БИОХИМИЯ, 2020, том 85, вып. 4, с. 567–577

УДК 577.114.4, 577.151.45, 544.165

Анализ траектории образования промежуточного гликозилфермента в механизме действия нейраминидазы вируса гриппа А методами молекулярного моделирования*

© 2020 Е.М. Кирилин 1**, В.К. Швядас 1,2**

Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова, НИИ физико-химической биологии им. А.Н. Белозерского, 119991 Москва, Россия; электронная почта: kirilin@belozersky.msu.ru; vytas@belozersky.msu.ru

Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова, факультет биоинженерии и биоинформатики, 119991 Москва, Россия

Поступила в редакцию 03.02.2020
После доработки 02.03.2020
Принята к публикации 02.03.2020

DOI: 10.31857/S0320972520040090

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: грипп, нейраминидаза, гликозилфермент.

Аннотация

Комплексное использование методов классической молекулярной динамики, симуляции титрования ионизируемых остатков, метадинамики, а также комбинированного метода квантовой механики/молекулярной механики позволило выявить альтернативный путь образования промежуточного гликозилфермента в механизме действия нейраминидазы вируса гриппа А H5N1. Ключевую роль в механизме обеспечивает остаток Asp151, расположенный на подвижной петле и позволяющий реализовать каталитическую функцию фермента в широком интервале pH окружающей среды благодаря формированию сети взаимодействий с молекулами воды. Так как размножение гриппа у птиц проходит в условиях пищеварительной системы при низких значениях pH, а у человека – в дыхательных путях в условиях близких к нейтральным, существование альтернативных путей протекания реакции при разной кислотности среды может опосредовать двойной тропизм вируса и циркуляцию специфических штаммов вируса H5N1, склонных к передаче от птиц к человеку.

Текст статьи

Пожалуйста, введите код, чтобы получить PDF файл с полным текстом статьи:

captcha

Сноски

* Первоначально английский вариант рукописи опубликован на сайте «Biochemistry» (Moscow) http://protein.bio.msu.ru/biokhimiya, в рубрике «Papers in Press», BM20-030, 01.04.2020.

** Адресат для корреспонденции.

Финансирование

Исследование выполнено при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант № 18-34-00953).

Благодарности

Исследование выполнено с использованием оборудования Центра коллективного пользования сверхвысокопроизводительными вычислительными ресурсами МГУ имени М.В. Ломоносова [29].

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Соблюдение этических норм

Настоящая статья не содержит каких-либо исследований с участием людей или использованием животных в качестве объектов исследований.

Список литературы

1. URL: https://www.who.int/influenza/human_animal_ interface/H5N1_cumulative_table_archives/en/

2. Welkers, M. R. A., Pawestri, H. A., Fonville, J. M., Sampurno, O. D., Pater, M., Holwerda, M., Han, A. X., Russell, C. A., Jeeninga, R. E., Setiawaty, V., de Jong, M. D., and Eggink, D. (2019) Genetic diversity and host adaptation of avian H5N1 influenza viruses during human infection, Emerg. Microbes Infect., 8, 262-271, doi: 10.1080/22221751.2019.1575700.

3. Mitnaul, L. J., Matrosovich, M. N., Castrucci, M. R., Tuzikov, A. B., Bovin, N. V., Kobasa, D., and Kawaoka, Y. (2000) Balanced hemagglutinin and neuraminidase activities are critical for efficient replication of influenza A virus, J. Virol., 74, 6015-6020, doi: 10.1128/JVI.74.13.6015-6020.2000.

4. Russell, R. J., Haire, L. F., Stevens, D. J., Collins, P. J., Lin, Y. P., Blackburn, G. M., Hay, A. J., Gamblin, S. J., and Skehel, J. J. (2006) The structure of H5N1 avian influenza neuraminidase suggests new opportunities for drug design, Nature, 443, 45-49, doi: 10.1038/nature05114.

5. Takahashi, T., Nidom, C. A., Quynh Le, M. T., Suzuki, T., and Kawaoka, Y. (2012) Amino acid determinants conferring stable sialidase activity at low pH for H5N1 influenza A virus neuraminidase, FEBS Open Bio, 2, 261-266, doi: 10.1016/j.fob.2012.08.007.

6. Suzuki, T., Takahashi, T., Saito, T., Guo, C.-T., Hidari, K. I.-P. J., Miyamoto, D., and Suzuki, Y. (2004) Evolutional analysis of human influenza A virus N2 neuraminidase genes based on the transition of the low-pH stability of sialidase activity1, FEBS Lett., 557, 228-232, doi: 10.1016/S0014-5793(03)01503-5.

7. Takahashi, T., Kurebayashi, Y., Ikeya, K., Mizuno, T., Fukushima, K., Kawamoto, H., Kawaoka, Y., Suzuki, Y., and Suzuki, T. (2010) The low-pH stability discovered in neuraminidase of 1918 pandemic influenza A virus enhances virus replication, PLoS One, 5, doi: 10.1371/journal.pone.0015556.

8. Fischer, H., and Widdicombe, J. H. (2006) Mechanisms of acid and base secretion by the airway epithelium, J. Membr. Biol, 211, 139-150, doi: 10.1007/s00232-006-0861-0.

