levin, M. J., and Belshe, R. B. (2011) The relative efficacy of trivalent live attenuated and inactivated influenza vaccines in children and adults, Influenza Other Respir. Viruses, 5, 67-75.

43. Ambrose, C. S., Dubovsky, F., Yi, T., Belshe, R. B., and Ashkenazi, S. (2012) The safety and efficacy of live attenuated influenza vaccine in young children with asthma or prior wheezing, Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., 31, 2549-2557.

44. Turner, P. J., Southern, J., Andrews, N. J., Miller, E., Erlewyn-Lajeunesse, M., and SNIFFLE study investigators (2015) Collaborators (12) safety of live attenuated influenza vaccine in atopic children with egg allergy, J. Allergy. Clin. Immunol., 136, 376-381, doi: 10.1016/j.jaci.2014.12.1925.

45. Duffy, J., Lewis, M., Harrington, T., Baxter, R., Belongia, E. A., Jackson, L. A., Jacobsen, S. J., Lee, G. M., Naleway, A. L., Nordin, J., Daley, M. F., and Vaccine Safety Datalink (2017) Live attenuated influenza vaccine use and safety in children and adults with asthma, Ann. Allergy Asthma Immunol., 118, 439-444, doi: 10.1016/j.anai.2017.01.030.

46. Turner, P. J., Fleming, L., Saglani, S., Southern, J., Andrews, N. J., Miller, E., and SNIFFLE-4 study investigators (2019) Safety of live attenuated influenza vaccine (LAIV) in children with moderate to severe asthma, J. Allergy Clin. Immunol., doi: 10.1016/j.jaci.2019.12.010.

47. Basha, S., Hazenfeld, S., Brady, R. C., and Subbramanian, R. A. (2011) Comparison of antibody and T-cell responses elicited by licensed inactivated- and live-attenuated influenza vaccines against H3N2 hemagglutinin, Hum. Immunol., 72, 463-469, doi: 10.1016/j.humimm.2011.03.001.

48. Cheng, X., Zengel, J. R., Suguitan, A. L. Jr., Xu, Q., Wang, W., Lin, J., and Jin, H. (2013) Evaluation of the humoral and cellular immune responses elicited by the live attenuated and inactivated influenza vaccines and their roles in heterologous protection in ferrets, J. Infect. Dis., 208, 594-602, doi: 10.1093/infdis/jit207.

49. Cao, R. G., Suarez, N. M., Obermoser, G., Lopez, S. M., Flano, E., Mertz, S. E., Albrecht, R. A., Garcia-Sastre, A., Mejias, A., Xu, H., Qin, H., Blankenship, D., Palucka, K., Pascual, V., and Ramilo, O. (2014) Differences in antibody responses between trivalent inactivated influenza vaccine and live attenuated influenza vaccine correlate with the kinetics and magnitude of interferon signaling in children, J. Infect. Dis., 210, 224-233, doi: 10.1093/infdis/jiu079.

50. Tricco, A. C., Chit, A., Soobiah, C., Hallett, D., Meier, G., Chen, M. H., Tashkandi, M., Bauch, C. T., and Loeb, M. (2013) Comparing influenza vaccine efficacy against mismatched and matched strains: a systematic review and meta-analysis, BMC Med., 11, 153, doi: 10.1186/1741-7015-11-153.

51. Junwei, L., Arévalo, M. T., Chen, Y., Chen, S., and Zeng, M. (2014) T-cell-mediated cross-strain protective immunity elicited by prime-boost vaccination with a live attenuated influenza vaccine, Int. J. Infect. Dis., 27, 37-43, doi: 10.1016/j.ijid.2014.05.016.

52. Nohynek, H., Baum, U., Syrjänen, R., Ikonen, N., Sundman, J., and Jokinen, J. (2016) Effectiveness of the live attenuated and the inactivated influenza vaccine in two-year-olds – a nationwide cohort study Finland, influenza season 2015/16, Euro Surveill., 21, doi: 10.2807/1560-7917.ES.2016.21.38.30346.

53. Ohmit, S. E., Victor, J. C., Rotthoff, J. R., Teich, E. R., Truscon, R. K., Baum, L. L., Rangarajan, B., Newton, D. W., Boulton, M. L., and Monto, A. S. (2006) Prevention of antigenically drifted influenza by inactivated and live attenuated vaccines, N. Engl. J. Med., 355, 2513-2522.

54. Monto, A. S., Ohmit, S. E., Petrie, J. G., Johnson, E., Truscon, R., Teich, E., Rotthoff, J., Boulton, M., and Victor, J. C. (2009) Comparative efficacy of inactivated and live attenuated influenza vaccines, N. Engl. J. Med., 361, 1260-1267.

55. De Hoog, M. L. A., Venekamp, R. P., Meijer, A., Sanders, E. A. M., and Bruijning-Verhagen, P. C. J. L. (2019) Inactivated influenza vaccine does not reduce all cause respiratory illness in children with pre-existing medical conditions, Vaccine, doi: 10.1016/j.vaccine.2019.11.086.

56. Petrie, J. G., Malosh, R. E., Cheng, C. K., Ohmit, S. E., Martin, E. T., Johnson, E., Truscon, R., Eichelberger, M. C., Gubareva, L. V., Fry, A. M., and Monto, A. S. (2017) The household influenza vaccine effectiveness study: lack of antibody response and protection following receipt of 2014-2015 influenza vaccine, Clin. Infect. Dis., 65, 1644-1651, doi: 10.1093/cid/cix608.

57. Castilla, J., Navascués, A., Fernández-Alonso, M., Reina, G., Pozo, F., Casado, I., Guevara, M., Martinez-Baz, I., Barricarte, A., Ezpeleta, C., Primary Health Care Sentinel Network, and Network for Influenza Surveillance in Hospitals of Navarra (2016) Effectiveness of subunit influenza vaccination in the 2014-2015 season and residual effect of split vaccination in previous seasons, Vaccine, 34, 1350-1357, doi: 10.1016/j.vaccine.2016.01.054.

58. Puig-Barberà, J., Guglieri-López, B., Tortajada-Girbés, M., López-Labrador, F. X., Carballido-Fernández, M., Mollar-Maseres, J., Schwarz-Chavarri, G., Baselga-Moreno, V., Mira-Iglesias, A., Diez-Domingo, J., and Valencia Hospital Network for the Study of Influenza, and Respiratory Viruses Disease (2017) Low influenza vaccine effectiveness and the effect of previous vaccination in preventing admission with A(H1N1)pdm09 or B/Victoria-Lineage in patients 60 years old or older during the 2015/2016 influenza season, Vaccine, 35, 7331-7338, doi: 10.1016/j.vaccine.2017.10.100.

59. Gherasim, A., Martinez-Baz, I., Castilla, J., Pozo, F., Larrauri, A., and the cycEVA working group (2017) Effect of previous and current vaccination against influenza A(H1N1)pdm09, A(H3N2), and B during the post-pandemic period 2010-2016 in Spain, PLoS One, 12, e0179160, doi: 10.1371/journal.pone.0179160.

60. Rondy, M., Launay, O., Castilla, J., Costanzo, S., Puig-Barberà, J., Gefenaite, G., Larrauri, A., Rizzo, C., Pitigoi, D., Syrjänen, R. K., Machado, A., Kurečić Filipović, S., Krisztina Horváth, J., Paradowska-Stankiewicz, I., Marbus, S., InNHOVE/I-MOVE+working group, and Moren, A. (2017) Repeated seasonal influenza vaccination among elderly in Europe: effects on laboratory confirmed hospitalised influenza, Vaccine, 35, 4298-4306, doi: 10.1016/j.vaccine.2017.06.088.

61. He, D. H., Chiu, A. P. Y., Wu, J. T. K., and Cowling, B. J. (2019) Pre-pandemic live-attenuated influenza vaccine, Hong Kong Med. J., 25, (Suppl. 9), S24-S27.

62. Ломакина Н. Ф., Гамбарян А. С., Боравлева Е. Ю., Кропоткина Е. А., Кириллов И. М., Лаврентьев М. М., Ямникова С. С. (2009) Характеристика апатогенного вируса гриппа А/Чайка/Москва/3100/2006 (Н6N2), выделенного в Москве, Мол. Генет. Микpобиол. Виpусол., 1, 32-35.

63. Heydarov, R. N., Lomakina, N. F., Boravleva, E. Yu., Kholodilov, I. S., Gambaryan, A. S., Mikhailovich, V. M., and Fesenko, E. E. (2017) The use of microarrays for the identification of the origin of genes of avian influenza viruses in wild birds, Microbiol. Independ. Res. J., 4, 21-30, doi: 10.18527/2500-2236-2017-4-1-21-30.

64. Gambaryan, A. S., Lomakina, N. F., Boravleva, E. Y., Kropotkina, E. A., Mashin, V. V., Krasilnikov, I. V., Klimov, A. I., and Rudenko, L. G. (2012) Comparative safety, immunogenicity and efficacy of several anti-H5N1 influenza experimental vaccines in a mouse and chicken models, Influenza Other Respir. Viruses, 6, 188-195.

65. Гамбарян А. С., Ломакина Н. Ф., Боравлева Е. Ю., Мочалова Л. В., Садыкова Г. К., Прилипов А. Г., Матросович Т. Ю., Матросович М. Н. (2018) Изменение вирулентности пандемического вируса гриппа A(H1N1), обусловленное мутациями гемагглютинина и полимеразы, Мол. Биол., 52, 644-658, doi: 10.1134/S0026898418040055.

66. Каплун А. П., Безруков Д. А., Попенко В. И., Швец В. И. (2011) Сферические аморфные наночастицы из тритерпеноидов коры березы – новый тип субмикронного носителя для доставки лекарств, Росс. Журн. Биофарм., 3, 28-40.