9. Koshland, D. E. (1953) Stereochemistry and the mechanism of enzymatic reactions, Biological Reviews, 28, 416-436.

10. Guce, A. I., Clark, N. E., Salgado, E. N., Ivanen, D. R., Kulminskaya, A. A., Brumer, H., and Garman, S. C. (2010) Catalytic mechanism of human α-galactosidase, J. Biol. Chem., 285, 3625-3632, doi: 10.1074/jbc.M109.060145.

11. Yu, H., and Griffiths, T. M. (2014) p K a cycling of the general acid/base in glycoside hydrolase families 33 and 34, Phys. Chem. Chem. Phys., 16, 5785-5792, doi: 10.1039/C4CP00351A.

12. Woods, R. J. (2008) Biomolecule Builder, GLYCAM Web, Complex Carbohydrate Research Center, University of Georgia.

13. Case, D. A., Babin, V., Berryman, J., Betz, R. M., Cai, Q., et al. (2014) Amber 14, University of California, San Francisco.

14. Mahoney, M. W., and Jorgensen, W. L. (2000) A five-site model for liquid water and the reproduction of the density anomaly by rigid, nonpolarizable potential functions, J. Chem. Phys., 112, 8910-8922, doi: 10.1063/1.481505.

15. Paterlini, M. G., and Ferguson, D. M. (1998) Constant temperature simulations using the Langevin equation with velocity Verlet integration, Chem. Phys., 236, 243-252, doi: 10.1016/S0301-0104(98)00214-6.

16. Tribello, G. A., Bonomi, M., Branduardi, D., Camilloni, C., and Bussi, G. (2014) PLUMED 2: new feathers for an old bird, Comp. Phys. Commun., 185, 604-613, doi: 10.1016/j.cpc.2013.09.018.

17. Raiteri, P., Laio, A., Gervasio, F. L., Micheletti, C., and Parrinello, M. (2006) Efficient reconstruction of complex free energy landscapes by multiple walkers metadynamics, J. Phys. Chem. B, 110, 3533-3539, doi: 10.1021/jp054359r.

18. Pierdominici-Sottile, G., Horenstein, N. A., and Roitberg, A. E. (2011) Free energy study of the catalytic mechanism of Trypanosoma cruzi trans-sialidase. From the michaelis complex to the covalent intermediate, Biochemistry, 50, 10150-10158, doi: 10.1021/bi2009618.

19. Bueren-Calabuig, J. A., Pierdominici-Sottile, G., and Roitberg, A. E. (2014) Unraveling the differences of the hydrolytic activity of Trypanosoma cruzi trans-sialidase and Trypanosoma rangeli sialidase: a quantum mechanics– molecular mechanics modeling study, J. Phys. Chem. B, 118, 5807-5816, doi: 10.1021/jp412294r.

20. Harris, R. C., and Shen, J. (2019) GPU-accelerated implementation of continuous constant pH molecular dynamics in Amber: pKa predictions with single-pH simulations, J. Chem. Inf. Model., 59, 4821-4832, doi: 10.1021/acs.jcim.9b00754.

21. Costa, S. I. R., Torezzan, C., Campello, A., and Vaishampayan, V. A. (2013) Flat tori, lattices and spherical codes, 1-8 in 2013 Information Theory and Applications Workshop (ITA), doi: 10.1109/ITA.2013.6503002.

22. Straub, J., Campbell, T., How, J. P., and Fisher, J. W. (2015) Small-variance nonparametric clustering on the hypersphere, The IEEE Conference on Computer Vision and Pattern Recognition (CVPR), 334-342.

23. Amaro, R. E., Minh, D. D. L., Cheng, L. S., Lindstrom, W. M., Olson, A. J., Lin, J.-H., Li, W. W., and McCammon, J. A. (2007) Remarkable loop flexibility in avian influenza N1 and its implications for antiviral drug design, J. Am. Chem. Soc., 129, 7764-7765, doi: 10.1021/ja0723535.

24. Riccardi, D., König, P., Prat-Resina, X., Yu, H., Elstner, M., Frauenheim, T., and Cui, Q. (2006) “Proton Holes” in long-range proton transfer reactions in solution and enzymes: a theoretical analysis, J. Am. Chem. Soc., 128, 16302-16311, doi: 10.1021/ja065451j.

25. Parke, C. L., Wojcik, E. J., Kim, S., and Worthylake, D. K. (2010) ATP Hydrolysis in Eg5 Kinesin Involves a Catalytic Two-water Mechanism, J. Biol. Chem., 285, 5859-5867, doi: 10.1074/jbc.M109.071233.

26. Mohammed, O. F., Pines, D., Dreyer, J., Pines, E., and Nibbering, E. T. (2005). Sequential proton transfer through water bridges in acid-base reactions, Science, 310, 83-86.

27. Zhu, X., McBride, R., Nycholat, C. M., Yu, W., Paulson, J. C., and Wilson, I. A. (2012) Influenza virus neuraminidases with reduced enzymatic activity that avidly bind sialic acid receptors, J. Virol., 86, 13371-13383, doi: 10.1128/JVI.01426-12.

28. Kirilin, E. M., and Švedas, V. K. (2018) Study of the conformational variety of the oligosaccharide substrates of neuraminidases from pathogens using molecular modeling, Moscow Univ. Chem. Bull., 73, 39-45, doi: 10.3103/S0027131418020050.

29. Sadovnichy, V., Tikhonravov, A., Voevodin, V., and Opanasenko, V. (2017) “Lomonosov”: supercomputing at Moscow State University, Contemporary High Performance Computing, doi: 10.1201/9781351104005-11.