67. Ovcharenko, A. V., and Zhirnov, O. P. (1994) Aprotinin aerosol treatment of influenza and para-myxovirus bronchopneumonia of mice, Antiviral Res., 23, 107-118.

68. Gambaryan, A. S., Boravleva, E. Y., Matrosovich, T. Y., Matrosovich, M. N., Klenk, H. D., Moiseeva, E. V., Tuzikov, A. B., Chinarev, A. A., Pazynina, G. V., and Bovin, N. V. (2005) Polymer-bound 6′ sialyl-N-acetyllactosamine protects mice infected by influenza virus, Antiviral Res., 68, 116-123.

69. Pandemic influenza preparedness planning, Report on the second joint WHO/European Commission workshop, Copenhagen, 24–26 October 2005, http://www.who.int/csr/ resources/publications/influenza/WHO_CDS_CSR_GIP_2005_5.pdf

70. Fiore, A. E., Epperson, S., Perrotta, D., Bernstein, H., and Neuzil, K. (2012) Expanding the recommendations for annual influenza vaccination to school-age children in the United States, Pediatrics, 129, Suppl. 2, S54-S62, doi: 10.1542/peds.2011-0737C.

71. Bodewes, R., Fraaij, P. L., Kreijtz, J. H., Geelhoed-Mieras, M. M., Fouchier, R. A., Osterhaus, A. D., and Rimmelzwaan, G. F. (2012) Annual influenza vaccination affects the development of heterosubtypic immunity, Vaccine, 30, 7407-7410.

72. Bodewes, R., Fraaij, P. L., Osterhaus, A. D., and Rimmelzwaan, G. F. (2012b) Pediatric influenza vaccination: understanding the T-cell response, Expert Rev. Vaccines, 11, 963-971.

73. Hillaire, M. L., Osterhaus, A. D., and Rimmelzwaan, G. F. (2011) Induction of virus-specific cytotoxic T lymphocytes as a basis for the development of broadly protective influenza vaccines, J. Biomed. Biotechnol., 2011, 939860.

74. Красильников И. В., Гамбарян А. С., Машин В. В., Лобастова А. К. (2010) Иммуногенные и протективные свойства инактивированных и живых кандидатных вакцин против высокопатогенных вирусов H5N1, Вопр. Вирусол., 4, 16-20.

75. Pelat, C., Falchi, A., Carrat, F., Mosnier, A., Bonmarin, I., Turbelin, C., Vaux, S., Werf, S., Cohen, J. M., Lina, B., Blanchon, T., and Hanslik, T. (2011) Field effectiveness of pandemic and 2009–2010 seasonal vaccines against 2009–2010 A(H1N1) influenza: estimations from surveillance data in France, PLoS One, 6, e19621, doi: 10.1371/journal.pone.0019621.

76. Lu, X., Edwards, L. E., Desheva, J. A., Nguyen, D. C., Rekstin, A., Stephenson, I., Szretter, K., Cox, N. J., Rudenko, L. G., Klimov, A., Katz, J. M. (2006) Cross-protective immunity in mice induced by live-attenuated or inactivated vaccines against highly pathogenic influenza A (H5N1) viruses, Vaccine, 24, 6588-6593.

77. Kreijtz, J. H., Bodewes, R., van Amerongen, G., Kuiken, T., Fouchier, R. A., Osterhaus, A. D., and Rimmelzwaan, G. F. (2007) Primary influenza A virus infection induces cross-protective immunity against a lethal infection with a heterosubtypic virus strain in mice, Vaccine, 25, 612-620.

78. Jang, Y. H., and Seong, B. L. (2013) Cross-protective immune responses elicited by live attenuated influenza vaccines, Yonsei Med. J., 54, 271-282.

79. Sun, K., Ye, J., Perez, D. R., and Metzger, D. W. (2011) Seasonal FluMist vaccination induces cross-reactive T cell immunity against H1N1 (2009) influenza and secondary bacterial infections, J. Immunol., 186, 987-993.

80. Chen, G. L., Min, J. Y., Lamirande, E. W., Santos, C., Jin, H., Kemble, G., and Subbarao, K. (2011) Comparison of a live attenuated 2009 H1N1 vaccine with seasonal influenza vaccines against 2009 pandemic H1N1 virus infection in mice and ferrets, J. Infect. Dis., 203, 930-936, doi: 10.1093/infdis/jiq144.

81. Beyer, W. E. P., Palache, A. M., Reperant, L. A., Boulfich, M., and Osterhaus, A. D. M. E. (2020) Association between vaccine adjuvant effect and pre-seasonal immunity. Systematic review and meta-analysis of randomised immunogenicity trials comparing squalene-adjuvanted and aqueous inactivated influenza vaccines, Vaccine, 38, 1614-1622, doi: 10.1016/j.vaccine.2019.12.037.